JPH06345643A - 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬Info
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- JPH06345643A JPH06345643A JP6121615A JP12161594A JPH06345643A JP H06345643 A JPH06345643 A JP H06345643A JP 6121615 A JP6121615 A JP 6121615A JP 12161594 A JP12161594 A JP 12161594A JP H06345643 A JPH06345643 A JP H06345643A
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- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式
【化１】
〔式中、Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、
−Ｃ≡Ｎなど、Ｒ(2)は、下記式： 【化２】 Ｒ(3)はＲ(1)と同様であるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルなど、Ｒ(4)は水素、などである〕で示されるベ
ンゾイルグアニジンまたはその薬学的に許容される塩の
提供。 【効果】 この化合物は、不整脈、心筋梗塞、狭心症な
どの心疾患治療剤などとして有用である。
−Ｃ≡Ｎなど、Ｒ(2)は、下記式： 【化２】 Ｒ(3)はＲ(1)と同様であるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキルなど、Ｒ(4)は水素、などである〕で示されるベ
ンゾイルグアニジンまたはその薬学的に許容される塩の
提供。 【効果】 この化合物は、不整脈、心筋梗塞、狭心症な
どの心疾患治療剤などとして有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下記式Ｉ：
【化５】 〔式中、Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、
−Ｃ≡Ｎ、ＸO−(ＣＨ2) p−(ＣＦ2)q−ＣＦ3、Ｒ(5)−
ＳＯm、Ｒ(６)−ＣＯ−またはＲ(６)Ｒ(７)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ここでＸは酸素、ＳまたはＮＲ(14)であり、ｍ
は０、１または２であり、ｏは０または１であり、ｐは
０、１または２であり、ｑは０、１、２、３、４、５ま
たは６であり、Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、ＣnＨ2n−Ｒ(8)または
ＣＦ3であり、ここでｎは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(8)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、または未
置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(9)Ｒ(10)｛ただしここでＲ(9)およびＲ(10)はＨまた
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである｝よりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されたフェニルであり、Ｒ(6)
はまたＨの意味を有し、Ｒ(7)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり、ここでＲ(6)およびＲ(7)は一緒にな
って、メチレン基４〜５つであることができ、そのうち
の１つのＣＨ2は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルで置き換えられることができ、Ｒ(2)は、下記
式：
−Ｃ≡Ｎ、ＸO−(ＣＨ2) p−(ＣＦ2)q−ＣＦ3、Ｒ(5)−
ＳＯm、Ｒ(６)−ＣＯ−またはＲ(６)Ｒ(７)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ここでＸは酸素、ＳまたはＮＲ(14)であり、ｍ
は０、１または２であり、ｏは０または１であり、ｐは
０、１または２であり、ｑは０、１、２、３、４、５ま
たは６であり、Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、ＣnＨ2n−Ｒ(8)または
ＣＦ3であり、ここでｎは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(8)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、または未
置換か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(9)Ｒ(10)｛ただしここでＲ(9)およびＲ(10)はＨまた
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである｝よりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されたフェニルであり、Ｒ(6)
はまたＨの意味を有し、Ｒ(7)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり、ここでＲ(6)およびＲ(7)は一緒にな
って、メチレン基４〜５つであることができ、そのうち
の１つのＣＨ2は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルで置き換えられることができ、Ｒ(2)は、下記
式：
【化６】 ｛式中Ｙは酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−であり、Ｒ(1
1)およびＲ(12)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
あり、そしてｈは０または１であり、そしてｉ、ｊおよ
びｋはそれぞれ独立して０、１、２、３または４である
が、ただしｈ、ｉおよびｋが同時に０であることはな
い｝の基であり、Ｒ(3)はＲ(1)と同様に定義されるか、
または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(13)であ
り、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ(14)であり、Ｒ(14)はＨ
または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキルまたは−ＣbＨ2b−Ｒ(15)であり、ここでｂは
０、１、２、３または４であり、そしてＲ(13)およびＲ
(14)は一緒になって、メチレン基４〜５個であることが
でき、そしてＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルで置き換えられることができ、Ｒ(15)は
フェニルであるが、これは未置換か、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)｛た
だしＲ(9)およびＲ(10)はＨまたは（Ｃ 1〜Ｃ4）−アル
キルである｝よりなる群から選択される置換基１〜３個
で置換されていてよく、Ｒ(4)は水素、−ＯＲ(16)また
は−ＮＲ(16)Ｒ(17)であり、ここでＲ(16)およびＲ(17)
はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル
である〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許
容される塩に関する。
1)およびＲ(12)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
あり、そしてｈは０または１であり、そしてｉ、ｊおよ
びｋはそれぞれ独立して０、１、２、３または４である
が、ただしｈ、ｉおよびｋが同時に０であることはな
い｝の基であり、Ｒ(3)はＲ(1)と同様に定義されるか、
または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(13)であ
り、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ(14)であり、Ｒ(14)はＨ
または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ
アルキルまたは−ＣbＨ2b−Ｒ(15)であり、ここでｂは
０、１、２、３または４であり、そしてＲ(13)およびＲ
(14)は一緒になって、メチレン基４〜５個であることが
でき、そしてＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルで置き換えられることができ、Ｒ(15)は
フェニルであるが、これは未置換か、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)｛た
だしＲ(9)およびＲ(10)はＨまたは（Ｃ 1〜Ｃ4）−アル
キルである｝よりなる群から選択される置換基１〜３個
で置換されていてよく、Ｒ(4)は水素、−ＯＲ(16)また
は−ＮＲ(16)Ｒ(17)であり、ここでＲ(16)およびＲ(17)
はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル
である〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許
容される塩に関する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物はＲ(1)が水素、
Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ(6)−
ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ2であり、ここでｍは
０、１または２であり、Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、ＣnＨ2n−
Ｒ(8)または−ＣＦ3であり、ｎは０または１であり、Ｒ
(8)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルで
あり、これは未置換かまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)｛ただしＲ(9)および
Ｒ(10)はＨまたはメチルである｝よりなる群から選択さ
れる置換基１〜３個で置換されていてよく、Ｒ(6)はま
たＨの意味を有し、Ｒ(7)はＨまたはメチルであり、Ｒ
(3)は水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌで
あり、そして他の基は前記したものであるような化合物
またはその薬学的に許容される塩である。
Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ(6)−
ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ2であり、ここでｍは
０、１または２であり、Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、ＣnＨ2n−
Ｒ(8)または−ＣＦ3であり、ｎは０または１であり、Ｒ
(8)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルで
あり、これは未置換かまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)｛ただしＲ(9)および
Ｒ(10)はＨまたはメチルである｝よりなる群から選択さ
れる置換基１〜３個で置換されていてよく、Ｒ(6)はま
たＨの意味を有し、Ｒ(7)はＨまたはメチルであり、Ｒ
(3)は水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌで
あり、そして他の基は前記したものであるような化合物
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００３】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(1)が水
素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ
(6)−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここ
でｍは０、１または２であり、Ｒ(5)はメチルまたはＣ
Ｆ3であり、Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立してＨまた
はメチルであり；Ｒ(2)は、下記式：
素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ
(6)−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここ
でｍは０、１または２であり、Ｒ(5)はメチルまたはＣ
Ｆ3であり、Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立してＨまた
はメチルであり；Ｒ(2)は、下記式：
【化７】 ｛式中Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(12)であり、Ｒ(11)お
よびＲ(12)は独立して水素またはメチルであり、ｈは０
または１であり、ｉおよびｋは互いに独立して０、１、
２または３であり、ｊは０または１であるがｈ、ｉおよ
びｋが同時に０であることはない｝の基であり、Ｒ(3)
はメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまた
は水素であり、Ｒ(4)は水素、ＯＨまたはＮＨ2であるよ
うな化合物またはその薬学的に許容される塩である。
よびＲ(12)は独立して水素またはメチルであり、ｈは０
または１であり、ｉおよびｋは互いに独立して０、１、
２または３であり、ｊは０または１であるがｈ、ｉおよ
びｋが同時に０であることはない｝の基であり、Ｒ(3)
はメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまた
は水素であり、Ｒ(4)は水素、ＯＨまたはＮＨ2であるよ
うな化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００４】置換基Ｒ(1)〜Ｒ(4)の１つが１つ以上の不
斉中心を有する場合は、これらはＳ型およびＲ型の何れ
かを有することができる。化合物は光学異性体、ジアス
テレオマー、ラセメートまたはこれらの混合物として存
在できる。記載したアルキル基は直鎖または分枝鎖の何
れかで存在できる。
斉中心を有する場合は、これらはＳ型およびＲ型の何れ
かを有することができる。化合物は光学異性体、ジアス
テレオマー、ラセメートまたはこれらの混合物として存
在できる。記載したアルキル基は直鎖または分枝鎖の何
れかで存在できる。
【０００５】本発明はまた、下記式II：
【化８】 〔式中Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記した意味を有し、Ｌは容易に
親核置換されるような離脱基である〕の化合物をグアニ
ジンと反応させること、を包含する化合物Ｉの製造方法
に関する。Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピ
リジルチオ基、または、窒素ヘテロ環、好ましくは１−
イミダゾリルであるような式IIの活性化酸誘導体は、好
都合には、もととなるカルボニルクロリド（式II, Ｌ＝
Ｃｌ）からそれ自体知られた方法で得られ、そのカルボ
ニルクロリドはその一部はそのもととなるカルボン酸
（式II, Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られた方法で、例え
ばチオニルクロリドを用いて、調製できる。
親核置換されるような離脱基である〕の化合物をグアニ
ジンと反応させること、を包含する化合物Ｉの製造方法
に関する。Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピ
リジルチオ基、または、窒素ヘテロ環、好ましくは１−
イミダゾリルであるような式IIの活性化酸誘導体は、好
都合には、もととなるカルボニルクロリド（式II, Ｌ＝
Ｃｌ）からそれ自体知られた方法で得られ、そのカルボ
ニルクロリドはその一部はそのもととなるカルボン酸
（式II, Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られた方法で、例え
ばチオニルクロリドを用いて、調製できる。
【０００６】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドに
加えて、その他の式IIの活性酸誘導体もまた、もととな
る安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接それ自体
知られた方法で調製でき、例えばメタノール中のガス状
塩酸により処理によりＬ＝ＯＣＨ3であるような式IIの
メチルエステルから、カルボニルジイミダゾールによる
処理により式（II）のイミダゾリドから〔Ｌ＝１−イミ
ダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 35
1-367 (1962)〕、不活性溶媒中のトリエチルアミンの存
在下ＣｌＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて混
合無水物IIから、そしてジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ"）を用
いた安息香酸の活性化により〔Proceedings of the 21,
Furopean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Gir
altおよびD. Andreu片, Escom, Leiden, 1991〕調製で
きる。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のために適す
る多くの方法は、J MarchのAdvanced Organic Chemistr
y, 第３版（John Wiley & Sons, 1985), p.350に記載の
文献に詳述されている。
加えて、その他の式IIの活性酸誘導体もまた、もととな
る安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接それ自体
知られた方法で調製でき、例えばメタノール中のガス状
塩酸により処理によりＬ＝ＯＣＨ3であるような式IIの
メチルエステルから、カルボニルジイミダゾールによる
処理により式（II）のイミダゾリドから〔Ｌ＝１−イミ
ダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 35
1-367 (1962)〕、不活性溶媒中のトリエチルアミンの存
在下ＣｌＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて混
合無水物IIから、そしてジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ"）を用
いた安息香酸の活性化により〔Proceedings of the 21,
