JPH07108906B2 - フタリド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジンF2α阻害作用を有し、医
薬品として有用な新規なフタリド誘導体に関するもので
ある。

セリ科の植物である生薬の川 （Cnidii Rhizoma）は、中枢抑制作用、筋弛緩作用、抗
血栓作用等が知られており、漢方薬である温経湯、温清
飲、葛根湯加川 辛夷等に配剤されている生薬である。

本発明者等は、この川 に含まれる成分の一つであるフタリドに着目し、鋭意研
究を重ねた結果、プロスタグランジンF2α阻害作用を有
するフタリド誘導体の合成に成功し、本発明を完成する
に至った。

すなわち本発明は、一般式Ｉ （式中、R₁は水素原子、水酸基、メトキシ基またはニト
ロ基を示し、R₂は水素原子、水酸基、メトキシ基または
メトキシメトキシ基を示し、R₃は水素原子またはメトキ
シ基を示し、R₄は水素原子またはニトロ基を示し、R₅は
水素、アルキル基、−C₃H₆COOH、−C₃H₆COOC₂H₅または
−C₄H₈OHを示す。

ただし、R₁、R₂、R₃およびR₄が共通して水素原子である
場合、R₁が水素原子であり、R₂が水酸基であり、R₃およ
びR₄がともに水素原子であり、R₅がｎ−プロピル基であ
る場合、およびR₁およびR₂がともに水素原子であり、R₃
がメトキシ基であり、R₄が水素原子であり、R₅がメチル
基である場合、およびR₁およびR₂がメトキシ基であり、
R₃およびR₄が水素原子であり、R₅がメチル基である場
合、およびR₁が水酸基であり、R₂、R₃およびR₄がともに
水素原子であり、R₅がプロピル基である場合を除く。） で表される新規なフタリド誘導体である。

一般式Ｉで表される本発明のフタリド誘導体（以下、式
Ｉの化合物と称する）は、式II （式中、R₁〜R₄は上述と同様の意義を示す）で表される
化合物にリチウム化剤を、次いで酸を作用させ、さらに
式III R₅−CHO III （R₅は上述と同様の意義を示す） で表されるアルデヒド（以下、式IIIの化合物と称す
る）と反応させて式IV （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は上述と同様の意義を示
す） で表される化合物（以下、式IVの化合物と称する）を
得、これを有機溶媒中でメシル化して式Ｖ （式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は上述と同様の意義を
示し、Msはメシル基を示す） で表される化合物（以下、式Ｖの化合物と称する）とし
た後、アミン類等の塩基を作用させることにより得るこ
とができる。

出発原料である式IIの化合物は、目的物質に応じて市販
のｍ−アニス酸、3,4−ジメトキシ安息香酸、3,4,5−ト
リメトキシ安息香酸等を塩化アシルとした後、２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させ更に環化
させることにより式Ａ （R₁、R₂、R₃およびR₄は上述と同様の意義を示す） で表される化合物（以下、式Ａの化合物と称する）とし
た後、次いでホルムアルデヒドを作用させ、更に酸を作
用させることにより得ることができる。

塩化アシルを得るには、ｍ−アニス酸、3,4−ジメトキ
シ安息香酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸等に、塩化
チオニル、５塩化リン、３塩化リン、オキザリルクロリ
ド等を氷冷下で加え反応させる。反応温度は、室温から
60℃程度が適当である。反応後は常圧または減圧しての
溶媒留去、蒸留等の通常用いられる一般的な精製手法に
より塩化アシルを得ることができる。

次いで、この塩化アシルを有機溶媒中、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパノールを加えて反応させ、アミド
体とする。有機溶媒の具体例としては、塩化メチレン、
ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、反応温度として
は、０〜30℃程度が適当である。常法で十分反応し得る
が、アルゴン置換を行うことなどにより、無水条件下で
反応させることが好ましい。反応後は抽出、乾燥、溶媒
留去等の通常用いられる一般的な精製手法により、アミ
ド体を得る。

さらに、このアミド体に塩化チオニルを反応させること
により環化させて式Ａの化合物を得る。反応温度は、室
温程度が適当である。反応後は抽出、乾燥、溶媒留去等
の通常用いられる一般的な精製手法により式Ａの化合物
を得ることができる。

次に、上述のようにして得られた式Ａの化合物に有機溶
媒中、塩基の存在下、ホルムアルデヒドを反応させ、続
いて酸を加えて加水分解し、式IIの化合物とする。使用
する有機溶媒としては、無水テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられ、
塩基の具体例としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。
反応温度としては−45℃から室温程度が適当であるが、
特に低温の場合には、キレート剤としてテトラメチルエ
チレンジアミンを加えることが好ましい。続いて酸を加
えて加水分解を行うが、好ましくは前の反応に用いたホ
ルムアルデヒド等を除去してから加水分解するのが良
い。酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げら
れ、使用する溶媒としては、水またはアルコール類また
はその混合溶媒が適当である。反応温度は、室温から使
用する溶媒の沸点まで加熱して反応させるのが好まし
い。反応後は抽出、乾燥、溶媒留去および再結晶等の通
常用いられる一般的な精製手法を組み合わせることによ
り式IIの化合物を得ることができる。

また、式IIの化合物を得る別の方法としては、3,4,5−
トリメトキシ安息香酸、3,5−ジメトキシ−４−ヒドロ
キシ安息香酸等の安息香酸類に酸の存在下、ジメトキシ
メタンまたはパラホルムアルデヒドを反応させる方法お
よび、更に必要に応じて水酸基をメトキシメチル化する
方法も挙げることができる。ここで用いる酸としては、
塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、反応温度としては室温
から70℃程度に加熱するのが好ましい。ここでの反応
は、安息香酸類のカルボキシル基のオルト位における置
換反応であるため、その他の位置にはどのような置換基
が存在しても反応は同様に進行する。また、副生成物の
生成を防ぐためには、カルボキシル基のオルト位が１つ
だけ置換されているものか、カルボキシル基の２つのメ
タ位に同じ置換基が存在するものを用いることが好まし
い。

さらに必要に応じて、無水テトラヒドロフラン、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン等の塩基を加え、クロロメチルメチルエーテル等を
反応させることにより、水酸基をメトキシメチル化する
ことができる。

上記反応において、溶媒として用いるジメチルホルムア
ミドは、強塩基の存在により加水分解するため、ジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、塩基としてN,N−
ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等
のアミン類を用いるのが好ましい。

以下に、式IIの化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 3,4−ジメトキシ安息香酸30.0gに氷冷下で塩化チオニル
58.8gを加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物か
ら過剰の塩化チオニルを常圧で留去した後、減圧蒸留
し、緑白色粉状晶の3,4−ジメトキシ安息香酸クロリド3
0.2gを得た（収率91％）。

２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール22.3gをア
ルゴン置換した後、無水塩化メチレン50mlを加えて溶解
させ、この溶液に撹拌氷冷下、3,4−ジメトキシ安息香
酸クロリド25.1gの無水塩化メチレン溶液150mlを滴下
し、さらに室温で２時間撹拌した。この反応混合物に水
50mlを加えた後、クロロホルムで抽出（350ml×２）、
クロロホルム層を５％水酸化ナトリウム水溶液50ml、５
％塩酸50mlおよび飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧留去し、無色アワ状物質を得た。こ
のN-（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）‐3,4−
ジメトキシベンズアミドに塩化チオニルを加え、室温で
２時間撹拌した。この反応混合物にエーテル200mlを加
え、結晶化させて2-（3,4−ジメトキシフエニル）‐4,4
−ジメチルオキサゾリンの塩酸塩を白色結晶として濾取
した。この白色結晶を水100mlに溶解させた後、20％水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、エーテルで抽
出（250ml×２）、炭酸カリウムおよび硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し黄色油状物質を得た。これ
を蒸留して、無色粘稠性物質の2-（3,4−ジメトキシフ
エニル）‐4,4−ジメチル−２−オキサゾリン24.4gを得
た（収率83％）。

