JPS6013761A - 新規なピリジルエ−テル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ）で示される新規などリジルエ
ーテル誘導体及びその塩に関する。

〔式中の記号は下記の意味を有する。

ＲＩ　１１水素原子又は低級アルキル基Ｒ２；低級アル
コキシカルボニル基、式−Ｏ−３ （ＣＨ２）ｎ　ＣＣＯＯＲ５で示される基４ キル基。以下同様〕 本発明における一般式の定義において、？低級、なる語
は炭素数が１〜５個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す
る。従って、低級アルキル基としては具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イングロビル基、ブチル基
、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基。

べブチル（アミル）基、インペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられる。また低級ア
ルコキシカルボニル基の低級アルコキン基としてはメト
キシ基、エトキ７基。

プロポキン基、インプロポキシ基、ブトキシ基。

インブトキシ基ｒ　５ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、
ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基等
が挙げられる。

上記一般式（１）で示される本発明化合物は塩を形成す
る。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含するものである
。このような塩としては薬理学上許容される塩が好適で
あり、具体的罠は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リノ酸等の無機酸やギ酸、酢酸、乳酸、シュウ酸、
コハク酸、フマル酸、マレイノ酸、クエ／酸、安息香酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸。

ベンゼンスルホノ酸、ｐ−）ルエノスルホン酸つ 等の有機酸との酸付加塩やヨを化メチル等の・・ロゲン
化アルキルとの第４級アンモニウム塩が挙げられる。

本発明の代表的な化合物を以下に例示する。

（１１ｐ　−［５（６−メチル−３−ピリジルオキシン
ヘンチルオキシ］安息香酸エチルエステル （２１ｍ　−Ｃ４−（６−メチル−３−ピリジルオキシ
）ブトキシ〕安息香酸エチルエステル（３１２，２−ジ
メチル−７−（ｐ−Ｃ６−（３−ピリジルオキシ）ヘキ
サノイルオキシ〕フェノキシ〕へブタン酸メチルエステ
ル ｆ４ｉｐ−［５−（３−ピリジルオキシ）ペンチルオキ
シ〕安息香酸エチルエステル （５１ｍ　［４−（３−ピリジルオキシ）ペンチルオキ
シ〕安息香酸エチルエステル （６１ｐ−［６−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）
ヘキシルオキシ〕安息香酸エチルエステ＋７１　ｐ　−
［６−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）ヘキサノイ
ルオキシ〕安息香酸エチルエステル ＋８１２．２−ジメチル−５−４９−（６−（６−メチ
ル−３−ピリジルオキシ）ヘキサノイルオキ７〕フエノ
キシ〕ペンタ／酸エチルエステル ＋９）２．２−ジメチル−５−［ｐ−［６−（３−ピリ
ジルオキシ）ヘキサノイルオキシ〕フェノキ／］ヘノタ
ン酸エチルエステル （１（１２，２−ジメチに−７−［：　ｐ−［６−（３
−ピリジルオキシ）ヘキサノイルオキシ〕フェノキシ〕
へブタン酸 Ｑ１１２−メチル−７−ＣＩ）　−Ｃ６−（３−ピリジ
ルオキシ）ヘキサノイルオキシ〕フェノキシ〕へブタン
酸メチルエステル θｚ２．２−ジメチル−７−［ｐ−［５−（６−メチル
−３−ピリジルオキシ）バレリルオキシ〕フェノキシ〕
へブタン酸メチルエステルＱ３２，２−ジメチル−７−
［１）−［：　４−（６−メチル−３−ピリジルオキシ
）ブチリルオキシ〕フェノキシ〕へブタン酸メチルエス
テルθ４２，２−ジメチル−７−［ｐ−［６’　−（３
−ピリジルオキシ）へキシルオキシ］フェノキシ〕へブ
タン酸メチルエステル 本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は優れた血小び閉塞の
予防及び治療に有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の薬理効果は次の様にし
て確認されたものである。

血小板凝集阻止作用： 使用する多血小板血漿（ＰＲＰ　）および乏血小板血漿
（ＰＰＰ）は２日本白色家兎の静脈血より調製した。血
小板凝集能の測定はＢｏｒｎ、　Ｇ、Ｖ、Ｒ。

；　Ｎａｔｕｒｅ　、　１９４．９２７　（１９６２）
”に記載された方法で行い、アラキドン酩（最終濃度Ｑ
、３ｍＭ）Ｋよって惹起される血小板凝集能に対する化
合物の血小板凝集阻止作用をアブリボメーター（ブライ
スト／社製）で測定した。この結果１本発明の目的化合
物は、ＩＣ５０１０〜１００μＭの濃度で阻止作用を示
した。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する薬剤シマ、当分野にお〜・て通常用（・られて
℃・る製剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されてい
る方法によって調製することができる。