Furopean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Gir
altおよびD. Andreu片, Escom, Leiden, 1991〕調製で
きる。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のために適す
る多くの方法は、J MarchのAdvanced Organic Chemistr
y, 第３版（John Wiley & Sons, 1985), p.350に記載の
文献に詳述されている。
【０００７】式Ｉの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応は、プロトン性または非プロトン性の、極性た
だし不活性の有機溶媒中、それ自体知られた方法で実施
される。メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ
は、それらの溶媒の２０℃〜沸点の温度で、メチルベン
ゾエート（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンの反応におい
て適することが解っている。化合物IIと塩非含有グアニ
ジンとの反応の大部分は、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシ
エタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性
溶媒中で好都合に行なった。しかしながら、塩基、例え
ば水酸化ナトリウムを使用する場合は、IIおよびIIIの
反応における溶媒として水も使用できる。Ｌ＝Ｃｌであ
る場合は、反応は、例えばハロゲン化水素酸に結合する
ための過剰のグアニジンの形態で、酸スカベンジャーを
添加することにより好都合に行なわれる。
との反応は、プロトン性または非プロトン性の、極性た
だし不活性の有機溶媒中、それ自体知られた方法で実施
される。メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ
は、それらの溶媒の２０℃〜沸点の温度で、メチルベン
ゾエート（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンの反応におい
て適することが解っている。化合物IIと塩非含有グアニ
ジンとの反応の大部分は、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシ
エタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性
溶媒中で好都合に行なった。しかしながら、塩基、例え
ば水酸化ナトリウムを使用する場合は、IIおよびIIIの
反応における溶媒として水も使用できる。Ｌ＝Ｃｌであ
る場合は、反応は、例えばハロゲン化水素酸に結合する
ための過剰のグアニジンの形態で、酸スカベンジャーを
添加することにより好都合に行なわれる。
【０００８】式IIのもととなる安息香酸誘導体の一部は
知られたものであり、文献に記載されている。式IIの知
られていない化合物は、例えば４−（または５−）ハロ
−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたは
アミンを用いて３−アミノスルホニル−４−（または５
−）ハロ安息香酸に、または重炭酸ナトリウムのような
弱い還元剤を用いて３−アルキルスルホニル−４−（ま
たは５）ハロ安息香酸に変換し、その後アルキル化し、
そして、得られた安息香酸を上記した方法の何れかに従
って反応させて本発明の化合物Ｉを得ることにより、文
献記載の方法で調製できる。４位および５位の置換基の
一部の導入は、アリールハライドと、例えば有機すず、
有機ホウ酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化
合物のパラジウム媒介交叉結合カップリングの文献記載
の方法により行なう。
知られたものであり、文献に記載されている。式IIの知
られていない化合物は、例えば４−（または５−）ハロ
−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたは
アミンを用いて３−アミノスルホニル−４−（または５
−）ハロ安息香酸に、または重炭酸ナトリウムのような
弱い還元剤を用いて３−アルキルスルホニル−４−（ま
たは５）ハロ安息香酸に変換し、その後アルキル化し、
そして、得られた安息香酸を上記した方法の何れかに従
って反応させて本発明の化合物Ｉを得ることにより、文
献記載の方法で調製できる。４位および５位の置換基の
一部の導入は、アリールハライドと、例えば有機すず、
有機ホウ酸または有機ボランまたは有機銅または亜鉛化
合物のパラジウム媒介交叉結合カップリングの文献記載
の方法により行なう。
【０００９】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱塩基
であり、塩の形成を伴って酸と結合できる。考えられる
酸付加塩はすべての生理学的に寛容性を有する酸の塩で
あり、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニ
ジンの最も著名な代表例はピラジン誘導体アミロライド
であり、これは、カリウム欠乏利尿剤として治療に用い
られている。アミドライド型の多くのその他の化合物が
文献に記載されており、例えばジメチルアミロライドま
たはエチルイソプロピルアミロライドがある。
であり、塩の形成を伴って酸と結合できる。考えられる
酸付加塩はすべての生理学的に寛容性を有する酸の塩で
あり、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニ
ジンの最も著名な代表例はピラジン誘導体アミロライド
であり、これは、カリウム欠乏利尿剤として治療に用い
られている。アミドライド型の多くのその他の化合物が
文献に記載されており、例えばジメチルアミロライドま
たはエチルイソプロピルアミロライドがある。
【００１０】
【化９】 アミロライド：Ｒ′，Ｒ′′＝Ｈ ジメチルアミロライド：Ｒ′，Ｒ′′＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロライド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5，
Ｒ′′＝ＣＨ(ＣＨ3)2
Ｒ′′＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１１】アミロライドの抗不整脈特性を示す研究に
ついては更に報告されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、その作用は僅かに認められ
るのみであり、高血圧および塩分排泄性の作用を伴って
生じるため、これらの副作用が心臓不整脈の治療には望
ましくないという、抗不整脈剤として広範に使用するた
めの障害がある。アミロライドの抗不整脈特性は単離動
物心臓における実験でも示されている（Eur. Heart J.9
(Suppl. 1)：167 (1988): （アブストラクトの本)）。
例えば、ラット心臓において人工的に誘発された心室細
動がアミロライドにより完全に抑制されることが解っ
た。上記したアミロライド誘導体エチルイソプロピルア
ミロライドはこのモデルにおいては、アミロライドより
もむしろ強力であった。
ついては更に報告されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、その作用は僅かに認められ
るのみであり、高血圧および塩分排泄性の作用を伴って
生じるため、これらの副作用が心臓不整脈の治療には望
ましくないという、抗不整脈剤として広範に使用するた
めの障害がある。アミロライドの抗不整脈特性は単離動
物心臓における実験でも示されている（Eur. Heart J.9
(Suppl. 1)：167 (1988): （アブストラクトの本)）。
例えば、ラット心臓において人工的に誘発された心室細
動がアミロライドにより完全に抑制されることが解っ
た。上記したアミロライド誘導体エチルイソプロピルア
ミロライドはこのモデルにおいては、アミロライドより
もむしろ強力であった。
【００１２】米国特許第５,０９１,３９４号（ＨＯＥ
８９／Ｆ ２８８）は基Ｒ(1)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ
国特許出願Ｐ４２０４５７５.４号（ＨＯＥ ９２／Ｆ
０３４）は３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案し
ているが、これにおいては、置換基Ｒ(2)は本発明の特
許請求の範囲の意味を有さない。米国特許第３,７８０,
０２７号では、式Ｉの化合物と構造的に同様であり、ブ
メタニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるア
シルグアニジンが記載されている。この化合物について
は、強力な塩分排泄活性も同時に報告されている。従っ
て、本発明の化合物は望ましくなく不都合な塩分排泄特
性を有さないが、例えば酸素欠乏症状の例において起こ
るような種類の不整脈に対抗する極めて良好な抗不整脈
作用を有することは、予測されないことであった。
８９／Ｆ ２８８）は基Ｒ(1)に相当する位置に水素原子
を有するベンゾイルグアニジンを記載している。ドイツ
国特許出願Ｐ４２０４５７５.４号（ＨＯＥ ９２／Ｆ
０３４）は３,５−置換ベンゾイルグアニジンを提案し
ているが、これにおいては、置換基Ｒ(2)は本発明の特
許請求の範囲の意味を有さない。米国特許第３,７８０,
０２７号では、式Ｉの化合物と構造的に同様であり、ブ
メタニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるア
シルグアニジンが記載されている。この化合物について
は、強力な塩分排泄活性も同時に報告されている。従っ
て、本発明の化合物は望ましくなく不都合な塩分排泄特
