JPH0840939A - レシチン含有脂肪乳剤の調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 レシチンを乳化剤として脂肪乳剤を調製する
際、レシチンおよびアルコールを油脂および脂溶性成分
に添加混合した後、その混合物を水性成分と混合乳化す
る。上記レシチンおよびアルコールは、レシチンのアル
コール溶液である。アルコールはエタノールまたは含水
エタノールを使用する。エタノールの量は油脂および脂
溶性成分に対して０．１〜１０重量％である。エタノー
ルの量は脂肪乳剤に対して０．５重量％以下である。脂
肪乳剤は静注製剤または薬物担体である。 【効果】 原料レシチンのラメラ構造の発生を抑え、安
定した乳化物を調製できるレシチン含有脂肪乳剤の調製
法を提供することができる。原料レシチンの存在状態
（液晶、固体等）によって影響されず、ロット間で差が
ない均一な品質の製品であるレシチン含有脂肪乳剤を調
製することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、レシチンを乳化剤とす
る脂肪乳剤の改良調製法に関する。具体的には、本発明
は、例えば静注用乳化製剤を調製する方法としてレシチ
ンを有効に乳化に利用する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】脂肪乳剤（Ｆａｔ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）
は、一般に、リン脂質を含有する脂肪乳剤であって、高
カロリー栄養輸液療法におけるカロリー補給の目的で開
発された製剤である。脂肪乳剤は基本的に大豆油１０〜
２０重量％、卵黄あるいは大豆レシチン（乳化剤）１．
２〜１．８重量％およびグリセリン（等張化剤）２．５
重量％を含むＯ／Ｗ型のエマルションである。この基本
処方にさらに脂肪酸（乳化補助剤）、コレステロール類
（安定化剤）、高分子物質、薬効成分などが添加される
場合もある。乳剤の粒子径は、乳化の安定性と血管内血
栓防止の観点から１．０μｍ以下に調製する。

【０００３】上記のような乳化製剤の調製法について、
例えば、特開昭５８−２２２０１４号、特開昭６０−１
４９５２４号、特開平２−１０１００９号、特開平０４
−６９３４０号等に説明されているが、レシチン成分を
含むすべての脂溶性成分及び水成分（場合によっては等
張化成分を含まない。）を同時に混合している。そのた
め一部のレシチンが界面に集まらず、レシチン単独の集
合体を作って分散し、脂溶性成分と水成分を乳化する役
割を果たさないという現象が起きる。添加したレシチン
の一部が乳化剤として機能しないので、製剤としても一
定の品質の製品を得ることができない。

【０００４】例えば、静注用の乳剤原料に用いるレシチ
ンは、精製されて粉末、ヌガー状、ブロック状等の固体
であり、直接水に懸濁させるとラメラ構造をとる。仮に
レシチンが油中に存在していても、結晶状態で分散して
いれば、強力な乳化によってその一部が水に直接接触し
てラメラ構造をとってしまう。ラメラ構造となったレシ
チンは再度油中に移行させることは極めて困難である。
これらのレシチンは乳化には有効に利用されないため、
乳化安定性を保つためにはレシチンの添加量を増大する
ことが必要である。同時に、ラメラ構造は乳化物と比
べ、血液中で凝集しやすく、粒子径の増大や沈殿の発生
につながる。さらに製剤の薬理活性自体にも影響するこ
とも考えられる。

【０００５】特公昭５４−３１４８５号には、カレー・
ルー、素麺、中華麺などの製造に又は飲用牛乳の油脂含
有率向上のために添加使用する乳化性油脂の製造法が記
載されている。油脂にレシチンを加えて均質な乳化性油
脂を製造するにあたり、レシチンに対し１％〜２０％の
エタノール添加することを必須要件としている。しか
し、エタノール添加は油に対する量については必須要件
としていない。実施例等をみると、脂溶性成分に対して
約０．０５％〜６％程度である。そこには静注用乳化製
剤などの用途には言及されていない。

