JPH07112932A - 徐放性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 経口投与用の放出制御された製剤であって、
一つのコアと該コアを包囲する一つの皮膜からなり、該
コアが、ａ）活性成分としての特定ピリミジンジオン誘
導体、ｂ）有機酸、ｃ）特定の水溶性ポリマーを必須成
分として含有し、該コアを包囲する皮膜が、ｄ）水不溶
性ポリマー、ｅ）水溶性ポリマーの混合物からなること
を特徴とする徐放性医薬製剤。 【効果】 本発明によって得られる徐放性医薬製剤は、
制御・放出された薬物の腸内ｐＨ領域（中性〜弱アルカ
リ性）での再析出を防止し、体内への吸収を増加させ、
長期間にわたり薬物の有効な作用を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放性医薬製剤に関
し、より詳しくは経口投与徐放性医薬製剤に関する。さ
らに具体的にはクラスIII 型抗不整脈薬として有用な化
合物で特開平３−１７３８７３号公報に記載の化合物８
である、１，３−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）
プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン酸付加物類（1,3-dimethyl-6
- ｛2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)prop
yl]amino]ethylamino ｝-2,4-(1H,3H)-pirimidinedione
acid compounds）（以下これを「ピリミジンジオン誘導
体」又は単に「薬物」と称する）の経口投与徐放性医薬
製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリミジンジオン誘導体はクラスIII 型
抗不整脈薬として薬剤の長期投与が必要な不整脈療法に
とってきわめてすぐれた効果を示し、また心不全などの
心臓機能障害の改善にも有効な薬剤である。長期投与法
として経口投与法が提案されている。例えば、特開平３
−１７３８７３号公報の実施例１８では該ピリミジンジ
オン誘導体と乳糖およびデンプンをよく混合してカプセ
ルに充填する方法で製剤化されている。本発明者らはこ
の製剤について実際に経口投与試験を行なったところ、
すみやかに胃で吸収され投与後３０分以内に高い血中濃
度を示すものの、投与後２〜３時間で急激に血中濃度が
低下してしまうという性質を有することをはじめて見出
した。

【０００３】一般的に徐放性医薬製剤は、薬剤の投与回
数の削減、副作用の低減、有効血中濃度の維持など多く
の利点を有しており、その重要性から種々開発されてい
る。例えば、医用高分子（共立化学ライブラリー：共立
出版）Ｐ．１１５〜１５０その他に記載されるごとく、
胃あるいは腸内において崩壊しやすい物質を配合した製
剤、薬物の錠剤あるいは顆粒を疎水性物質でコーティン
グした製剤、半透性皮膜形成性ポリマーで薬剤を被覆し
た製剤、水溶性あるいは難溶性のポリマーを薬物と混
合、吸着または結合させて薬物を徐々に放出するように
した製剤などが提案され、一部実際に製剤に応用され、
実用に供されているものもある。

【０００４】しかしながら、製剤に含有される活性成分
としての薬物は、その性質によって消化管内における溶
解性、吸収部位などが異なり、同一の徐放性手法が使用
できる例はほとんどなく、それぞれの薬物の性質に適し
た製剤の開発が必要である。例えば、該ピリミジンジオ
ン誘導体は、塩基性薬物であり、ｐＨが酸性側では溶解
性が増すが、中性あるいはアルカリ性側では酸性側に比
べて溶解性が著しく低下するという一般的な性質を有し
ている。すなわち、消化管において、胃では酸性のため
薬物の溶解、放出が速く、腸では中性〜弱アルカリ性の
ため薬物の溶解、放出が低下する。さらに、上記ピリミ
ジンジオン誘導体はｐＨの増加に対する溶解度の低下が
著しく、例えば胃のｐＨに相当する日本薬局方試験液第
１液（ｐＨ＝１．２）では１g/ml以上であるが、腸内の
ｐＨに相当する日本薬局方試験液第２液（ｐＨ＝６．
８）では０．１mg/ml 以下であり、従来知られている塩
基性薬物に対する手法では腸内での溶解度が低く、有効
に吸収しうる徐放性薬剤を得ることは実質的に不可能で
ある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、長期
投与が必要な不整脈療法において有効な経口投与用徐放
性医薬製剤を提供することにある。さらに詳しくは、E.
M. Vaughan Williams ("Advances In drug research vo
l.9",edited by N.J.Harper,A.B.Simmonds,Academic Pr
ess, London; 1974; p69 〜101)に記載されている抗不
整脈薬の分類において、クラスIII 型抗不整脈薬として
有用な化合物であるピリミジンジオン誘導体（特開平３
−１７３８７３号公報）を活性成分として含有する新規
な徐放性医薬製剤を提供することにある。