性を有さないが、例えば酸素欠乏症状の例において起こ
るような種類の不整脈に対抗する極めて良好な抗不整脈
作用を有することは、予測されないことであった。
【００１３】薬理学的特性の結果、心臓保護要素を有す
る抗不整脈剤として、化合物は心筋梗塞の予防および心
筋梗塞の治療および狭心症の治療のために極めて適して
おり、それらはまた、虚血的に誘導された損傷の形成に
おいて、特に虚血的に誘導された心臓不整脈の発生にお
いて、病理学的生理学的過程を予防的に抑制するか、ま
たは、大きく減少させる。病理学的に低酸素で虚血性の
状況に対抗する保護作用を有するため、本発明の式Ｉの
化合物は細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機能の抑制により、虚血ま
たはそれにより誘導された一次的または二次的な疾患に
より誘発される全ての急性または慢性の損傷の治療のた
めの薬剤として使用できる。これは外科的介入のための
薬剤としての使用にも関連し、例えば臓器移植において
は、化合物は摘出前および摘出中のドナーにおける臓器
の保護、そして、例えば生理学的バス液中での治療中ま
たは保存中そして受容者の身体への移植中の摘出臓器の
保護のために使用できる。化合物はまた、例えば心臓お
よび末梢欠陥における血管形成の外科的介入の実施中に
有用な保護的薬剤となる。虚血的に誘発された損傷に対
抗する保護作用により、化合物はまた、神経系、特にＣ
ＮＳにおける虚血の治療のための薬剤として適してお
り、例えば卒中または脳水腫の治療に適している。更
に、本発明の式Ｉの化合物は、ショック形態、例えばア
レルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性のショ
ックの治療のためにも適している。
る抗不整脈剤として、化合物は心筋梗塞の予防および心
筋梗塞の治療および狭心症の治療のために極めて適して
おり、それらはまた、虚血的に誘導された損傷の形成に
おいて、特に虚血的に誘導された心臓不整脈の発生にお
いて、病理学的生理学的過程を予防的に抑制するか、ま
たは、大きく減少させる。病理学的に低酸素で虚血性の
状況に対抗する保護作用を有するため、本発明の式Ｉの
化合物は細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機能の抑制により、虚血ま
たはそれにより誘導された一次的または二次的な疾患に
より誘発される全ての急性または慢性の損傷の治療のた
めの薬剤として使用できる。これは外科的介入のための
薬剤としての使用にも関連し、例えば臓器移植において
は、化合物は摘出前および摘出中のドナーにおける臓器
の保護、そして、例えば生理学的バス液中での治療中ま
たは保存中そして受容者の身体への移植中の摘出臓器の
保護のために使用できる。化合物はまた、例えば心臓お
よび末梢欠陥における血管形成の外科的介入の実施中に
有用な保護的薬剤となる。虚血的に誘発された損傷に対
抗する保護作用により、化合物はまた、神経系、特にＣ
ＮＳにおける虚血の治療のための薬剤として適してお
り、例えば卒中または脳水腫の治療に適している。更
に、本発明の式Ｉの化合物は、ショック形態、例えばア
レルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性のショ
ックの治療のためにも適している。
【００１４】更に、本発明の式Ｉの化合物は細胞の増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。従っ
て式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一次的または二次的な
原因であるような疾患のための有用な治療薬と考えるこ
とができ、そしてこのため、抗アテローム性動脈硬化
剤、糖尿病後期合併症、癌、線維性疾患、例えば肺線維
症、肝臓または腎臓の線維症、臓器肥大および過形成、
特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用
できる。
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。従っ
て式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一次的または二次的な
原因であるような疾患のための有用な治療薬と考えるこ
とができ、そしてこのため、抗アテローム性動脈硬化
剤、糖尿病後期合併症、癌、線維性疾患、例えば肺線維
症、肝臓または腎臓の線維症、臓器肥大および過形成、
特に前立腺過形成または前立腺肥大の治療薬として使用
できる。
【００１５】本発明の化合物は細胞内ナトリウム−プロ
トン交互輸送物質（Ｎａ+／Ｈ+交換物質）の活性抑制剤
であり、多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈
硬化症、糖尿病等）において、容易に測定できる細胞、
例えば赤血球、血小板および白血球で形成される。従っ
て本発明の化合物は、例えば特定の形態の高血圧の測定
および識別のための診断薬として使用する際等、優れた
簡単な科学的手段として適しており、一方、アテローム
性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等にも用いることが
できる。更に、式Ｉの化合物は血圧の上昇の防止のため
の防止的治療に適しており、例えば本態性高血圧の治療
に適する。
トン交互輸送物質（Ｎａ+／Ｈ+交換物質）の活性抑制剤
であり、多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈
硬化症、糖尿病等）において、容易に測定できる細胞、
例えば赤血球、血小板および白血球で形成される。従っ
て本発明の化合物は、例えば特定の形態の高血圧の測定
および識別のための診断薬として使用する際等、優れた
簡単な科学的手段として適しており、一方、アテローム
性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等にも用いることが
できる。更に、式Ｉの化合物は血圧の上昇の防止のため
の防止的治療に適しており、例えば本態性高血圧の治療
に適する。
【００１６】知られた化合物と比較して、本発明の化合
物は有意に改良された水溶性を有する。従ってこれらは
静脈内投与により適している。化合物Ｉを含有する薬剤
は、経口、非経腸、静脈内、肛門内または吸入により投
与することができ、好ましい投与形態は特定の疾患の種
類に応じて変化する。化合物Ｉは、それ自体で、または
獣医用および医療用の薬剤で指定されている薬学的補助
剤とともに使用できる。所望の薬学的製剤に適する補助
剤は専門家である当業者のよく知るものである。溶媒の
外に例えば、ゲル化剤、坐薬基材、錠剤成形助剤および
その他の活性化合物賦形剤、抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤また
は着色料を使用できる。
物は有意に改良された水溶性を有する。従ってこれらは
静脈内投与により適している。化合物Ｉを含有する薬剤
は、経口、非経腸、静脈内、肛門内または吸入により投
与することができ、好ましい投与形態は特定の疾患の種
類に応じて変化する。化合物Ｉは、それ自体で、または
獣医用および医療用の薬剤で指定されている薬学的補助
剤とともに使用できる。所望の薬学的製剤に適する補助
剤は専門家である当業者のよく知るものである。溶媒の
外に例えば、ゲル化剤、坐薬基材、錠剤成形助剤および
その他の活性化合物賦形剤、抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤また
は着色料を使用できる。
【００１７】経口投与剤型のためには、活性化合物をこ
の目的のために適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤
または不活性希釈剤とともに混合し、常法に従って、適
当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハード
ゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油
性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は例えば、
アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸
カリウム、乳酸、グルコースまたは澱粉、特にコーンス
ターチである。調製は乾燥または湿性の顆粒として行な
うことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例
えば植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油または
魚肝油である。
の目的のために適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤
または不活性希釈剤とともに混合し、常法に従って、適
当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、ハード
ゼラチンカプセル、または水性、アルコール性または油
性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は例えば、
アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸
カリウム、乳酸、グルコースまたは澱粉、特にコーンス
ターチである。調製は乾燥または湿性の顆粒として行な
うことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は、例
えば植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油または
魚肝油である。
【００１８】皮下または静脈内への投与のためには、活
性化合物は所望により、この目的のために慣用的な物