2960,2925,2895,2836, 1646,1604,1586,1514, 1464,1422,1358,1310, 1272,1260,1232,1172, 1140,1078,1026,974, 764,714 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.38（6H,s）,3.91（3H,s）， 3.93（3H,s）,4.08（2H,s）， 6.86（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.46（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.53（1H,dd,J＝8.3,2.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 235（M⁺,35）， 220（100）,205（７）， 192（25）,164（24）， 148（５） この2-（3,4−ジメトキシフエニル）‐4,4−ジメチル−
２−オキサゾリン29.98gをアルゴン置換し、無水テトラ
ヒドロフラン270mlを加えて溶解させた後、−45℃に冷
却し撹拌下1.6Mn−ブチルリチウム95.6mlを加え、−45
℃で２時間撹拌した。この反応液に−45℃でパラホルム
アルデヒド11.48gを加え、−45℃で１時間撹拌した後、
室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水を加え、エー
テルで抽出（300ml×２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して黄色油状物質を
得た。これに3N塩酸水溶液1.2lを加え、３時間加熱還流
した。この反応混合物を室温で終夜放置し、析出した針
状晶を濾取して、4,5−ジメトキシフタリド19.14gを得
た（収率77％）。

2992,2964,2944,2836, 1752,1616,1498,1462, 1432,1368,1322,1276, 1226,1086,1024,996, 944,894,832,774,742, 656,562 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 3.95（3H,s）,3.96（3H,s）， 5.32（2H,s）， 7.08（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.62（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 194（M⁺,94）， 179（５）,165（100）， 151（18）,137（11）， 123（11）,108（５）， 92（５）,77（13）， 63（７） 具体例２ シリング酸（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−安息
香酸）28.88gに35％塩酸570mlおよびジメトキシメタン1
4.2mlを加え、1.5時間加熱撹拌した。この反応液を室温
にもどして、クロロホルムで抽出（500ml×２）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して、4,6−ジ
メトキシ−５−ヒドロキシフタリド16.97gを得た。

さらにこれを無水アセトン290mlに溶解させた後、炭酸
カリウム80.56gおよびメチルクロロメチルエーテル22.1
mlを加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧
除去してアセトンを除いた後、水を加え過剰の炭酸カリ
ウムを溶解させて不溶物を濾取した。これをベンゼンか
ら再結晶して、白色微針状晶の4,6−ジメトキシ−５−
メトキシメトキシ−フタリド12.10gを得た（収率33
％）。

2952,2840,1758,1616, 1482,1446,1432,1408, 1374,1344,1254,1210, 1138,1120,1100,1042, 1012,928,856,760 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 3.61（3H,s）,9.62（3H,s）， 3.98（3H,s）,5.20（2H,s）， 5.32（2H,s）,7.16（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 254（3,M⁺）,224（２）， 209（１）,195（１）， 181（２）,178（１）， 147（１）,93（１）， 45（100） 次に、上述のようにして得られた式IIの化合物に、有機
溶媒中リチウム化剤、次いで酸を作用させ、さらに式II
Iのアルデヒドと反応させる。リチウム化剤としては、
リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、ルイス酸
としてはハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム等が
好ましく、具体的には塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグ
ネシウム等が挙げられる。用いる有機溶媒としては無水
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類
が好ましく、式IIIのアルデヒドにおけるR₅のアルキル
基の具体例としては、低級または中級アルキル基、好ま
しくは炭素数が１〜10程度のアルキル基であり、具体的
には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、se
c−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基が挙げられ、−70℃から室温程度
で反応させるのが適当である。

反応終了後は、抽出、乾燥、溶媒除去等の通常用いられ
る一般的な精製手法により式IVの化合物を得ることがで
きる。

次いで、有機溶媒中で式IVの化合物の２級の水酸基をメ
シル化して式Ｖの化合物を得る。メシル化の試薬として
は、メタンスルホニルクロリド−ピリジン等が挙げら
れ、有機溶媒の具体例としては、無水テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。反応
は、室温から使用する溶媒の沸点程度まで加熱して行う
のが好ましい。

さらに、式Ｖの化合物にアミン類を作用させることによ
り、メシル基を脱離させ、式Ｉの化合物とする。アミン
類の具体例としては、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウ
ンデカ−７−エン（DBU）、1,5−ジアザビシクロ［4,3,
0］ノナ−５−エン（DBN）等が挙げられ、用いる溶媒と
しては、ベンゼン等の有機溶媒が挙げられ、室温から使
用する溶媒の沸点程度まで加熱して行うのが好ましい。
反応終了後は、抽出、乾燥、溶媒除去等の通常用いられ
る一般的な精製手法により式Ｉの化合物を得ることがで
きる。

上記のようにして得られた式Ｉの化合物に、さらに必要
に応じ、適宜脱メチル化、脱メトキシメチル化、還元等
の操作を施してもかまわない。

脱メチル化する場合には、水または有機溶媒中、酸を反
応させることにより達成できる。酸の具体例としては、
三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フツ化ホウ素、三臭化
アルミニウム、三塩化アルミニウム、三フツ化アルミニ
ウム等のルイス酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸または塩
酸およびトリフルオロ酢酸等が挙げられる。使用する有
機溶媒の具体例としては、無水塩化メチレン、クロロホ
ルム、エタノール等が挙げられる。反応温度としては０
℃から室温程度が適当である。

脱メトキシメチル化する場合には、酸を加えて加熱する
ことにより達成できる。酸の具体例としては塩酸、硫
酸、リン酸等の鉱酸、または臭化亜鉛、チタニウムクロ
リド等のルイス酸が挙げられ、溶媒としてはメタノー
ル、エタノール等のアルコール類またはジオキサン等の
エーテル類が好適である。

還元は、有機溶媒中ジボランを反応させて行う。有機溶
媒の具体例としては、無水テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。
還元剤としては、ジボラン等が挙げられるが、その他、
式Ｉの化合物のカルボキシル基のみを還元し得る還元試
薬であればいかなる試薬を用いてもかまわない。

また、式Ｉの化合物を得る他の方法としては、下記式VI （式中、R₁〜R₄は上述と同様の意義を示す。）で表され
る化合物（以下、式VIの化合物と称する）に塩基の存在
下、式IIIのアルデヒドを作用させて式VII （式中、R₁〜R₅は上述と同様の意義を示す。）で表され
る化合物（以下、式VIIの化合物と称する）とし、次い
で酸化することにより式VIII （式中、R₁〜R₅は上述と同様の意義を示す。）で表され
る化合物（以下、式VIIIの化合物と称する）を得、これ
を環化脱水させる方法も挙げることができる。

原料である式VIの化合物としては、市販の３−メトキシ
ベンジルアルコール、3,4−ジメトキシベンジルアルコ
ール、3,5−ジメトキシベンジルアルコール、3,4,5−ト
リメトキシベンジルアルコール等が挙げられる。使用す
る有機溶媒としては、無水テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられ、塩
基の具体例としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチ
ルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられ、式II
Iのアルデヒドとしては上述したと同様のアルデヒドが
挙げられる。反応温度としては−80℃から還流温度程度
が適当であるが、特に低温の場合には、キレート剤とし
てテトラメチルエチレンジアミンを加えることが好まし
い。反応後は、通常用いられる一般的な精製手法により
式VIIの化合物を得ることができる。

上記の反応は、ベンジルアルコール類の２位の置換反応
であるため、他の位置にどのような置換基が存在しても
反応は同様に進行する。

次いで、式VIIの化合物を有機溶媒中で酸化する。用い
る酸化剤としては、過マンガン酸テトラブチルアンモニ
ウム等が挙げられ、有機溶媒の具体例としては、ピリジ
ン、ベンゼン等が挙げられ、反応は室温程度で行うのが
好ましい。反応終了後は、抽出、乾燥、溶媒除去等の通
常用いられる一般的な精製手法により式VIIIの化合物を
得ることができる。

さらに、これを有機溶媒中で環化脱水することにより式
Ｉの化合物を得る。用いる脱水剤としては、チオニルク
ロリド、硫酸等が挙げられ、有機溶媒の具体例としては
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられ
る。反応温度は、室温から80℃前後まで加熱するのが好
ましく、反応終了後は、抽出、乾燥、溶媒除去等の通常
用いられる一般的な精製手法により式Ｉの化合物を得る
ことができる。

上記のようにして得られた式Ｉの化合物に、さらに必要
に応じ、適宜脱メチル化、脱メトキシメチル化、還元等
の操作を施してもかまわない。脱メチル化、脱メトキシ
メチル化、還元等は、上述したと同様の条件下で達成さ
れる。

更にまた、式Ｉの化合物を得る他の方法としては、あら
かじめ水酸基、メトキシ基、ニトロ基等で置換した無水
フタル酸類と、式Ｂ （R₅CO）₂O Ｂ （R₅は、上述と同様の意義を示す。） で表される化合物（以下、式Ｂの化合物と称する）を酢
酸ナトリウムの存在下で反応させる方法も挙げることが
できる。