投与は錠剤、火剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等
（てよる経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐
剤等による非経口投与の（・ずれの形態であってもよい
。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個
々の場合に応じて適宜決定されるが２通常経口投与の場
合成人１日当り１〜１００１Ｔ］ｇ、好ましくは５〜２
５ＩＴＩｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、ある（・
は２〜４回知分けて投与する。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は種々の方法によって製
造できる。代表的な方法を以下に例示する。

第１製法 （ｎ）　（Ｉｌｌ） （反応式中、Ｘは、ハロゲン原子をｇＡ’は単結合を意
味する。以下同様） 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示される化合物は３−
ヒドロキシピリジノ誘導体（ＩＩ、Ｍ＝Ｈ）を塩基の存
在下に、あるし・は３−ヒドロキシピリジン誘導体のア
ルカリ金属塩（Ｌｌ、、Ｍ−アルカリ金属）を直接、一
般式（叩で示されるハライド類と反応させることによっ
て製造することができる。ここに、Ｘが示すハロゲン原
子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が、アル
カリ金属としてはナトリウム、カリウム等が挙げられる
。

反応は通常メタノール、エタノール等のアルコール、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、べ／ゼノ
、トルエン、キシレン、エーテル、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒中。

室温乃至加温下で実施される。

直接３−ヒドロキシピリジン誘導体（Ｉｌ、Ｍ＝Ｈ）と
ハライド類（ＩＩＩ）とを反応させる際添加される塩基
としては炭酸カリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナト
リウム等が好適である。

第２製法 （ＩＶ）　又はその反応性誘導体 （反応式中　Ｒ６は低級アルコキシカルボニル３ Ｒ’ を　Ｒ７は低級アルキル基を意味する。以下同様） また９本発明化合物中一般式（ｉｂ）で示されるピリジ
ルオキシアルカン酸エステル誘導体は一般式（ＩＶ）で
示されるピリジルオキシアルカッ酸又はその反応性誘導
体と、一般式（Ｖ）で示されるフェノール類又はその反
応性誘導体とをエステル化することにより製造すること
ができる。

ピリジルオキシアルカン酸（ＩＶ）の適当な反応性誘導
体としては酸ハロゲン化物、酸無水物等が好ましく、一
方、フェノール類（Ｖ）の反応性誘導体としては、トル
エンスルホン酸やメタンスルホ／酸等とのエステル誘導
体が好適である。

このエステル化は１通常フェノール類（Ｖ）をそのまま
使用するのが好ましく、そのような場合は遊離のピリジ
ルオキシアルカッ酸（ＩＩＶ）と。

当モル乃至過剰モルの該フェノール類とを、ベンゼン、
トルエン、キシレノ、エーテル、７）ラヒドロフラノ、
クロロホルム、ジクロルメタノ、ジクロルエタン等の反
応に不活性な有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、ポウ酸。

三フッ化ホウ素エーテラート、ｐ−）ルエンスルホ／酸
等のルイス師触媒の存在下、若しくはＮ、　Ｎ’−ジシ
クロ−＼キノルカルボジイミド、１，１−カルボニルジ
イミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるか、又は
化合物（ｆＶ）の反応性誘導体である酸ハロゲン化物や
酸無水物と、それに対し当モル乃至過剰モルのフェノー
ル類（Ｖ）とをエーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル等の不活性有機溶媒中、　Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリノ、ピリジノ、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させることによ
って行われる。

このようにして製造された本発明化合物は必要に応じて
遊離のまま、あるいはその塩として単離され、精製され
る。単離・精製は結晶化。

抽出、蒸留、濃縮、各種クロマトグラフィー。

再結晶等当分野において通常用いられる方法に従って行
われる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。な
お９本発明の原料化合物中には新規な物置も含まれてお
り、このような化合物については参考例を掲記し、その
製法を明らかにする。また、参考例１の最終目的物は上
記第２製法の化合物（Ｖ）として、参考例２及び３の化
合物は上記第１製法の化合物（ｌ［ｆ）として供するも
のである。