質、例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤を用い
て、溶液、懸濁液または乳液の形態とする。適当な溶媒
は、例えば水、生理食塩水またはアルコール類、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールおよび糖、例
えばグルコースまたはマンニトールの溶液、あるいは、
記載した種々の溶媒の混合物である。
性化合物は所望により、この目的のために慣用的な物
質、例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤を用い
て、溶液、懸濁液または乳液の形態とする。適当な溶媒
は、例えば水、生理食塩水またはアルコール類、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールおよび糖、例
えばグルコースまたはマンニトールの溶液、あるいは、
記載した種々の溶媒の混合物である。
【００１９】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適する薬学的製剤は、例えば、薬学的に許容され
る溶媒、特にエタノールまたは水、またはこれらの溶媒
の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳
液である。必要に応じて、製剤はまた更に別の薬学的補
助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに
高圧ガスを含有することができる。このような製剤は通
常は、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の
濃度で活性化合物を含有する。
るのに適する薬学的製剤は、例えば、薬学的に許容され
る溶媒、特にエタノールまたは水、またはこれらの溶媒
の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳
液である。必要に応じて、製剤はまた更に別の薬学的補
助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに
高圧ガスを含有することができる。このような製剤は通
常は、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の
濃度で活性化合物を含有する。
【００２０】投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および
投与頻度は、使用する化合物の活性の強度および持続時
間により異なり、また更に治療する疾患の種類および重
症度、治療する哺乳類の性別、齡、体重および個体別の
応答性により異なる。平均して、体重約７５kgの患者に
おける式Ｉの化合物の一日当り容量は少なくとも０.０
０１mg／kg好ましくは０.０１mg／kgから多くとも１０m
g／kg好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性の症
状、例えば心筋梗塞直後においては、より高い用量およ
びより高い頻度で投与することが必要であり、例えば、
一日当り４回まで個々の用量を用いてよい。例えば集中
治療室の心筋梗塞患者に静脈内投与する場合は、２００
mg／日以下を必要とする。
投与頻度は、使用する化合物の活性の強度および持続時
間により異なり、また更に治療する疾患の種類および重
症度、治療する哺乳類の性別、齡、体重および個体別の
応答性により異なる。平均して、体重約７５kgの患者に
おける式Ｉの化合物の一日当り容量は少なくとも０.０
０１mg／kg好ましくは０.０１mg／kgから多くとも１０m
g／kg好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性の症
状、例えば心筋梗塞直後においては、より高い用量およ
びより高い頻度で投与することが必要であり、例えば、
一日当り４回まで個々の用量を用いてよい。例えば集中
治療室の心筋梗塞患者に静脈内投与する場合は、２００
mg／日以下を必要とする。
【００２１】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝突 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＥＳ 電子スプレーイオン化
【００２２】実験セクション ベンゾイルグアニジン（Ｉ）の調製の一般的方法；変法
Ａ：安息香酸原料（II，Ｌ＝ＯＨ） 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水ＴＨＦ ６０ml
中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール
１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理した。室温で２時間
撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を反
応溶液に導入した。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下
（Rotavapor）に留去し、残存物を水で処理し、混合物
を２Ｎ塩酸でpH６〜７とし、相当するベンゾイルグアニ
ジン（式Ｉ）を濾去した。このようにして得られたベン
ゾイルグアニジンを、水性、メタノール性またはエーテ
ル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸で処
理して相当する塩に変換した。
Ａ：安息香酸原料（II，Ｌ＝ＯＨ） 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水ＴＨＦ ６０ml
中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール
１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理した。室温で２時間
撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を反
応溶液に導入した。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下
（Rotavapor）に留去し、残存物を水で処理し、混合物
を２Ｎ塩酸でpH６〜７とし、相当するベンゾイルグアニ
ジン（式Ｉ）を濾去した。このようにして得られたベン
ゾイルグアニジンを、水性、メタノール性またはエーテ
ル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸で処
理して相当する塩に変換した。
【００２３】ベンゾイルグアニジン（Ｉ）の調製の一般
的方法；変法Ｂ：アルキルベンゾエート原料（II，Ｌ＝
Ｏ−アルキル） 式IIのアルキルベンゾエート５ミリモルおよびグアニジ
ン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５ml
に溶解するか、またはＴＨＦ １５mlに懸濁するかし
て、変換が完了（薄層により確認）するまで還流下に煮
沸した（典型的な反応時間２〜５時間）。溶媒を減圧下
（Rotavapor）に蒸留することにより除去し、残存物を
ＥＡ ３００mlに溶解し、溶液を各々重炭酸ナトリウム
溶液５０mlで３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に留去し、残存物を適当な溶離剤、例
えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付した（塩形成のためには変法Ａ参
照）。
的方法；変法Ｂ：アルキルベンゾエート原料（II，Ｌ＝
Ｏ−アルキル） 式IIのアルキルベンゾエート５ミリモルおよびグアニジ
ン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５ml
に溶解するか、またはＴＨＦ １５mlに懸濁するかし
て、変換が完了（薄層により確認）するまで還流下に煮
沸した（典型的な反応時間２〜５時間）。溶媒を減圧下
（Rotavapor）に蒸留することにより除去し、残存物を
ＥＡ ３００mlに溶解し、溶液を各々重炭酸ナトリウム
溶液５０mlで３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に留去し、残存物を適当な溶離剤、例
えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付した（塩形成のためには変法Ａ参
照）。
【００２４】実施例１ ４−（４−アセチルフェノキ
シ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩
シ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩
【化１０】 ａ） メチル４−（４−アセチルフェノキシ）−３−メ
チルスルホニルベンゾエート メチル４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾエート
５ミリモル、炭酸カリウム１５ミリモルおよび４−ヒド
ロキシアセトフェノン５ミリモルを２時間無水ＤＭＦ
１０ml中、アルゴン下、１３０℃で撹拌した。次にＤＭ
Ｆを真空下に除去し、残存物を水５０mlおよびＥＡ ５
０mlに溶解し、溶液をＥＡ ５０mlで２回抽出した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去
した。ジエチルエーテルから結晶化させ、明茶色の固体
１.２ｇを得た。融点１３５℃ Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４１ ＭＳ(ＤＣＩ)：３４９(Ｍ＋１) ｂ） ４−（４−アセチルフェノキシ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 エステル１ａ）１.２ミリモルおよびグアニジン６.０ミ