無水フタル酸類の具体例としては、無水３−ニトロフタ
ル酸、無水４−ニトロフタル酸等が挙げられ、式Ｂの化
合物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水酪酸、無水吉草酸、無水カプロン酸等が挙げられ
る。反応温度としては、室温から使用する溶媒の沸点の
温度まで加熱することが好ましい。また、無水の系で反
応を行うので、酢酸ナトリウムも無水のものを用いるほ
うが好適である。

反応終了後は、フラツシユカラムクロマトグラフイー、
再結晶等の一般的な精製手法により、式Ｉの化合物を得
ることができる。カラムクロマトグラフイーの担体とし
ては、シリカゲル等が挙げられ、溶出溶媒としては、酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、ベンゼン等の
有機溶媒を単独で、あるいはそれら２種以上の混合溶媒
を用いることができる。また、再結晶の際の溶媒として
は、上記と同様の溶媒を用いることができる。

また、上記のようにして得られた式Ｉの化合物に、さら
に必要に応じ、適宜脱メチル化、脱メトキシメチル化、
還元等の操作を施してもかまわない。脱メチル化、脱メ
トキシメチル化、還元等は、上述したと同様の条件下で
達成される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ジイソプロピルアミン7.2mlを無水テトラヒドロラン90m
lに溶解させた後、−10℃に冷却し、撹拌下1.6M n−ブ
チルリチウム35.4mlを加え、30分間撹拌した。さらにこ
の溶液を−70℃に冷却し、撹拌下具体例１で得た4,5−
ジメトキシフタリド10.0gの無水テトラヒドロラン溶液
（200ml）を加えて30分間撹拌した後、−40℃に温度を
上げて塩化亜鉛8.42gの無水テトラヒドロラン溶液（100
ml）を加え、１時間撹拌した。次いで−40℃でｎ−ブチ
ルアルデヒド6.8mlの無水テトラヒドロラン溶液（30m
l）を加え、30分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。
この反応混合物を氷５％塩酸水溶液にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出（300ml×２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して茶色油状物を
得た。これを、フラツシユカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル230-400メツシユ,150g;径6.5cm,長さ10cm;
溶出液，酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:1,0.2kg/cm²）に
付し、150mlずつ分取して８〜14番目のフラクシヨンを
合併し、黄色固体の4,5−ジメトキシ−3-（１−ヒドロ
キシブチル）−フタリド13.24gを得た（収率97％）。

3488,3004,2952,2932, 2860,2844,1746,1614, 1502,1456,1444,1402, 1358,1284,1226,1108, 1078,1022,974,958,878, 838,744,644 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.88,0.96（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.20-1.70（4H,m）， 1.92,2.79（1H,d,J＝6.8,10.0Hz,D₂O添加で消失）， 3.95,3.96,3.98,3.98（6H,s）， 5.50,5.53（1H,d,J＝2.2,4.9Hz）， 7.09,7.10（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.64,7.65（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 266（9,M⁺）,248（３）， 219（４）,194（100）， 179（37）,166（24）， 151（20）,136（12）， 122（14）,107（16）， 77（26） 次に、この4,5−ジメトキシ−3-（１−ヒドロキシブチ
ル）−フタリド12.42gをアルゴン置換した後、無水ベン
ゼン30mlを加えて溶解し、無水ピリジン7.6mlおよびメ
タンスルホニルクロライド7.2mlを室温で加えて10分間
撹拌し、さらに１時間加熱還流した。この反応混合物を
室温にもどした後、氷水にあけジエチルエーテルで抽出
（300ml×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して茶色油状物を得
た。これをフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ,80g,径4.5cm,長さ10cm;溶出
液，クロロホルム：塩化メチレン＝1:1,0.2kg/cm²）に
付し、100mlずつ分取して３〜10番目のフラクシヨンを
合併し、無色油状物の4,5−ジメトキシ−3-（１−メタ
ンスルホニルオキシブチル）−フタリド16.03gを得た
（収率99％）。

2960,2876,2840,1770, 1726,1614,1500,1462, 1352,1282,1226,1176, 1088,1076,1010,938,922, 898,800,738,526 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.84,1.03（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.20-2.10（4H,m）， 2.55,3.13（3H,s）， 3.97,3.98,3.99,4.05（6H,s）， 5.26,5.41［1H,ddd,（Ｊ＝1.0,1.5,8.0Hz）， （Ｊ＝2.0,3.0,10.0Hz）］， 5.55,5.92（1H,d,J＝1.5Hz,J＝2.0Hz）， 7.11,7.12（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.60,7.64（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 344（4,M⁺）， 248（７）,219（10）， 206（４）,193（100）， 179（３）,163（５）， 150（６）,135（４）， 122（９）,79（14）， 55（16） さらに、この4,5−ジメトキシ−3-（１−メタンスルホ
ニルオキシブチル）−フタリド16.03gをアルゴン置換し
た後、無水ベンゼン150mlを加えて溶解し、次いで1,8−
ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−エン9.75mlを
加え室温で10分間撹拌し、１時間加熱還流した。この反
応混合物を室温にもどし、氷２％塩酸水溶液100mlにあ
け、エーテルで抽出（300ml×２）、水および飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去
し、黄色固体を得た。これをｎ−ヘキサンから再結晶
し、白色針状晶の（Ｚ）‐4,5−ジメトキシ−３−ブチ
リデン−フタリド8.4gを得た。次いで母液を減圧留去し
た後、ｎ−ヘキサンから再結晶して白色羽毛状晶の
（Ｅ）‐4,5−ジメトキシ−３−ブチリデン−フタリド1
65mgを得た。また、さらに母液をフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,200g;径
4.5cm,長さ25cm;溶出液，塩化メチレン;0.2kg/cm²）に
付すことにより、最終的に（Ｚ）‐4,5−ジメトキシ−
３−ブチリデン−フタリド8.58g（収率74％）、（Ｅ）
‐4,5−ジメトキシ−３−ブチリデン−フタリド461mg
（収率4.0％）を得た。

（Ｚ）‐4,5−ジメトキシ−３−ブチリデン−フタリド 2948,2912,2872,2832, 1774,1680,1614,1498, 1458,1428,1342,1278, 1258,1194,1074,1054, 1020,992,934,888,816, 786,732,654,608 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.56（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.45（2H,dt,J＝7.9,7.3Hz）， 3.95（3H,s）,3.97（3H,s）， 5.98（1H,t,J＝7.9Hz）， 7.04（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.62（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 248（24,M⁺）， 219（100）,206（18） 191（19）,176（８）， 163（８）,148（６）， 135（11）,133（６）， 118（６）,105（９）， 91（６）,77（11） （Ｅ）‐4,5−ジメトキシ−３−ブチリデン−フタリド 3096,2976,2948,2868, 2840,1784,1766,1668, 1612,1588,1496,1466, 1434,1374,1332,1280, 1266,1220,1192,1102, 1074,1018,926,888,872, 828,792,732,652,580 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.56（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.73（2H,dt,J＝8.4,7.3Hz）， 5.91（1H,t,J＝8.4Hz）， 7.12（1H,d,J＝8.3Hz）， 7.67（1H,d,J＝8.3Hz） マススペクトル： M/Z（％） 248（29,M⁺）， 219（100）,206（18） 191（12）,176（４）， 163（４）,148（３）， 135（４）,133（２）， 131（２）,105（３）， 77（３） 実施例２ 実施例１で得た（Ｚ）‐4,5−ジメトキシ−３−ブチリ
デン−フタリド7.5gをアルゴン置換し、無水塩化メチレ
ン75mlを加えて溶解させた後、氷冷下0.8M三臭化ホウ素
の塩化メチレン溶液151mlを加え、30分間撹拌し、さら
に室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水にあ
け、塩化メチレンで抽出し、次いで酢酸エチルで抽出
（300ml×２）、抽出液を合併して飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して黄色固体
を得た。これをフラツシユカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル,230-400メツシユ,35g;径4.5cm,長さ5cm;
溶出液，アセトン：酢酸エチル＝1:10,0.2kg/cm²）に付
し、50mlずつ分取して12〜23番目のフラクシヨンを合併
し、4,5−ジヒドロキシ−３−ブチリデンフタリド5.38g
を得た（収率81％）。