【０００６】特開平４−３３８３３４号には、プロスタ
グランジンＥ１リポ製剤についての発明が記載されてお
り、その他の製造法として、プロスタグランジンＥ１を
無水有機溶媒（好ましくは無水エタノール等）に溶解し
使用することが記載されており、さらに実施例に２ｍｇ
のプロスタグランジンＥ１を無水エタノール２００μｌ
に溶解し、日本薬局方ゴマ油４０ｇに混合すると記載さ
れている。しかし、本発明でレシチンをエタノールに溶
解するのは、レシチンが加温しても比較的油脂に溶けに
くい成分なので、これを速やかに油脂に溶かすためであ
り、上記公報記載の方法とはエタノールの使用目的が異
なる。本発明においてはエタノールが無水である必要も
ない。上記公報記載の方法において、エタノールの使用
量が多ければ、結果として本発明と同等の効果が得られ
ることがある。しかし、「乳化後に入れる」等の記載も
みられることからもわかるように、レシチンの乳化状態
に配慮した処理はみられず、この効果を達成するための
手段であるとの認識をしているとは言えない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、均一な品質
の製品であるレシチン含有脂肪乳剤を調製することを目
的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記問題点に
つき鋭意研究し、レシチンを有効に乳化に利用すること
により、静注用乳化製剤のような高度に安定した均一性
が要求される製品において、レシチンの存在状態が均一
となり、ロット間で差がない均一な品質の製品を調製す
ることができることを見いだし、該知見に基づき本発明
を完成したものである。

【０００９】本発明は、レシチンを乳化剤として調製す
る脂肪乳剤の調製方法において、レシチンおよびアルコ
ールを、油脂および脂溶性成分に添加混合した後、その
混合物を水性成分と混合乳化することを特徴とする脂質
乳剤の調製法である。

【００１０】本発明は、レシチン含有脂肪乳剤の調製に
おいて、レシチンの全てが油脂を均一に乳化するために
有効に使用されるようにしたものである。そのために
は、油脂および脂溶性成分を予め均一にしておく。乳化
時レシチンが結晶化して水中に分離しない様に、油脂お
よび脂溶性成分にアルコールを添加した後、その混合物
を水成分と混合乳化させる。あらかじめアルコールを添
加することで、レシチンのラメラ構造の発生を抑えるこ
とができる。その結果、安定した乳化物を得ることがで
きる。

【００１１】また、アルコールを添加することで、常温
域での安定した乳化が可能となる。何故ならば、通常レ
シチンを用いる乳化温度は、使用する油脂の種類や添加
するまたはもともと含まれる脂溶性成分（脂肪酸、脂肪
酸エステル、ステロール類）の種類や量、および水分に
よって変化するが、一般に５０℃以上と比較的高い。高
温で乳化させることによって、成分の熱分解、熱劣化を
招くおそれがあるが、アルコールを添加することによ
り、常温域での安定した乳化が可能となる。通常、固体
のレシチンは、脂溶性成分中で溶解させるためには加
熱、分散装置等が必要になるが、アルコールが共存する
と、油への溶解が非常に容易になる。

【００１２】本発明において、油脂は高純度の精製油脂
であり、静注用乳化製剤に使用できるものであれば種類
は何でもよく、例えば精製オリーブ油、精製大豆油は水
蒸気精製等の精製により不けん化物が０．５％以下、望
ましくは０．１％以下のものである。

【００１３】本発明において、レシチンは、卵黄レシチ
ン、大豆レシチンなどの精製レシチンであり、常法の有
機溶媒による分画法によって調製することができる。す
なわち、たとえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−ア
セトンに溶解し、撹拌下、徐々にアセトンを添加し、不
溶物を濾別回収し、この操作をさらにもう１回繰り返し
た後溶媒を留去することによって精製レシチンを得るこ
とができる。これは主としてフォスファチジルコリン、
フォスファチジルエタノールアミンからなり、これ以外
のリン脂質として、フォスファチジルイノシトール、フ
ォスファチジルセリン、スフィンゴミエリンなども含有
する。また、ここで得られたレシチンをさらにエタノー
ルに対する溶解度の違いで分別したり、カラムクロマト
グラフィーによって特定の成分、主にフォスファチジル
コリンを濃縮あるいは単離したものを用いることができ
る。

【００１４】脂肪乳剤とは油脂５〜５０重量％、油脂１
００部に対してレシチン１〜５０部、好ましくは５〜３
０部、および適量の水から主としてなる。レシチンの脂
肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によって適
宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量、たとえ
ば０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ含有させる。

【００１５】本発明において、レシチンが結晶分離しな
い様に添加する上記アルコールとしては、エタノール、
メタノール、イソプロパノール、グリコール類が例示さ
れる。好ましくは、アルコールはエタノールまたは含水
エタノールである。アルコールはレシチンの溶液として
油脂に添加することができる。アルコールをレシチンの
溶液として油脂に添加する場合は、おおむねレシチンと
等量程度以上で、かつ、脂溶性成分全体に対しておよそ
１０％以下が目安である。１０％を越えるとエタノール
による乳化阻害の影響が出ることが多いためである。ま
た、乳剤全体から見れば油脂類のおよそ１％程度でも充
分効果が出、５％を越えると乳化阻害の影響が出始める
ことが見られる。油脂の成分によってはさらに微量でも
充分な効果を示すこともある。静注乳剤の場合、アルコ
ールとしてエタノールを用いれば容易に生分解され、人
体への悪影響はない。仮にこの程度の量のエタノールが
残存しても製剤の調製および安定性は良好になることが
あっても決して悪くならない。