リモルを一般的方法Ｂに従って反応させた。白色粉末１
３０ｇ。融点＞２７０℃ Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４６ ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７６（Ｍ＋１）
チルスルホニルベンゾエート メチル４−クロロ−３−メチルスルホニルベンゾエート
５ミリモル、炭酸カリウム１５ミリモルおよび４−ヒド
ロキシアセトフェノン５ミリモルを２時間無水ＤＭＦ
１０ml中、アルゴン下、１３０℃で撹拌した。次にＤＭ
Ｆを真空下に除去し、残存物を水５０mlおよびＥＡ ５
０mlに溶解し、溶液をＥＡ ５０mlで２回抽出した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去
した。ジエチルエーテルから結晶化させ、明茶色の固体
１.２ｇを得た。融点１３５℃ Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４１ ＭＳ(ＤＣＩ)：３４９(Ｍ＋１) ｂ） ４−（４−アセチルフェノキシ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩 エステル１ａ）１.２ミリモルおよびグアニジン６.０ミ
リモルを一般的方法Ｂに従って反応させた。白色粉末１
３０ｇ。融点＞２７０℃ Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４６ ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：３７６（Ｍ＋１）
【００２５】実施例２ ４−〔４−（２（Ｒ,Ｓ）−ヒ
ドロキシエチル）フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩
ドロキシエチル）フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩
【化１１】 ａ） エチル４−〔４−（２（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシエ
チル）フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾエート ケトン１ａ）２.４ミリモルおよびＮａＢＨ4 ２.４ミリ
モルを無水エタノール１０ml中に溶解し、混合物を２０
時間アルゴン下室温で撹拌した。次に水１０mlを添加
し、エタノールを真空下に除去した。飽和塩化ナトリウ
ム水溶液１０mlを添加し、混合物をＥＡ ２０mlで３回
抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下に除去した。淡黄色の油状物７００mgが得られ
た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４１ ＭＳ(ＤＣＩ)：３６３(Ｍ＋１) ｂ） ４−〔４−（２（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシエチル）
フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩
酸塩 エステル２ａ）１.９ミリモルおよびグアニジン９.６ミ
リモルを一般的方法Ｂに従って反応させた。白色粉末１
３０ｇ。融点＞２７０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２１ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：３７９(Ｍ＋１)
チル）フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾエート ケトン１ａ）２.４ミリモルおよびＮａＢＨ4 ２.４ミリ
モルを無水エタノール１０ml中に溶解し、混合物を２０
時間アルゴン下室温で撹拌した。次に水１０mlを添加
し、エタノールを真空下に除去した。飽和塩化ナトリウ
ム水溶液１０mlを添加し、混合物をＥＡ ２０mlで３回
抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下に除去した。淡黄色の油状物７００mgが得られ
た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.４１ ＭＳ(ＤＣＩ)：３６３(Ｍ＋１) ｂ） ４−〔４−（２（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシエチル）
フェノキシ〕メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩
酸塩 エステル２ａ）１.９ミリモルおよびグアニジン９.６ミ
リモルを一般的方法Ｂに従って反応させた。白色粉末１
３０ｇ。融点＞２７０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２１ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：３７９(Ｍ＋１)
【００２６】実施例３ ４−〔４−（１(Ｒ),２(Ｒ)−
ジヒドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
ジヒドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１２】 ａ） メチル４−（４−ホルミルフェノキシ）−３−メ
チルスルホニルベンゾエート メチル４−フルオロ−３−メチルスルホニルベンゾエー
ト３９ミリモル、４−ホルミルフェノール３９ミリモル
および炭酸カリウム７８ミリモルを３.５時間無水ＤＭ
Ｆ １００ml中アルゴン下１３０℃で撹拌した。次に混
合物を水３００ml中に注ぎ込み、各々ＥＡ ３００mlで
３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空下に除去した。残存物をＭＴＢから再結晶さ
せ、無色の固体１.６ｇを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.５９ ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋１)
チルスルホニルベンゾエート メチル４−フルオロ−３−メチルスルホニルベンゾエー
ト３９ミリモル、４−ホルミルフェノール３９ミリモル
および炭酸カリウム７８ミリモルを３.５時間無水ＤＭ
Ｆ １００ml中アルゴン下１３０℃で撹拌した。次に混
合物を水３００ml中に注ぎ込み、各々ＥＡ ３００mlで
３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を真空下に除去した。残存物をＭＴＢから再結晶さ
せ、無色の固体１.６ｇを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.５９ ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋１)
【００２７】ｂ） メチル４−（４−プロペン−１−イ
ルフェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾエート，
Ｅ／Ｓ混合物 エチルトリフェニルホスホニウムブロミド７.２ミリモ
ルを無水ＴＨＦ ５０ml中に懸濁し、カリウムｔ−ブト
キシド６.７ミリモルで室温で処理した。混合物を３時
間この温度で撹拌し、次に０℃に冷却し、そしてＴＨＦ
１５ml中のアルデヒド３ａ）４.８ミリモルの溶液を滴
下添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次に飽和塩
化ナトリウム水溶液５０ml中に注ぎ込み、ＥＡ １００m
lで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、無色の油状物１.３
ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４０ ＭＳ(ＥＳ)：３４６(Ｍ＋１)
ルフェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾエート，
Ｅ／Ｓ混合物 エチルトリフェニルホスホニウムブロミド７.２ミリモ
ルを無水ＴＨＦ ５０ml中に懸濁し、カリウムｔ−ブト
キシド６.７ミリモルで室温で処理した。混合物を３時
間この温度で撹拌し、次に０℃に冷却し、そしてＴＨＦ
１５ml中のアルデヒド３ａ）４.８ミリモルの溶液を滴
下添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次に飽和塩
化ナトリウム水溶液５０ml中に注ぎ込み、ＥＡ １００m
lで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、無色の油状物１.３
ｇを得た。 Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４０ ＭＳ(ＥＳ)：３４６(Ｍ＋１)
【００２８】ｃ） メチル（Ｅ）−４−（４−プロペン
−１−イルフェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾ
エート Ｅ／Ｚ混合物３ｂ）３.８ミリモルおよびヨウ素３.８ミ
リモルを塩化メチレン５０ml中５日間室温で放置した。
混合物を硫酸ナトリウム溶液５０ml中に注ぎ込み、塩化
メチレン５０mlで２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色油状物
１.３ｇ ｄ） メチル４−〔４−（１(Ｒ),２(Ｒ)−ジヒドロキ
シプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メチルスルホ
ニルベンゾエート オレフィン３ｅ）１.９ミリモルおよびＡＤ混合物α２.