3388,3170,2960,2932, 2872,1724,1678,1626, 1614,1530,1512,1456, 1394,1332,1302,1256, 1192,1156,1098,1040, 926,780,726 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CD₃OD）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.56（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.41（2H,dt,J＝7.8,7.3Hz）， 5.95（IH,t,J＝7.8Hz）， 6.95（1H,d,J＝8.1Hz）， 7.23（1H,d,J＝8.1Hz） マススペクトル： M/Z（％） 220（34,M⁺）， 191（100）,178（60） 163（27）,150（５）， 145（６）,135（８）， 117（４）,108（６）， 89（５）,77（４）， 55（９） 実施例３ ジイソプロピルアミン5.5mlを無水テトラヒドロラン70m
lに溶解させた後、−10℃に冷却し、撹拌下1.6Mn−ブチ
ルリチウム27.0mlを加え、30分間撹拌した。さらにこの
溶液を−10℃で撹拌下、具体例２で得た4,6−ジメトキ
シ−５−メトキシメトキシフタリド10.0gの無水テトラ
ヒドロラン溶液（120ml）を加えて10分間撹拌した後、
０℃に温度を上げて１時間撹拌し、塩化亜鉛6.7gの無水
テトラヒドロラン溶液（100ml）を加え、30分間撹拌し
た。次いで−40℃に冷却し、ｎ−ブチルアルデヒド5.2m
lの無水テトラヒドロラン溶液（20ml）を加え、30分間
撹拌した後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を氷
２％塩酸水溶液にあけ、ジエチルエーテルで抽出（400m
l×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧除去して茶色油状物を得た。これ
を、フラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
230-400メツシユ,300g:径6.5cm,長さ20cm;溶出液，酢酸
エチル:n−ヘキサン＝2:3,0.2kg/cm²）に付し、80mlず
つ分取して18〜34番目のフラクシヨンを合併し、無色油
状物の4,6−ジメトキシ−５−メトキシメトキシ−3-
（１−ヒドロキシブチル）−フタリド4.98gを得た（収
率39％）。

3476,1956,1764,1616, 1480,1426,1344,1160, 1112,1086,1020,942, 854,766 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.88,0.97（3H,t,J＝6.8Hz）， 1.20-1.65（4H,m）， 1.84,2.77（1H,d,J＝9.3Hz,J＝7.0Hz,D₂O添加で消
失）， 3.60（3H,s）， 3.91,3.92,3.98,3.99（6H,s）， 3.80-4.05（1H,m）， 5.20,5.23,5.29,5.32（2H,d,J＝6.0Hz）， 5.46,5.49（1H,d,J＝1.7Hz,J＝4.9Hz）， 7.17,7.18（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 326（1,M⁺）， 308（１）,279（４）， 264（９）,254（25）， 235（２）,224（４）， 222（４）,209（30）， 192（４）,167（９）， 149（18）,113（３）， 45（100） 次に、この4,6−ジメトキシ−５−メトキシメトキシ−3
-（１−ヒドロキシブチル）−フタリド2.33gをアルゴン
置換した後、無水ベンゼン5mlを加えて溶解し、無水ピ
リジン1.1mlおよびメタンスルホニルクロリド1.1mlを室
温で加えて10分間撹拌し、さらに15分間加熱還流した。
この反応混合物を室温にもどした後、氷水にあけてジエ
チルエーテルで抽出（100ml×２）、水および飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去し
て黄色油状物を得た。これをフラツシユカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,80g,径4.5c
m,長さ10cm;溶出液，酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3,0.2
kg/cm²）に付し、50mlずつ分取して８〜11番目のフラク
シヨンを合併し、白色アモルフアスの4,6−ジメトキシ
−５−メトキシメトキシ−3-（１−メタンスルホニルオ
キシブチル）−フタリド1.91gを得た（収率66％）。

3024,2952,2870,2840, 1770,1620,1480,1430, 1354,1250,1176,1162, 1116,1106,1080,1028, 966,942,918,896,852, 804,764,558,526 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.85,1.03（3H,t,J＝7.3Hz）， 0.95-1.80,1.90-2.10（4H,m） 2.54,3.14（3H,s）， 3.59,3.60（3H,s）， 3.92,3.93,4.01,4.07（6H,s）， 5.17,5.20,5.21,5.24（2H,s）， 5.25,5.35（1H,ddd,J＝1.5,3.0,10.0Hz,J＝2.2,3.0,10.
0Hz）， 5.53,5.89（1H,d,J＝1.5Hz,J＝2.2Hz）， 7.16,7.17（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 404（5,M⁺）， 372（２）,309（２）， 308（２）,279（２）， 264（33）,253（４）， 235（10）,223（４）， 209（６）,45（100） さらに、この4,6−ジメトキシ−５−メトキシメトキシ
−3-（１−メタンスルホニルオキシブチル）−フタリド
1.66gをアルゴン置換した後、無水ベンゼン13mlを加え
て溶解し、次いで1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデ
カ−７−エン0.92mlを加え室温で10分間撹拌し、１時間
加熱還流した。この反応混合物を室温にもどし、氷２％
塩酸水溶液50mlにあけ、ジエチルエーテルで抽出（100m
l×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得た。これ
をフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカゲル,2
30-400メツシユ,200g;径4.5cm,長さ25cm;溶出液，塩化
メチレン：クロロホルム＝1:1;0.2kg/cm²）に付し、30m
lずつ分取して８〜29番目のフラクシヨンを合併し、無
色油状物の（Ｚ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキシメ
トキシ−３−ブチリデンフタリド802mgを得た（収率63
％）。また、31〜42番目のフラクシヨンを合併して、無
色油状物の（Ｅ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキシメ
トキシ−３−ブチリデンフタリド182mgを得た（収率14
％）。

（Ｚ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキシメトキシ−３
−ブチリデン−フタリド 2956,1870,2840,1776, 1681,1609,1481,1429, 1398,1337,1267,1207, 1161,1130,1100,1044, 1022,991,960,936,766 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.99（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.55（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.44（2H,dt,J＝7.9,7.3Hz）， 3.62（3H,s）,3.92（3H,s）， 3.98（3H,s）,5.22（2H,s）， 5.84（1H,t,J＝7.9Hz）， 7.15（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 308（7,M⁺）， 279（５）,265（３）， 263（４）,249（３）， 246（２）,235（２）， 233（３）,221（１）， 217（１）,207（１）， 205（１）,93（１）， 45（100） （Ｅ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキシメトキシ−３
−ブチリデンフタリド 2956,1770,1664,1610, 1480,1430,1370,1336, 1238,1204,1160,1112, 1072,1040,968,936, 848,766 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.56（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.70（2H,dt,J＝8.4,7.3Hz）， 3.63（3H,s）,3.93（3H,s）， 3.94（3H,s）,5.22（2H,s）， 5.83（1H,t,J＝8.4Hz）， 7.20（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 308（7,M⁺）， 279（５）,265（３）， 263（４）,249（３）， 246（２）,235（２）， 233（３）,221（１）， 217（１）,207（１）， 93（１）,45（100） 実施例４ 実施例３で得た（Ｚ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキ
シメトキシ−３−ブチリデンフタリド1.23gにジオキサ
ン10mlを加えて溶解させた後、リン酸2mlを加え室温で1
0分間撹拌し、さらに10分間加熱還流した。この反応液
を室温にもどし、水１を加えて結晶を析出させ、濾取
して白色微針状晶の（Ｚ）‐4,6−ジメトキシ−５−ヒ
ドロキシ−３−ブチリデンフタリド873mgを得た（収率8
3％） 3384,2988,2948,2864, 2832,1744,1680,1614, 1596,1502,1480,1458, 1428,1372,1336,1280, 1228,1204,1180,1152, 1098,1052,1018,960, 924,868,780,754,706, 528 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.98（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.55（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.44（2H,dt,J＝7.9,7.3Hz）， 3.98（3H,s）,4.03（3H,s）， 5.85（1H,t,J＝7.9Hz）， 6.12（1H,s,D₂O添加で消失）， 7.26（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 264（30,M⁺）， 235（100）,222（９）， 207（14）,192（２）， 179（３）,164（２）， 149（２）,137（３）， 55（４） 実施例５ 実施例３で得た（Ｅ）‐4,6−ジメトキシ−５−メトキ
シメトキシ−３−ブチリデンフタリド145mgにジオキサ
ン1mlを加えて溶解させた後、リン酸0.25mlを加え室温
で10分間撹拌し、さらに10分間加熱還流した。この反応
液を室温にもどし、水100mlを加えて結晶を析出させ、
濾取して白色微針状晶の（Ｅ）‐4,6−ジメトキシ−５
−ヒドロキシ−３−ブチリデンフタリド91mgを得た（収
率73％）。