【００１６】本発明の脂肪乳剤の製造法は、所定量の大
豆油、レシチン、脂溶性成分（脂肪酸、脂肪酸エステ
ル、ステロール類）などをアルコールと混合し常温で溶
液を作り、次いでこれに必要量の水を加え、通常のホモ
ジナイザー（たとえば、ＴＫホモミキサー、ポリトロン
のような高速撹拌型等）で粗乳化後、微細乳化に適した
ホモジナイザー（たとえば、加圧噴射型ホモジナイザ
ー、超音波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理をし
て、水中油型乳剤とすることによりなる。製造上の都合
によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤など
の添加剤を加えてもよい。

【００１７】エマルジョンの調製にはいくつかの乳化機
械が古くから知られているが、その微粒化能力はそれぞ
れ異なっている。脂肪乳剤は静脈内に直接投与される製
剤であるため、血管内の大きさを考慮して、油滴の平均
粒径０．２〜０．３μｍのエマルションとして調製され
ている。したがって、脂肪乳剤を調製するためには、高
圧ホモジナイザーは必須である。また、この高圧ホモジ
ナイザーの能力を最大限に引き出すためには、数μｍ程
度の微粒化を前処理として行っておくと効果的である。
その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は１．０μ
以下であり、その保存安定性はきわめて良好である。

【００１８】乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪
酸は、医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状
のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン
酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが好まし
い。これらの塩としては、生理的に受け入れられる塩、
たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）を用いることができる。安定化剤としてのコレステ
ロールやホスファチジン酸は医薬用として使用が可能な
ものであれば使用できる。

【００１９】乳化安定化剤用高分子物質として用いられ
るアルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤と
しては次のものが好ましい。アルブミンとしては、抗原
性の問題からヒト由来のものを用いる。ビニル重合体と
しては、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができ
る。また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキ
レングリコール（たとえば、平均分子量１０００〜１０
０００、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレン
グリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえ
ば、平均分子量１０００〜２００００、好ましくは６０
００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレ
ン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン
−（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテル、同−
（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアル
キレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン
−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−
（１００）−エーテルなどを用いることができる。

【００２０】薬物としては、プロスタグランジンＥ１を
はじめとするプロスタグランジン類縁体、ロイコトリエ
ンなどの高度不飽和脂肪酸カスケード系のホルモン、ゲ
スターゲンをはじめとするステロイドホルモン等の脂溶
性ホルモン、アドリアマイシンをはじめとする脂溶性の
抗ガン剤、イブプロフェンをはじめとする非ステロイド
系の脂溶性鎮痛剤、その他薬理作用をもつ脂溶性成分や
その誘導体、さらには脂溶性でない薬物の脂溶化誘導体
等、少量で薬理作用の発現する薬剤が挙げられる。これ
らの薬剤の乳剤は、油脂、乳化剤及びその他の脂溶性成
分に予め溶解した後、水成分と混合乳化することによっ
て調製できる。

【００２１】

【実施例】本願発明の詳細を実施例で説明する。本願発
明はこれら実施例によって何ら限定されるものではな
い。以下の実施例において、平均粒子径はゼータサイザ
ー３（英国、マルバーン社製）により測定した。

【００２２】実施例１ 精製オリーブ油（昭和産業（株）製）１００ｇに卵黄レ
シチン（キューピー（株）製）１２ｇ及びエタノール
（局方無水エタノール）１０ｍｌを２０℃で撹拌混合
後、２０℃にあわせたグリセリン等張液を加え１０００
ｍｌとし、撹拌型のホモミキサーで粗乳化した後、高圧
乳化装置（マントンガウリン型）を用いて合計圧６００
ｋｇ／ｃｍ^２で１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪
乳剤の平均粒子径は蒸留水中で２０５ｎｍであり、１０
万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固形物中１％以下であっ
た。血清中３７℃１日後の粒子径増大率は２％であっ
た。