【０００６】本ピリミジンジオン誘導体は前記したごと
く強い塩基性を示すため経口投与した際胃ですみやかに
溶解し吸収速度もきわめて速い。また本発明者らが初め
て見出したように該誘導体は代謝が速く、経口投与後数
時間で血中濃度の著しい低下をきたしてしまう。このた
め常に一定の血中濃度を維持するためには少量ずつ数時
間ごとの投与が必要であり、経口剤としての使用は実質
上困難であった。本発明者らはこれら諸問題に対し、皮
膜を２重に形成する等の剤形の工夫により胃では溶解せ
ず、腸で長時間一定の割合で該誘導体を溶出させること
を試み一応は成功した。しかしながら腸液中で溶出した
ピリミジンジオン誘導体はかなりの析出を伴い腸壁から
の薬剤の実質的な吸収を期待することはできないことを
見出した。本発明者らはさらに、胃で溶解せずかつ中性
領域でもピリミジンジオン誘導体の析出が起こらない方
法を見いだすことを目標に鋭意検討を重ねた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決のためにコアを形成する活性成分および添加剤と
当該活性成分を有効に放出制御しうる皮膜組成について
鋭意検討した結果、上記ピリミジンジオン誘導体を活性
成分として含有する経口投与用徐放性医薬製剤を見出し
本発明を完成するに到った。

【０００８】すなわち、本発明は、（１） 経口投与用
の放出制御された製剤であって、一つのコアと該コアを
包囲する一つの皮膜からなり、該コアが、（ａ）活性成
分としての、１，３−ジメチル−６−｛２−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェニ
ル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの酸付加物（ｂ）有機
酸、および（ｃ）ポリビニルアルコール、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセ
ルロースから選択される１種以上の水溶性ポリマーを必
須成分として含有し、かつ該コアは、該活性成分（ａ）
が、腸液中において析出することなく安定的に溶解する
性質を有するものであり、該コアを包囲する皮膜が、
（ｄ）水不溶性ポリマー （ｅ）水溶性ポリマーの混合物からなり、腸液中におい
て該皮膜を通して（ａ）活性成分が短時間に析出しない
ように（ａ）活性成分、（ｂ）有機酸および（ｃ）水溶
性ポリマーが共に該皮膜を透過しうるような比率で
（ｄ）水不溶性ポリマーおよび、（ｅ）水溶性ポリマー
が混合されていることを特徴とする徐放性医薬製剤、
（２） コアを形成する（ｃ）水溶性ポリマーが、活性
成分１００重量部に対して５〜２００重量部である
（１）記載の徐放性医薬製剤、（３） 皮膜を形成する
（ｄ）水不溶性ポリマーが、アクリル酸エチル・メタア
クリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモ
ニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリ
ル酸メチル共重合体、ポリメタアクリル酸メチル、酢酸
セルロース、セルロースアセテートブチレート、エチレ
ン・酢酸ビニル共重合体、ポリ酢酸ビニルおよびエチル
セルロースから選択される（１）記載の徐放性医薬製
剤、（４） 皮膜を形成する（ｅ）水溶性ポリマーが、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセ
ル ロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチル
セルロースおよびポリジメチルアミノエチルメタアクリ
レートから選択される（１）記載の徐放性医薬製剤、
（５） コアを形成する（ｂ）有機酸が、アジピン酸、
マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
アスコルビン酸、乳酸、クエン酸、およびコハク酸から
選択される（１）記載の徐放性医薬製剤、（６）
（ａ）活性成分に付加している酸がフマル酸、マレイン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸から選ばれた有機
または無機酸である（１）記載の徐放性医薬製剤、
（７） （１）記載の徐放性医薬製剤にさらにｐＨ５以
上で溶解する高分子を被覆して第２層膜とする徐放性医
薬製剤、（８） ｐＨ５以上で溶解する高分子がポリア
クリル酸ソーダ、ポリメタアクリル酸ソーダ、カルボキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートから選択される（７）記載の徐
放性医薬製剤、（９） 経口投与される（１）〜（８）
のいずれかに記載の徐放性医薬製剤、に関するものであ
る。