3448,2952,2868,2844, 1782,1666,1620,1502, 1478,1436,1376,1332, 1266,1190,1154,1108, 1044,1026,928,866, 848,782,750,556 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.55（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.71（2H,dt,J＝8.4,7.3Hz）， 4.00（3H,s）,4.02（3H,s）， 5.83（IH,t,J＝8.4Hz）， 6.14（1H,s,D₂O添加で消失）， 7.17（1H,s） マススペクトル： M/Z（％） 264（29,M⁺）， 235（100）,222（９）， 207（14）,192（２）， 179（４）,164（２）， 149（３）,137（３）， 55（４） 実施例６ 3-メトキシベンジルアルコール3.0gを窒素置換した後、
無水n-ヘキサン75mlおよびテトラメチルエチレンジアミ
ン6.9mlを加えて溶解させた。この溶液に1.6M n-ブチル
リチウム28.5mlを加え、室温で10分間撹拌した後、油浴
上で５時間加熱還流した。得られた赤褐色の懸濁液を−
78℃に冷却した後、プロピオンアルデヒド2.52gの無水n
-ヘキサン溶液（15ml）を加え、−78℃で１時間撹拌し
た後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に含水ジエ
チルエーテル50mlを加えて反応を終了させた後、冷却
下、希塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出
（150ml×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得
た。この油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル,230-400メツシユ,300g,径6.5cm,長さ20c
m;溶出液，酢酸エチル：クロロホルム＝1:1）に付し、5
0mlずつ分取して、12〜14番目のフラクシヨンを合併
し、3-メトキシ‐2-（1-ヒドロキシプロピル）‐ベンジ
ルアルコール1.93gを得た（収率45％）。

3384,2964,2932,2872, 2836,1584,1464,1254, 1076,1040,1012,964,744 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.93（3H,t,J＝7.5Hz）， 2.62-3.02（2H,m）， 3.50（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.85（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.82（3H,s）， 4.53（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.69（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.94（1H,bs）， 6.84（1H,d,J＝8.0Hz）， 6.94（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.19（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 196（1,M⁺）， 167（28）,149（100） 91（33） 次に、3-メトキシ‐2-（1-ヒドロキシプロピル）‐ベン
ジルアルコール100mgを無水ピリジン1mlに溶解させた
後、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム515mgの無
水ピリジン溶液（4ml）を撹拌下、室温で滴下し、さら
に室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷冷下希塩
酸中にあけ、酸性として、ジエチルエーテルで抽出（50
ml×２）、エーテル層を５％水酸化ナトリウム溶液で抽
出し、氷冷下、希塩酸で徐々に酸性とし、ベンゼンで抽
出（50ml×３）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧除去して、白色針状晶の3-メトキシ
‐2-プロピオニル‐安息香酸75mgを得た（収率70％）。

3348,2976,2940,2844, 1738,1614,1494,1304, 1282,1136,1056,928, 868,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.86（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.70-2.60（1H,br,D₂O添加で消失） 2.36（2H,q,J＝7.0Hz）， 3.94（3H,s）， 7.15（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.44（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.52（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 208（2,M⁺）， 179（100） 3-メトキシ‐2-プロピオニル‐安息香酸54mgを無水ベン
ゼン0.3mlに溶解させた後、室温で塩化チオニル0.06ml
を加え、30分間撹拌し、さらに油浴上で30分間加熱し
た。この反応混合物を減圧除去して過剰の塩化チオニル
を除き、結晶性の固体を得た。これをフラツシユカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,50
g;径3.5cm,長さ10cm;溶出液，クロロホルム）に付し、
（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-エチリデンフタリド37mgを得た
（収率75％）。

3012,2980,2944,2840, 1764,1684,1600,1494, 1434,1304,1274,1042, 996,756 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 2.01（3H,d,J＝7.3Hz）， 3.98（3H,s）， 5.99（1H,q,J＝7.3Hz）， 7.12（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.41（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz）， 7.47（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 190（100,M⁺）， 175（９）,171（10）， 161（22）,147（13）， 144（14）,134（25）， 133（25）,131（13）， 105（19）,104（21）， 76（25） 実施例７ 3-メトキシベンジルアルコール3.0gを窒素置換した後、
無水n-ヘキサン75mlおよびテトラメチルエチレンジアミ
ン6.9mlを加えて溶解させた。この溶液に1.6M n-ブチル
リチウム28.5mlを加え、室温で10分間撹拌した後、油浴
上で５時間加熱還流した。得られた赤褐色の懸濁液を−
78℃に冷却した後、n-ブチルアルデヒド3.1gの無水n-ヘ
キサン溶液（15ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した
後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に含水ジエチ
ルエーテル50mlを加えて反応を終了させた後、冷却下、
希塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出（15
0ml×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得た。こ
の油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ,300g,径6.5cm,長さ20cm;溶出
液，酢酸エチル：クロロホルム＝1:2）に付し、50mlず
つ分取して、13〜18番目のフラクシヨンを合併し、3-メ
トキシ‐2-（1-ヒドロキシブチル）‐ベンジルアルコー
ル2.13gを得た（収率47％）。

3384,2956,2868,1584, 1468,1256,1078,1060, 1026,786,744 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.91（3H,t,J＝3.0Hz）， 1.04-2.04（4H,m）， 3.50（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.83（3H,s）， 3.84（1H,bs,D₂O添加で消失）， 4.53（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.70（1H,d,J＝12.0Hz）， 5.04（1H,bs）， 6.85（1H,d,J＝8.0Hz）， 6.95（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.19（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 210（1,M⁺）， 167（29）,149（100） 91（26） 次に、3-メトキシ‐2-（1-ヒドロキシブチル）‐ベンジ
ルアルコール150mgを無水ピリジン1mlに溶解させた後、
過マンガン酸テトラブチルアンモニウム695mgの無水ピ
リジン溶液（4ml）を撹拌下、室温で滴下し、さらに室
温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷冷下希塩酸中
にあけ、酸性として、ジエチルエーテルで抽出（50ml×
２）、エーテル層を５％水酸化ナトリウム溶液30mlで抽
出し、氷冷下、希塩酸で徐々に酸性とし、ベンゼンで抽
出（50ml×３）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を減圧除去して、無色油状物の3-メトキシ
‐2-ブチリル‐安息香酸115mgを得た（収率73％）。

3348,2952,2872,2844, 1744,1616,1492,1276, 1138,1056,932,858,756 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.91（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.15-1.45（2H,m）， 2.31（2H,t,J＝7.0Hz）， 1.95-2.80（1H,br,D₂O添加で消失）， 3.94（3H,s）， 7.14（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.44（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.52（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 222（2,M⁺）， 179（100） 3-メトキシ‐2-ブチリル‐安息香酸1.21gを無水ベンゼ
ン5mlに溶解させた後、室温で塩化チオニル1.2mlを加
え、30分間撹拌し、さらに油浴上で30分間加熱した。こ
の反応混合物を減圧除去して過剰の塩化チオニルを除
き、結晶性の固体を得た。これをフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,80g;径
4.5cm,長さ10cm;溶出液，クロロホルム）に付し、
（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-プロピリデンフタリド792mgを
得た（収率71％）。

2956,2872,2840,1768, 1682,1604,1494,1432, 1294,1270,1042,986, 746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.14（3H,t,J＝7.5Hz）， 2.49（2H,dq,J＝8.0,7.5Hz）， 3.99（3H,s）， 5.96（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.12（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz）， 7.48（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 204（50,M⁺）， 189（100）,176（11）， 161（14）,134（13）， 105（８）,76（11） 実施例８ 3-メトキシベンジルアルコール5.0gを窒素置換した後、
無水n-ヘキサン130mlおよびテトラメチルエチレンジア
ミン11.4mlを加えて溶解させた。この溶液に1.6M nブチ
ルリチウム47.3mlを加え、室温で10分間撹拌した後、油
浴上で５時間加熱還流した。得られた赤褐色の懸濁液を
−78℃に冷却した後、n-バレルアルデヒド6.2gの無水n-
ヘキサン溶液（20ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した
後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に含水ジエチ
ルエーテル50mlを加えて反応を終了させた後、冷却下、
希塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出（20
0ml×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得た。こ
の油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ,380g,径6.5cm,長さ25cm;溶出
液，酢酸エチル：クロロホルム＝1:2）に付し、50mlず
つ分取して、15〜24番目のフラクシヨンを合併し、3-メ
トキシ‐2-（1-ヒドロキシペンチル）‐ベンジルアルコ
ール4.72gを得た（収率58％）。