６ｇ（J. Org. Chem.1992, 57, p.2769）をｔ−ブタノ
ール９mlおよび水９ml中５時間室温で撹拌した。次に硫
酸ナトリウム３ｇを添加し、混合物を更に３０分間室温
で撹拌した。次に各々ＥＡ ５０mlで３回抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＭＴ
Ｂを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無
色油状物１３０mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.１４ ＭＳ(ＥＳ，＋ＬｉＣｌ)：３８
７(Ｍ＋７)
−１−イルフェノキシ）−３−メチルスルホニルベンゾ
エート Ｅ／Ｚ混合物３ｂ）３.８ミリモルおよびヨウ素３.８ミ
リモルを塩化メチレン５０ml中５日間室温で放置した。
混合物を硫酸ナトリウム溶液５０ml中に注ぎ込み、塩化
メチレン５０mlで２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色油状物
１.３ｇ ｄ） メチル４−〔４−（１(Ｒ),２(Ｒ)−ジヒドロキ
シプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メチルスルホ
ニルベンゾエート オレフィン３ｅ）１.９ミリモルおよびＡＤ混合物α２.
６ｇ（J. Org. Chem.1992, 57, p.2769）をｔ−ブタノ
ール９mlおよび水９ml中５時間室温で撹拌した。次に硫
酸ナトリウム３ｇを添加し、混合物を更に３０分間室温
で撹拌した。次に各々ＥＡ ５０mlで３回抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＭＴ
Ｂを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無
色油状物１３０mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.１４ ＭＳ(ＥＳ，＋ＬｉＣｌ)：３８
７(Ｍ＋７)
【００２９】ｅ） ４−〔４−（１(Ｒ),２(Ｒ)−ジヒ
ドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン メチルエステル３ｄ）を０.２９ミリモル、およびグア
ニジン１.５ミリモルを一般的方法Ｂに従って反応させ
た。不定系固体２９mg Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳ)：
４０８(Ｍ＋１) 実施例４の標題化合物はＡＤ混合物βを用いて実施例３
と同様にして合成した。
ドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン メチルエステル３ｄ）を０.２９ミリモル、およびグア
ニジン１.５ミリモルを一般的方法Ｂに従って反応させ
た。不定系固体２９mg Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳ)：
４０８(Ｍ＋１) 実施例４の標題化合物はＡＤ混合物βを用いて実施例３
と同様にして合成した。
【００３０】実施例４ ４−〔４−（１(Ｒ),２(Ｓ)−
ジヒドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
ジヒドロキシプロプ−１−イル）フェノキシ〕−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン
【化１３】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳ)：
４０８(Ｍ＋１)
４０８(Ｍ＋１)
【００３１】薬理学的データ ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換物質の抑制 ニュージーランド白ウサギ（Ivanovas）に６週間２％コ
レステロールを含有する標準食餌を与え、Ｎａ+／Ｈ+交
換物質を活性化し、これにより、フレーム分析によるＮ
ａ+／Ｈ+交換物質を介した赤血球へのＮａ＋の流入を測
定することができた。血液は耳動脈から採取し、ヘパリ
ンカリウム２５IUを用いて凝血防止した。各試料の一部
を用いて二連で、遠心分離によりヘマトクリットを測定
した。各場合において１００μｌずつを用いて赤血球の
Ｎａ+初期含有量を測定した。
レステロールを含有する標準食餌を与え、Ｎａ+／Ｈ+交
換物質を活性化し、これにより、フレーム分析によるＮ
ａ+／Ｈ+交換物質を介した赤血球へのＮａ＋の流入を測
定することができた。血液は耳動脈から採取し、ヘパリ
ンカリウム２５IUを用いて凝血防止した。各試料の一部
を用いて二連で、遠心分離によりヘマトクリットを測定
した。各場合において１００μｌずつを用いて赤血球の
Ｎａ+初期含有量を測定した。
【００３２】アミロライド感受性ナトリウム流入を測定
するために、各血液試料１００μｌを、高浸透圧塩−ス
クロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ，３
ＫＣｌ，１５０スクロース，０.１ウアバイン，２０ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン）各々５ml中、pH
７.４、３７℃でインキュベートした。次に赤血球を氷
冷塩化マグネシウム−ウアバイン溶液（mmol／リット
ル：１１２mg ＭｇＣｌ2，０.１ウアバイン）で３回洗
浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。細胞内ナトリウ
ム含有量をフレーム分析で測定した。
するために、各血液試料１００μｌを、高浸透圧塩−ス
クロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ，３
ＫＣｌ，１５０スクロース，０.１ウアバイン，２０ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン）各々５ml中、pH
７.４、３７℃でインキュベートした。次に赤血球を氷
冷塩化マグネシウム−ウアバイン溶液（mmol／リット
ル：１１２mg ＭｇＣｌ2，０.１ウアバイン）で３回洗
浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。細胞内ナトリウ
ム含有量をフレーム分析で測定した。
【００３３】実質Ｎａ+流入を、ナトリウム初期値とイ
ンキュベート後の赤血球のナトリウム含有量との間の差
から計算した。アミロライド抑制性のナトリウム流入
は、アミロライド３×１０-4mol／リットルの存在下お
よび非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリ
ウム含有量における差として得られた。ナトリウム流入
はまた、この方法により、本発明の化合物の場合にも測
定した。
ンキュベート後の赤血球のナトリウム含有量との間の差
から計算した。アミロライド抑制性のナトリウム流入
は、アミロライド３×１０-4mol／リットルの存在下お
よび非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリ
ウム含有量における差として得られた。ナトリウム流入
はまた、この方法により、本発明の化合物の場合にも測
定した。
【００３４】結 果Ｎａ+／Ｈ+交換物質の抑制 実施例 ＩＣ50μモル／リットル １ ０.４ ２ ０.４ ３ ０.３〜０.５ ４ ０.１〜０.５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/15 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (17)
- 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、
−Ｃ≡Ｎ、ＸO−(ＣＨ2) p−(ＣＦ2)q−ＣＦ3、Ｒ(5)−
ＳＯm、Ｒ(６)−ＣＯ−またはＲ(６)Ｒ(７)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ここでＸは酸素、ＳまたはＮＲ(14)であり、 ｍは０、１または２であり、 ｏは０または１であり、 ｐは０、１または２であり、 ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
6)−アルケニル、ＣnＨ2n−Ｒ(8)またはＣＦ3であり、 ここでｎは０、１、２、３または４であり、 Ｒ(8)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、または未置換
か、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)
Ｒ(10)｛ただしここでＲ(9)およびＲ(10)はＨまたはＣ1
〜Ｃ4−アルキルである｝よりなる群から選択される置
換基１〜３個で置換されたフェニルであり、 Ｒ(6)はまたＨの意味を有し、 Ｒ(7)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、 ここでＲ(6)およびＲ(7)は一緒になって、メチレン基４
〜５つであることができ、そのうちの１つのＣＨ2は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換
えられることができ、 Ｒ(2)は、下記式： 【化２】 ｛式中Ｙは酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−であり、Ｒ(1
1)およびＲ(12)は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
あり、そしてｈは０または１であり、そしてｉ、ｊおよ
びｋはそれぞれ独立して０、１、２、３または４である
が、ただしｈ、ｉおよびｋが同時に０であることはな
い｝の基であり、 Ｒ(3)はＲ(1)と同様に定義されるか、または（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(13)であり、 ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ(14)であり、 Ｒ(14)はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキルまたは−ＣbＨ2b−Ｒ(15)であ
り、 ここでｂは０、１、２、３または４であり、そしてＲ(1
3)およびＲ(14)は一緒になって、メチレン基４〜５個で
あることができ、そしてＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えられることがで
き、 Ｒ(15)はフェニルであるが、これは未置換か、または、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(1
0)｛ただしＲ(9)およびＲ(10)はＨまたは（Ｃ 1〜Ｃ4）
−アルキルである｝よりなる群から選択される置換基１