【００２３】実施例２ 精製大豆油（昭和産業（株）製）１００ｇに卵黄フォス
ファチジルコリン（キューピー（株）製の卵黄レシチン
を原料とし、高速液体クロマトグラフィーでフォスファ
チジルコリンを単離したもの）１８ｇを１０ｍｌのエタ
ノール（９５ｖｏｌ．％水溶液）で溶解した溶液、オレ
イン酸（和光純薬（株）製）２．４ｇおよびアドリアマ
イシン１０ｍｇを混合後、ロータリーエバポレータでエ
タノールを留去した。エタノール留去に要した時間は２
５分であった。これに５０℃に加温したグリセリン等張
液を加え１０００ｍｌとし、以降５０℃に保ちながら、
撹拌型のホモミキサーで粗乳化した後、高圧乳化装置
（マントンガウリン型）を用いて合計圧５５０ｋｇ／ｃ
ｍ^２で１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平
均粒子径は蒸留水中で１８９ｎｍであり、１０万Ｇでの
超遠心沈殿固形物は全固形物中１％以下であった。血清
中３７℃１日後の粒子径増大率は４％であった。

【００２４】比較例１ 精製オリーブ油（昭和産業（株）製）１００ｇに卵黄レ
シチン（キューピー（株）製）１２ｇを６０℃で混合
後、２０℃に冷却した。２０℃にあわせたグリセリン等
張液を加え１０００ｍｌとし、撹拌型のホモミキサーで
粗乳化した後、高圧乳化装置（マントンガウリン型）を
用いて合計圧６００ｋｇ／ｃｍ^２で１０パスさせて乳化
物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で２１
２ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固形
物中３．４％であった。血清中３７℃１日後の粒子径増
大率は２０％であった。

【００２５】比較例２ 精製大豆油（昭和産業（株）製）１００ｇに卵黄フォス
ファチジルコリン（キューピー（株）製の卵黄レシチン
を高速液体クロマトグラフィーでフォスファチジルコリ
ンを単離したもの）１８ｇ及びオレイン酸２．４ｇを７
０℃で均一混合後、３０℃に冷却してから３０℃に加温
したグリセリン等張液を加え１０００ｍｌとし、撹拌型
のホモミキサーで粗乳化した後、高圧乳化装置（マント
ンガウリン型）を用いて合計圧５５０ｋｇ／ｃｍ^２で１
０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径
は蒸留水中で２１７ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈
殿固形物は全固形物中３．３％であった。血清中３７℃
１日後の粒子径増大率は３０％であった。

【００２６】比較例３ 精製大豆油（昭和産業（株）製）１００ｇに卵黄フォス
ファチジルコリン（キューピー（株）製の卵黄レシチン
を高速クロマトグラフィーでフォスファチジルコリンを
単離したもの）１８ｇ及びオレイン酸（和光純薬（株）
製）２．４ｇを撹拌混合及びロータリーエバポレータ
で、実施例３と同一の時間同様の温度をかけた。これに
５０℃に加温したグリセリン等張液を加え１０００ｍｌ
とし、５０℃で撹拌型のホモミキサーで粗乳化した後、
高圧乳化装置（マントンガウリン型）を用て合計圧５５
０ｋｇ／ｃｍ^２で１０パスさせて乳化物を得た。この脂
肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で２５５ｎｍであり、１
０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固形物中２．１％であ
った。血清中３７℃１日後の粒子径増大率は１１０％で
あった。

【００２７】

【発明の効果】レシチン含有脂肪乳剤の調製において、
原料レシチンのラメラ構造の発生を抑え、安定した乳化
物を調製することができる。原料レシチンの存在状態
（液晶、固体等）によって影響されず、ロット間で差が
ない均一な品質の製品であるレシチン含有脂肪乳剤を調
製することができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 レシチンを乳化剤とする脂肪乳剤の調製
   方法において、レシチンおよびアルコールを油脂および
   脂溶性成分に添加混合した後、その混合物を水性成分と
   混合乳化することを特徴とする脂肪乳剤の調製法。
2. 【請求項２】 上記レシチンおよびアルコールが、レシ
   チンのアルコール溶液である請求項１記載の脂肪乳剤の
   調製法。
3. 【請求項３】 アルコールがエタノールまたは含水エタ
   ノールである請求項１または請求項２記載の脂肪乳剤の
   調製法。
4. 【請求項４】 エタノールの量が油脂および脂溶性成分
   に対して０．１〜１０重量％である請求項１、請求項２
   または請求項３記載の脂肪乳剤の調製法。
5. 【請求項５】 エタノールの量が脂肪乳剤に対して０．
   ５重量％以下である請求項１、請求項２、請求項３また
   は請求項４記載の脂肪乳剤の調製法。
6. 【請求項６】 脂肪乳剤が静注製剤である請求項１、請
   求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の脂肪
   乳剤の調製法。
7. 【請求項７】 脂肪乳剤が薬物担体である請求項１、請
   求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の脂肪
   乳剤の調製法。