3410,2952,2928,2860, 1584,1465,1254,1038, 1014,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.89（3H,t,J＝3.0Hz）， 096-2.04（6H,m）， 2.96（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.64（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.85（3H,s）， 4.58（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.75（1H,d,J＝12.0Hz）， 5.05（1H,bs）， 6.87（1H,d,J＝8.0Hz）， 6.96（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.21（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 224（1,M⁺）， 167（27）,149（100）， 91（19） 次に、3-メトキシ‐2-（1-ヒドロキシペンチル）‐ベン
ジルアルコール3.01gを無水ピリジン20mlに溶解させた
後、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム12.09gの無
水ピリジン溶液（40ml）を撹拌下、室温で滴下し、さら
に室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷冷下、少
量の亜硫酸ナトリウムを含む希塩酸中にあけ、酸性とし
て、ジエチルエーテルで抽出（300ml×２）、エーテル
層を５％水酸化ナトリウム溶液100mlで抽出し、氷冷
下、希塩酸で徐々に酸性とし、ベンゼンで抽出（300ml
×２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を減圧除去して、無色油状物の3-メトキシ‐2-バレ
リル‐安息香酸2.35gを得た（収率74％）。

3288,2952,2928,2868, 1726,1614,1492,1278, 1158,1056,852,756 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.85（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.05-1.40（4H,m）， 2.32（2H,t,J＝7.0Hz）， 3.93（3H,s）， 3.50-3.98（1H,br,D₂O添加で消失）， 7.14（1H,dd,J＝1.0,8.0Hz）， 7.42（1H,dd,J＝1.0,8.0Hz）， 7.50（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 236（1,M⁺）， 179（100） 3-メトキシ‐2-バレリル‐安息香酸2.08gを無水ベンゼ
ン10mlに溶解させた後、室温で塩化チオニル2.0mlを加
え、30分間撹拌し、さらに油浴上で30分間加熱した。こ
の反応混合物を減圧除去して過剰の塩化チオニルを除
き、結晶性の固体を得た。これをフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,80g;径
4.5cm,長さ10cm;溶出液，クロロホルム）に対し、
（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-ブチリデンフタリド1.52gを得
た（収率78％）。

2952,2864,1768,1682, 1604,1494,1434,1282, 1042,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.99（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.55（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.45（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 3.99（3H,s）， 5.97（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.13（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz）， 7.48（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， マススペクトル： M/Z（％） 218（23,M⁺）， 189（100）,176（６）， 161（12）,131（10）， 105（10）,76（15） 実施例９ 3-メトキシベンジルアルコール3.0gを窒素置換した後、
無水n-ヘキサン75mlおよびテトラメチルエチレンジアミ
ン6.9mlを加えて溶解させた。この溶液に1.6M n-ブチル
リチウム28.5mlを加え、室温で10分間撹拌した後、油浴
上で５時間加熱還流した。得られた赤褐色の懸濁液を−
78℃に冷却した後、n-カプロアルデヒド4.6gの無水n-ヘ
キサン溶液（15ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した
後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に含水ジエチ
ルエーテル50mlを加えて反応を終了させた後、冷却下、
希塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出（15
0ml×２）、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、黄色油状物を得た。こ
の油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル,230-400メツシユ,300g,径6.5cm,長さ20cm;溶出
液，酢酸エチル：クロロホルム＝1:2）に付し、50mlず
つ分取して、12〜18番目のフラクシヨンを合併し、3-メ
トキシ‐2-（1-ヒドロキシヘキシル）‐ベンジルアルコ
ール2.26gを得た（収率44％）。

3292,2956,2928,2852, 1582,1468,1262,1054, 1004,798,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.86（3H,t,J＝7.0Hz）， 0.96-2.00（8H,m）， 3.60（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.81（3H,s）， 4.04（1H,bs,D₂O添加で消失）， 4.51（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.68（1H,d,J＝12.0Hz）， 5.02（1H,bs）， 6.83（1H,d,J＝8.0Hz）， 6.93（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.18（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 238（1,M⁺）， 167（21）,149（100） 91（25） 次に、3-メトキシ‐2-（1-ヒドロキシヘキシル）‐ベン
ジルアルコール329mgを無水ピリジン2mlに溶解させた
後、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム1.35gの無
水ピリジン溶液（6ml）を撹拌下、室温で滴下し、さら
に室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷冷下、少
量の亜硫酸ナトリウムを含む希塩酸中にあけ、酸性とし
て、ジエチルエーテルで抽出（50ml×２）、エーテル層
を５％水酸化ナトリウム溶液50mlで抽出し、氷冷下、希
塩酸で徐々に酸性とし、ベンゼンで抽出（100ml×
２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧除去して、無色油状物の3-メトキシ‐2-ヘキサ
ノイル‐安息香酸275mgを得た（収率80％）。

3328,2952,2928,2864, 1772,1614,1492,1276, 1140,1050,926,866,764 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.83（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.03-1.47（6H,m）， 2.10-2.50（2H,m）， 3.90（3H,s）， 5.05-6.20（1H,br,D₂O添加で消失）， 7.12（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.35-7.55（2H,m） マススペクトル： M/Z（％） 250（1,M⁺）， 179（100） 3-メトキシ‐2-ヘキサノイル‐安息香酸1.04gを無水ベ
ンゼン4mlに溶解させた後、室温で塩化チオニル0.9mlを
加え、30分間撹拌し、さらに油浴上で30分間加熱した。
この反応混合物を減圧除去して過剰の塩化チオニルを除
き、結晶性の固体を得た。これをフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,80g;径
4.5cm,長さ10cm;溶出液，クロロホルム）に付し、50ml
ずつ分取して５〜８番目のフラクシヨンを合併し、
（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-ペンチリデンフタリド719mgを
得た（収率74％）。

2948,2920,2848,1764, 1682,1604,1496,1434, 1294,1274,1042,988,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 0.94（3H,d,J＝7.3Hz）， 1.30-1.60（4H,m）， 2.48（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 3.99（3H,s）， 5.96（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.12（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.42（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz）， 7.48（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， マススペクトル： M/Z（％） 232（21,M⁺）， 189（100）,176（26）， 161（10）,131（７）， 105（14）,76（５） 実施例10 3-メトキシベンジルアルコール1.38gを窒素置換した
後、無水n-ヘキサン20mlおよびテトラメチルエチレンジ
アミン3.2mlを加えて溶解させた。この溶液に1.6M n-ブ
チルリチウム13.2mlを加え、室温で10分間撹拌した後、
油浴上で５時間加熱還流した。得られた赤褐色の懸濁液
を−78℃に冷却した後、5-ホルミル‐吉草酸エチルエス
テル1.74gの無水n-ヘキサン溶液（5ml）を加え、−78℃
で30分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。この反応
混合物に含水ジエチルエーテル20mlを加えて反応を終了
させた後、冷却下、２％塩酸を加えて弱酸性とし、ジエ
チルエーテルで抽出（100ml×２）、水および飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去
し、黄色油状物を得た。この油状物をフラツシユカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル,230-400メツシユ,300
g,径4.5cm,長さ25cm;溶出液，酢酸エチル：クロロホル
ム＝1:2）に付し、50mlずつ分取して、15〜18番目のフ
ラクシヨンを合併し、6-（2-ヒドロキシメチル‐6-メト
キシフエニル）‐6-ヒドロキシヘキサン酸エチル645mg
を得た（収率22％）。

3432,2940,2864,1730, 1584,1466,1374,1256, 1182,1074,1028,782,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.23（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.30-2.05（6H,m）， 2.27（2H,t,J＝7.0Hz）， 3.50（1H,bs,D₂O添加で消失）， 3.83（3H,s）， 3.93（1H,bs,D₂O添加で消失）， 4.09（2H,q,J＝7.0Hz）， 4.53（1H,d,J＝12.0Hz）， 4.72（1H,d,J＝12.0Hz）， 5.03（1H,bs）， 6.85（1H,d,J＝8.0Hz）， 6.94（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.19（1H,dd,J＝8.0,8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 278（12,M⁺）， 233（８）,167（34）， 149（100）,91（16） 次に、6-（2-ヒドロキシメチル‐6-メトキシフエニル）
‐6-ヒドロキシヘキサン酸エチル600mgを無水ピリジン6
mlに溶解させた後、過マンガン酸テトラブチルアンモニ
ウム1.82gの無水ピリジン溶液（6ml）を撹拌下、室温で
滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。この反応混合物
を氷冷下、少量の亜硫酸ナトリウムを含む希塩酸中にあ
け、酸性として、ベンゼンで抽出（100ml×２）、飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除
去して、黄色油状物の3-メトキシ‐2-（5-エトキシカル
ボニルバレリル）‐安息香酸508mgを得た（収率81
％）。