参考例　１ （１） 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁）　４．０ｇを乾
燥ベノゼノで洗った後乾燥Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド１５０　ｍｌを加え室温で攪拌下ｐ−ハイドロキノ
ンベ／ジルエーテル２０．０ｇを加える。激しい発泡が
おさまった後この懸濁液を６０〜７０　Ｃで３０分間加
熱攪拌しついで室温まで冷却する。これに１．５−ジブ
ロムベノタン３５．０ｇを乾燥Ｎ、Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド５０ｍ１Ｋ溶かした溶液を加え６０〜７０Ｃで
８時間加熱攪拌する。反応液より溶媒を減圧下に留去し
残留物を塩化メチレノに溶解しこれを５％炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液、水、飽和食塩水で順次読（・無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下に留去し
残った油状物ケシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン−ｎ−ヘキサノ混液（２：３）を溶離液
として目的物を溶出させ溶離液より溶媒を減圧下に留去
し目的とすルＰ−（５−ブロムペンチルオキシ）フェニ
ルベノジルエーテルが結晶として得られる。ｍｐ４２〜
４３Ｃ元素分析値（Ｃ１３Ｈ２１０２Ｂｒとして）Ｃ（
＠Ｈ（％Ｉ　Ｂｒ（俯 理論値　５３．９９　７．３２　２７．６３実験値　５
４，０１　７．３５　２７．８９乾燥テトラヒドロフラ
ッフ５ｍ１Ｋ溶かしたジインプロピルアミン１５．３ｇ
Ｋ、ｎ−ブチルリチウム（１０ｗｈ、　ｎ−ヘキサン溶
液）　１００　ｍｌを−５−ＯＣで滴下し同温度で６０
分間攪拌した後イソ酪酸６．７　ｇを滴下する。同温度
で１時間攪拌を続けた後この溶液にｐ−（５−ブロムペ
ンチルオキシ）フェニルベノジルエーテル２４ｇを乾燥
テトラヒドロフラノ６０　ｍｌに溶かした溶液を滴下す
る。３０分後混合物？放置して室温に加温させしめて１
６時間攪拌を続ける。混合物を冷却１−水２５０　ｍｌ
を加え水層をエーテルで洗浄した後６Ｎ−塩酸で酸性に
し塩化メチレン１５０ｍ７で２回抽出し抽出液を飽和食
塩水で洗（・無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後溶
媒を減圧下に留去し残留物を酢酸エチルエステルより再
結晶し目的とする７　−（ｐ　−ヘノシｎ、−オキシフ
ェニルオキソ）−２゜２−ジメチルへブタン酸を得る。

融点１１３〜１１４ｃ元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８０４と
シテ）Ｃ（俯　Ｈ（＠ 理論値　７４，１３　７．９２ 実験値　７４，１６　７．９８ ７−（ｐ−ベアジルオキシフェニルオキシ）−２，２−
ジメチルへブタン酸７．５ｇをテトラヒドロフラッフ０
ｍｌに溶解しジアゾメタン−エーテル溶液にて常法によ
り処理し７−（ｐ−ベアジルオキシフェニルオキシ）　
−２，２−ジメチルへブタン酸メチルエステルを得る。

ここに得たエステルをメタノール２００ｍ１Ｋ溶かし１
０％パラジウム炭素を加えて常圧下で水素雰囲気中理論
量の水素が吸収されるまで攪拌下に反応させた。パラジ
ウム炭素を沢去し溶媒を減圧下に留去すると目的とする
７−（ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ）−２，２−ジメ
チルへブタン酸メチルエステルが結晶として得られる。

融点　６０〜６１　ｔｒ 元素分析値（Ｃ＋６Ｈ２４０４として）Ｃ（憎　Ｈ（痢 理論値　６８．５５　８．６３ 実験値　６８．４９　８．６０ 参考例　２゜ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁）１３ｇを乾燥ベ
ンゼンで洗った後乾燥Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド
５０　ｍｌを加え室温で攪拌下ｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルエステル５ｇを加える。この懸濁液を８０Ｃで３
υ分間Ｖｌｊ熱攪拌しついで室温まで冷却する。これに
１．５−ジブロムペンクン２０　ｍｌを加え６０Ｃで４
時間加熱攪拌する。反応後溶媒を減圧下に留去し残留物
を塩化メチレノに溶解しこれを飽和食塩水で洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