〜３個で置換されていてよく、 Ｒ(4)は水素、−ＯＲ(16)または−ＮＲ(16)Ｒ(17)であ
り、 ここでＲ(16)およびＲ(17)はそれぞれ独立して水素また
は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである〕のベンゾイルグアニ
ジンまたはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−
ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ(6)−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)
Ｎ−ＳＯ2であり、 ここでｍは０、１または２であり、 Ｒ(5)およびＲ(6)は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ
4)−アルケニル、ＣnＨ2n−Ｒ(8)または−ＣＦ3であ
り、 ｎは０または１であり、 Ｒ(8)は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニル
であり、これは未置換かまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)｛ただしＲ(9)およ
びＲ(10)はＨまたはメチルである｝よりなる群から選択
される置換基１〜３個で置換されていてよく、 Ｒ(6)はまたＨの意味を有し、 Ｒ(7)はＨまたはメチルであり、 Ｒ(3)は水素、メチル、シアノ、−ＣＦ3、ＦまたはＣｌ
であり、 そして他の基は請求項１で定義した通りであるような請
求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩。 - 【請求項３】 Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−
ＣＦ3、Ｒ(5)−ＳＯm、Ｒ(6)−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)
Ｎ−ＳＯ2−であり、 ここでｍは０、１または２であり、 Ｒ(5)はメチルまたはＣＦ3であり、 Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立してＨまたはメチルであ
り；Ｒ(2)は、下記式： 【化３】 ｛式中Ｙは酸素、Ｓまたは−ＮＲ(12)であり、Ｒ(11)お
よびＲ(12)は独立して水素またはメチルであり、ｈは０
または１であり、ｉおよびｋは互いに独立して０、１、
２または３であり、ｊは０または１であるがｈ、ｉおよ
びｋが同時に０であることはない｝の基であり、 Ｒ(3)はメチル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃ
ｌまたは水素であり、 Ｒ(4)は水素、ＯＨまたはＮＨ2であるような請求項１記
載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 下記式II： 【化４】 〔式中Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記した意味を有し、Ｌは容易に
親核置換されるような離脱基である〕の化合物をグアニ
ジンと反応させること、を包含する請求項１記載の化合
物Ｉの製造方法。 - 【請求項５】 不整脈の治療のための医薬の製造のため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項６】 慣用的な添加物と請求項１記載の化合物
Ｉの有効量を混合し、適当な投与形態で投与することを
包含する不整脈の治療方法。 - 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための医薬の
製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 心臓の虚血症状の治療または予防のため
の医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血性症状お
よび卒中の治療または予防のための医薬の製造のための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢臓器および組織の虚血性症状の治
療または予防のための医薬の製造のための請求項１記載
の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 ショック状態の治療のための医薬の製
造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 外科手術および臓器移植における使用
のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１４】 外科的手段のための移植臓器の保存お
よび保管のための医薬の製造のための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
であるような疾患の治療のための医薬の製造のための請
求項１記載の化合物Ｉの使用、即ち抗アテローム性動脈
硬化剤、糖尿病後期合併症、癌、線維性疾患、例えば肺
線維症、肝臓または腎臓の線維症、および前立腺肥大の
治療薬としての使用。 - 【請求項１６】 Ｎａ+／Ｈ+交換剤の抑制のための科学
的手段の製造のため、および高血圧および増殖性疾患の
診断のための、請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 請求項１記載の化合物Ｉ有効量を含有
する医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4318658A DE4318658A1 (de) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318658:0 | 1993-06-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345643A true JPH06345643A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3718240B2 JP3718240B2 (ja) | 2005-11-24 |
Family
ID=6489681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12161594A Expired - Fee Related JP3718240B2 (ja) | 1993-06-04 | 1994-06-03 | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880156A (ja) |
| EP (1) | EP0627413B1 (ja) |
| JP (1) | JP3718240B2 (ja) |
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| AU (1) | AU668304B2 (ja) |
| CA (1) | CA2125105C (ja) |
| DE (2) | DE4318658A1 (ja) |
| DK (1) | DK0627413T3 (ja) |
| ES (1) | ES2109545T3 (ja) |
| FI (1) | FI942598L (ja) |
| GR (1) | GR3024927T3 (ja) |
| HU (1) | HU215972B (ja) |
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| NZ (1) | NZ260660A (ja) |
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| JP2000506906A (ja) * | 1996-06-03 | 2000-06-06 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 血清脂質の正常化用の医薬製造のための細胞内Ｎａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換物質（ＮＨＥ）の抑制剤の使用 |
| WO2000057913A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Welfide Corporation | Preventives/remedies for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis |
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| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| JPH11502876A (ja) * | 1996-01-26 | 1999-03-09 | 藤沢薬品工業株式会社 | グアニジン誘導体 |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621482A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621483A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19737463A1 (de) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3502629A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DK0556674T3 (da) * | 1992-02-15 | 1996-10-14 | Hoechst Ag | 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1993
- 1993-06-04 DE DE4318658A patent/DE4318658A1/de not_active Withdrawn
-
1994
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- 1994-05-30 ES ES94108281T patent/ES2109545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-30 DE DE59404128T patent/DE59404128D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1994-05-30 EP EP94108281A patent/EP0627413B1/de not_active Expired - Lifetime
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