3416,2936,1730,1658, 1596,1468,1276,1180, 1060,762,728 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： （1.00-1.80（1H,br,D₂O添加で消失）， 1.20（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.30-1.80（4H,m）， 2.10-2.48（4H,m）， 3.92（3H,s）， 4.06（2H,q,J＝7.0Hz）， 7.14（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.24-7.68（2H,m） マススペクトル： M/Z（％） 308（1,M⁺）， 256（38）,179（100）， 149（27）,135（78）， 101（27） 3-メトキシ‐2-（5-エトキシカルボニルバレリル）‐安
息香酸500mgを無水ベンゼン3mlに溶解させた後、室温で
塩化チオニル0.35mlを加え、30分間撹拌し、さらに油浴
上で30分間加熱した。この反応混合物を減圧除去して過
剰の塩化チオニルを除き、茶色油状物を得た。これをフ
ラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカゲル,230-4
00メツシユ,160g;径4.5cm,長さ20cm;溶出液、酢酸エチ
ル:n-ヘキサン＝1:2.5）に付し、50mlずつ分取して11〜
13番目のフラクシヨンを合併し、（Ｚ）‐4-メトキシ‐
3-（4-エトキシカルボニルブチリデン）フタリド273mg
を得た（収率58％）。

2980,2944,1764,1730, 1684,1604,1496,1434, 1272,1160,1040,988,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.25（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.88（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）， 2.39（2H,t,J＝7.3Hz）， 2.51（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 3.99（3H,s）， 4.13（2H,q,J＝7.3Hz）， 5.93（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.06-7.10（1H,m）， 7.40-7.48（2H,m） マススペクトル： M/Z（％） 290（23,M⁺）， 245（12）,216（８）， 202（100）,189（19）， 174（６）,161（３）， 131（３）,83（14） 実施例11 実施例６で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-エチリデンフタ
リド200mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン2.5
mlを加えて溶解させ、これに氷冷撹拌下で、0.8M三臭化
ホウ素の塩化メチレン溶液（2.8ml）を加え、室温で４
時間撹拌した。この反応混合物を氷水50mlにあけ、ジエ
チルエーテルで抽出（100ml×２）、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、白色
固体を得た。これをベンゼンから再結晶して、白色粉状
晶の（Ｚ）‐4-ヒドロキシ‐3-エチリデンフタリド153m
gを得た（収率83％）。

3252,2940,1744,1690, 1690,1610,1502,1468, 1312,1276,1088,1002, 976,958,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CD₃OD）： 1.98（3H,d,J＝7.3Hz）， 6.00（1H,q,J＝7.3Hz）， 7.11（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.31（1H,dd,J＝7.5Hz）， 7.36（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 176（100,M⁺）， 148（20）,147（19）， 120（63）,92（24）， 74（11） 実施例12 実施例７で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-プロピリデンフ
タリド200mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン
2.5mlを加えて溶解させ、これに氷冷撹拌下で、0.8M三
臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（2.6ml）を加え、室温
で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水50mlにあけ、
ジエチルエーテルで抽出（100ml×２）、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去し、白
色固体を得た。これをベンゼンから再結晶して、白色粉
状晶の（Ｚ）‐4-ヒドロキシ‐3-プロピリデンフタリド
185mgを得た（収率99％）。

3224,2964,2932,2872, 1740,1682,1610,1496, 1468,1300,1162,1102, 994,970,752 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CD₃OD）： 1.14（3H,t,J＝7.5Hz）， 2.46（2H,dq,J＝8.0,7.5Hz）， 5.98（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.11（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.31（1H,d,J＝7.5Hz）， 7.36（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 190（43,M⁺）， 175（100）,162（26）， 147（35）,120（61）， 92（26） 実施例13 実施例９で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-ペンチリデンフ
タリド200mgをアルゴン置換した後、無水塩化メチレン
2.5mlを加えて溶解させ、これに氷冷撹拌下で、0.8M三
臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（2.3ml）を加え、室温
で４時間撹拌した。この反応混合物を氷水50mlにあけ、
ジエチルエーテルで抽出（100ml×２）、エーテル層を
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減
圧除去し、白色固体を得た。これをベンゼンとn-ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶して、白色粉状晶の（Ｚ）‐4-
ヒドロキシ‐3-ペンチリデンフタリド180mgを得た（収
率96％）。

3252,2952,2924,2856, 1740,1682,1610,1496, 1468,1298,1162,1098, 994,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CD₃OD）： 0.96（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.30-1.62（4H,m）， 2.45（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 5.98（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.11（1H,dd,J＝1.5,7.5Hz）， 7.32（1H,d,J＝7.5Hz）， 7.36（1H,dd,J＝7.5,7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 218（24,M⁺）， 175（100）,162（55） 147（34）,134（18）， 120（19）,91（17）， 実施例14 実施例10で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-（4-エトキシカ
ルボニルブチリデン）フタリド60mgをアルゴン置換した
後、無水塩化メチレン0.9mlを加えて溶解させ、これに
氷冷撹拌下で0.8M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（0.
8ml）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応液に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出（50ml×２）、飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除
去して、茶色固体を得た。これを薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒，酢酸エチル:n-ヘキサン＝1:2）に付し、
白色固体の（Ｚ）‐4-ヒドロキシ‐3-（4-エトキシカル
ボニルブチリデン）フタリド32mgを得た（収率55％）。

3224,2976,2932,1744, 1729,1680,1608,1498, 1460,1304,1288,1160, 1080,970,756 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.28（3H,t,J＝7.0Hz）， 1.50-2.00（1H,br,D₂O添加で消失）， 1.89（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）， 2.44（2H,t,J＝7.3Hz）， 2.52（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 4.18（2H,q,J＝7.0Hz）， 5.94（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.11（1H,dd,J＝1.0,7.5Hz）， 7.32（1H,t,J＝7.5Hz）， 7.44（1H,dd,J＝7.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 276（14,M⁺）， 231（10）,202（７）， 188（100）,175（22） 166（12）,147（９）， 91（９） 実施例15 実施例10で中間体として得た3-メトキシ‐2-（5-エトキ
シカルボニルバレリル）‐安息香酸200mgをメタノール1
mlに溶解させた後、５％水酸化ナトリウム1mlを加え、
室温で30分間撹拌した。この反応液を減圧除去した後、
氷冷下希塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽
出（100ml×２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得た。これ
をクロロホルムとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て、白色針状晶の6-（2-カルボキシ‐6-メトキシ‐フエ
ニル）‐6-オキソヘキサン酸163gを得た（収率89％）。

3300-2500,2936,1692, 1582,1464,1300,1260, 1204,1060,762 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in acetone-
d₆）： 1.20-1.70（4H,m）， 2.27（2H,t,J＝7.0Hz）， 2.37（2H,t,J＝7.0Hz）， 3.95（3H,s）， 7.36（2H,d,J＝8.0Hz）， 7.56（1H,t,J＝8.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 280（10,M＋）， 262（17）,202（72）， 180（100）,151（15） 135（17） 次に、この6-（2-カルボキシ‐6-メトキシ‐フエニル）
‐6-オキソヘキサン酸40mgを無水ベンゼン0.2mlに溶解
させた後、室温で塩化チオニル0.03mlを加えて30分間撹
拌し、さらに油浴上にて30分間加熱した。反応終了後、
反応液を減圧除去して、過剰の塩化チオニルを除き、結
晶性の固体を得た。これを薄層クロマトグラフイー（展
開溶媒;5％メタノール／塩化メチレン）に付し、白色粉
状晶の（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-（4-カルボキシブチリデ
ン）フタリド27mgを得た（収率73％）。