乾燥後溶媒を減圧下に留去し得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサノ−ベン
ゼン（１：２）を溶離液として目的物を溶出させ溶離液
より溶媒を減圧下に留去し目ぺ 的とするｐ−（５−ブロム（ブチルオキシ）安息香酸エ
チルエステルを得る。融点　３５〜３６Ｕ元素分析値’
　ＣｕＨ＋ｏ”３Ｂｒとして）Ｃ（＠Ｈ’、＠Ｂ　ｒ（
ｔＩｊ 理論値　５３，３５　６．０υ　２５．３５実験値　５
３，７３　６．１１　２５．５６参考例　３゜ 参考例２において１．５−ジブロムペンクンの代りに１
，４−ジブロムブタンを用い、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルエステルの代りＫｍ−ヒドロキシ安息香酸エチル
エステルを用いて同様に反応処理して目的とするｍ−（
４−ブロムブチルオキシ）安息香酸エチルエステルを得
た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　）、　（内部標準
ＴＭＳ　）δ（ｐｐｍ）　； １．３６（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ３Ｃ，Ｊ＝６．５Ｈｚ　）
１．７〜２．３（ｍ、　４Ｈ，Ｃ−（ＣＨ２）２−Ｃ）
３．４８（ｔ、　２Ｈ，Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＪ＝６．５Ｈ
ｚ　）４．０４　（ｔ、２Ｈ，ｆ））−０−ＣＨ２−、
Ｌ＝６．５Ｈｚ　）４．３６（ｑ、２Ｈ，−０−ＣＨ２
−Ｃ−Ｊ＝６．５Ｈｚ　）ヨ　〜 く床下４Ｆ：台ン 実施例　Ｉ。

水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁）　０．２ｇを乾
燥ヘンセ：／　テ洗った後乾燥Ｎ、Ｎ’−ジメチルホル
ム７　ミ）’　３０　ｍｌを加え攪拌下に６−メチル−
３−ヒドロキシピリジン０．５７ｇを加える。激し℃・
発泡がおさまった後この懸濁液を６０ｃで３０分間加熱
攪拌しついで室温まで冷却する。これＶｃｐ−（５−ブ
ロムペンチルオキシ）安息香醒エチルエステル１．７ｇ
　ヲ乾燥Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶が
した溶液を滴下する。６０　ｃで４時間加熱攪拌した後
反応液より溶媒を減圧下に留去し残留物を塩化メチレン
に溶解し５％炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順
次洗浄する。無水硫酸す）　ｌ／ウムで乾燥後溶媒を留
去し残留物をエタノールより再結晶し目的とするｐ−Ｃ
３−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）ペノチルオキ
シ〕安息香酸エチルエステルを得る。融点　８３〜８４
　Ｃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２，ＮＯ４として）Ｃ（＠Ｈ（＠
Ｎ（＠ 理論値　６９，９５　７，３４　４．（＋８実験値　６
９，８４　７．３４　４．０３実施例　２゜ 実施例１にお℃・てｐ−（５−プロムペノチルオ。

キシ〕安息香酸エチルエステルのかわりにｍ−（４−ブ
ロムブチルオキシ）安息香酸エチルエステルを用も・て
同様に反応処理して目的とするｍ−〔４−（６−メチル
−３−ピリジルオキシ）ブチルオキ７〕安息香酸エチル
エステルなｎ−ヘキサンより再結晶して得る。融点　７
０〜７１Ｃ０元素分析値（Ｃ，、Ｈ２３Ｎｏ４として）
Ｃ（＠Ｈ（−Ｎ（・鱒 理論値　６９，２８　７，０４　４．２５実験値　６９
，０８　７．１７　４．２２実施例　３゜ ７−（ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ）−２，２−ジメ
チルへブタン酸メチルエステルＩｇ　トロ　−（３−ピ
リジルオキシ）ヘキサン酸０８７ｇを乾燥テトラヒドロ
フラノ２０　ｍｌに溶かした溶液Ｋ　Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．８８　ｇを加え５０〜６
０Ｃで４時間加熱攪拌を続ける。室温に冷却した後析出
せるジシクロへキシルウレアをｒ去し溶媒を減圧下に留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し酢酸エチルエステルーペンゼ／（１：１０）を溶
離液として目的物を溶出させ溶離液より溶媒を減圧下に
留去し目的とする７−１：ｐ−〔６−（３−ピリジルオ
キシ）ヘキサノイルオキシ〕フェニルオキシ：］　−２
，２−ジメチルヘプタン酸メチルエステルをエーテルよ
り再結晶して得る。融点　３１〜３２ｔｒ 元素分析１１１Ｉ（Ｃ２□Ｈ３□Ｎｏ６として）Ｃ（％
）Ｈ（−Ｎ（’］

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ１；水素原子又は低級アルキル基 Ｒ２；低級アルコキンカルボニル基、式−０−３ （ＣＨ２）ｎ　ＣＣＯＯＲ５で示される基４ ｎ　；ｌ〜６の整数 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５；同−又は異って、水素原子又は低
   級アルキル基。〕 で示される新規なピリジルエーテル誘導体又はその塩。