3300-2500,2948,2918, 1766,1718,1694,1604, 1496,1434,1272,1042, 988,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃-CD₃O
D）： 1.88（2H,tt,J＝7.5Hz）， 2.40（2H,t,J＝7.5Hz）， 2.54（2H,dt,J＝8.0,7.5Hz）， 4.02（3H,s）， 6.00（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.23（1H,dd,J＝1.5,7.0Hz）， 7.40-7.56（2H,m） マススペクトル： M/Z（％） 262（12,M⁺）， 244（３）,216（６）， 202（100）,189（34） 174（８）,161（９）， 131（８）,105（６）， 103（７）,76（７） 実施例16 実施例15で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-（4-カルボキシ
ブチリデン）フタリド34mgを無水塩化メチレン0.5mlに
溶解させ、氷冷下0.8M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液
0.5mlを加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に氷
水を加え、ジエチルエーテルで抽出（50ml×２）、飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除
去して、茶色固体を得た。これをオープンカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル:80-230メツシユ，約5g,溶出
液:10％メタノール／塩化メチレン）に付し、白色固体
の（Ｚ）‐4-ヒドロキシ‐3-（4-カルボキシブチリデ
ン）フタリド16mgを得た（収率51％）。

2340,2928,1746,1690, 1608,1498,1462,1296, 1166,1130,1078,970,754 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in acetone-
d₆）： 1.85（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）， 2.41（2H,t,J＝7.3Hz）， 2.52（2H,dt,J＝8.0,7.3Hz）， 5.99（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.26（1H,dd,J＝7.5Hz）， 7.36-7.48（2H,m） マススペクトル： M/Z（％） 248（11,M⁺）， 230（７）,202（10）， 188（100）,175, 160（11）,149（20）， 147（17）,120（９）， 91（13） 実施例17 実施例15で得た（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-（4-カルボキシ
ブチリデン）フタリド20mgを無水テトラヒドロフラン0.
5mlに溶解させ、これに氷冷下1Mのジボランのテトラヒ
ドロフラン溶液0.16mlを滴下し、そのまま氷冷下で30分
間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。この反応液
に、氷水5mlを加え、ジエチルエーテルで抽出、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除
去して白色固体が得られた。これを薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒；酢酸エチル：クロロホルム）に付し、
（Ｚ）‐4-メトキシ‐3-（5-ヒドロキシペンチリデン）
フタリド10mgを得た（収率53％）。

3360,2940,2586,1768, 1682,1604,1494,1434, 1274,1042,986,746 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.40-1.80（5H,m）， 2.51（2H,dt,J＝8.0,7.0Hz）， 3.69（2H,t,J＝6.0Hz）， 3.99（3H,s）， 5.96（1H,t,J＝8.0Hz）， 7.13（1H,dd,J＝7.5,1.5Hz）， 7.43（1H,t,J＝7.5Hz）， 7.49（1H,dd,J＝7.5,1.5Hz） マススペクトル： M/Z（％） 248（41,M⁺）， 220（45）,202（36）， 189（100）,177（91） 163（26）,161（24）， 149（73）,129（36）， 73（75） 実施例18 無水3-ニトロフタル酸25g、無水酢酸ナトリウム10.6gお
よび無水吉草酸50.7mlを室温で加え、油浴上で140〜160
℃で撹拌しながら３時間加熱した。反応終了後、反応液
を減圧留去し、この残渣に水、アンモニア水50mlを加
え、ジエチルエーテルで抽出（500ml×２）、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、茶色油状物を得
た。この油状物をフラツシユカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル,230-400メツシユ；径6.5cm,長さ30cm;約4
50g;溶出液，酢酸エチル:n-ヘキサン＝1:2.5）に付し、
50mlずつ分取し、13〜16番目のフラクシヨンを合併し
て、再びフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル,230-400メツシユ；径6.5cm,長さ30cm;約450g;溶出
液，クロロホルム：ベンゼン＝1:2）に付し、50mlずつ
分取し、12〜15番目のフラクシヨンを合併して、（Ｚ）
‐4-ニトロ‐3-ブチリデンフタリド0.90gを得た（収率
３％）。また、29〜44番目のフラクシヨンを合併して、
（Ｚ）‐7-ニトロ‐3-ブチリデンフタリド1.55gを得た
（収率５％）。

（Ｚ）‐4-ニトロ‐3-ブチリデンフタリド 3092,2964,2936,2860, 1786,1662,1616,1530, 1468,1340,1268,1150, 1094,1028,990,832,784, 766,742,690,602 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.01（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.60（2H,t-q,J＝7.3,7.3Hz）， 2.54（2H,dt,J＝7.8,7.3Hz）， 6.60（1H,t,J＝7.8Hz）， 7.51（1H,t,J＝7.5Hz）， 8.24（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz）， 8.39（1H,dd,J＝7.5,1.0Hz） マススペクトル： M/Z（％） 233（M⁺,25）， 204（35）,188（64）， 175（34）,161（25）， 147（15）,146（15）， 130（32）,104（60）， 102（64）,89（45）， 75（100） （Ｚ）‐7-ニトロ‐3-ブチリデンフタリド 3084,2956,2932,2860, 1776,1686,1620,1536, 1472,1354,1238,1156, 1096,1000,826,776,732, 682 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl₃）： 1.00（3H,t,J＝7.3Hz）， 1.58（2H,tq,J＝7.3,7.3Hz）， 2.49（2H,dt,J＝7.9,7.3Hz）， 5.82（1H,t,J＝7.9Hz）， 7.78-7.96（3H,m） マススペクトル： M/Z（％） 233（M⁺,57）， 204（100）， 191（52）， 177（55）,161（54）， 148（23）,130（30）， 104（53）,103（53）， 75（94） 本発明の化合物はプロスタグランジンF2α阻害作用を有
し、医薬品として有用である。このことについて実験例
を挙げて説明する。

実験例 ウイスター系雌性ラツトの卵巣を摘出し、その約３週間
後に子宮角を摘出した。各子宮角をマグヌス管につる
し、気泡を通じ25℃に保つたロツク−リンガー液に浸し
て、プロスタグランジンF2αの添加による収縮をペンレ
コーダーで記録した。実施例８、10、13および15で得た
化合物は最終濃度が５×10^-6g/mlとなるようにエタノー
ルに溶解し、プロスタグランジンF2αを添加する３〜５
分前に添加した。その収縮の結果より実施例で得た化合
物のプロスタグランジンF2α阻害率を次式により算出し
た。

A:実施例で得た化合物を含まない場合の収縮度 B:実施例で得た化合物添加の場合の収縮度 その結果を第１表に示す。

また、実施例で得た化合物には、血液粘度低下作用、抗
ヒアルロニダーゼ作用、抗血小板凝集作用、抗ヒスタミ
ン作用、抗真菌作用のあることが認められた。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、
坐剤等の非経口剤が挙げられる。錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は常法に従つて製造される。錠剤は本発
明の化合物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と
混合し賦形することにより製造され、カプセル剤は、本
発明の化合物を不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル
等に充填することにより製造される。シロツプ剤、エリ
キシル剤は、本発明の化合物をシヨ糖等の甘味剤、メチ
ルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味
剤、芳香剤、補助剤と混合して製造される。

非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤として一般に
注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、プ
ロピレングリコール等を用いることができる。さらに必
要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は安定性の点から、アンプル等に充
填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、
使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従つ
て製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，49（１）, 184−５（1986) Ｐｌａｕｔ．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅ ｖ．，17（３），147−56（1983) Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，50 （１），105−６（1984)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、R₁は水素原子、水酸基、メトキシ基またはニト
   ロ基を示し、R₂は水素原子、水酸基、メトキシ基または
   メトキシメトキシ基を示し、R₃は水素原子またはメトキ
   シ基を示し、R₄は水素原子またはニトロ基を示し、R₅は
   水素、アルキル基、−C₃H₆COOH、−C₃H₆COOC₂H₅または
   −C₄H₈OHを示す。 ただし、R₁、R₂、R₃およびR₄が共通して水素原子である
   場合、R₁が水素原子であり、R₂が水酸基であり、R₃およ
   びR₄がともに水素原子であり、R₅がｎ−プロピル基であ
   る場合、およびR₁およびR₂がともに水素原子であり、R₃
   がメトキシ基であり、R₄が水素原子であり、R₅がメチル
   基である場合、およびR₁およびR₂がメトキシ基であり、
   R₃およびR₄が水素原子であり、R₅がメチル基である場
   合、およびR₁が水酸基であり、R₂、R₃およびR₄がともに
   水素原子であり、R₅がプロピル基である場合を除く。） で表される新規なフタリド誘導体。