【０００９】本発明のコアは（ａ）活性成分であるピリ
ミジンジオン誘導体とりわけ特開平３−１７３８７３号
公報に記載の化合物８（１，３−ジメチル−６−｛２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ニ
トロフェニル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）およびこ
れに付加された酸が薬学的に許容される無機酸、有機酸
であるこの酸付加塩と（ｂ）有機酸、および（ｃ）水溶
性ポリマーを必須成分として含有することを特徴として
いる。

【００１０】（ｂ）有機酸は活性成分である薬物を速や
かに溶解させる作用を有する。アジピン酸、マレイン
酸、クエン酸、マロン酸、アスコルビン酸、乳酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸およびコハク酸等、特開平３−
１７３８７３号公報に記載の薬学上許容される塩を構成
する酸から選択して使用されるが、好ましくはアジピン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、およびコハク酸であり、さらに好ましくはフマ
ル酸、リンゴ酸およびコハク酸である。これらの有機酸
の使用量は薬物（（ａ）活性成分）１００重量部に対し
て０．１〜２００重量部、好ましくは２０〜１００重量
部である。

【００１１】コアの（ｃ）水溶性ポリマーはポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンおよびヒドロキシエチルセルロースから選択して使用
され、これらを併用することもできる。好ましくは、ポ
リビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキ
シエチルセルロースである。さらに好ましくは、ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースであ
る。これらの（ｃ）水溶性ポリマーは、溶解した活性成
分たる薬物を、ｐＨに関係なく析出することなく溶解状
態を安定に保つ作用を有する。尚、ここでいう溶解状態
を安定に保つとは、厳密に溶解状態ではないが、少なく
とも腸壁において薬物が吸収される程度の状態を保持す
る作用をも意味する。尚、溶解状態の具体的な評価方法
としては、日本薬局方試験液第２液（ｐＨ＝６．８）を
使用し、コア中の薬物がこの液中で析出することなく安
定的に溶解するか否かを判断する。

【００１２】（ｃ）水溶性ポリマーの使用量は、臨界的
ではないが（ａ）活性成分たる薬物１００重量部に対し
て５〜１００重量部、好ましくは１０〜７０重量部程度
である。あまり少ない使用量では、薬物吸収が主として
行われる腸管内のｐＨ領域での溶解状態を安定に保つ作
用が弱くなり、経時的に薬物の析出が生じてしまい腸に
おける薬物の吸収を著しく低下させる。一方あまり多い
場合には、溶解状態は安定に保たれるが、相対的に薬物
含有量が低下してしまい服用上好ましくない。（ｃ）水
溶性ポリマーは、ピリミジンジオン誘導体に比して、水
への溶解速度が高分子であるが故にきわめて遅い。該水
溶性ポリマーが本発明の効果を発揮するためには、ピリ
ミジンジオン誘導体をあらかじめ水溶性ポリマーでコー
ティングするなどして、水溶性ポリマーが薬剤より先に
溶解しはじめる条件を付与してやることが大切である。

【００１３】従来、製剤製造においては、結合剤とし
て、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、セルロース誘
導体、ポリビニルピロリドン、デキストリン、カンテン
などが使われ、その使用量は結合力の強さにもよるが、
一般的には１〜５部程度少量使用することが行われてい
る。本発明で使用する（ａ）活性成分たる薬物に対し
て、結合剤として使用する程度の量を適用した場合、ｐ
Ｈ変化に対し溶解状態を保つことができず、薬物が容易
に析出してしまう。また、アラビアゴム、ゼラチン、カ
ンテン、デキストリンなどは水溶性ポリマーではある
が、結合剤としての使用量を越えてずっと多く使用して
も、単独では薬物の析出を防止する効果はきわめて低
い。しかしながら本発明に記載される水溶性ポリマーに
これらを併用することは差し支えない。

【００１４】本発明においてコア中には賦形剤、滑沢
剤、凝集防止剤または結合剤として、通常製剤の技術分
野で使用されるものを含んでもなんら差し支えない。例
えば、賦形剤として、白糖、乳糖などの糖類、デンプ
ン、セルロースなど、滑沢剤、凝集防止剤としては、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ワックス類、シリカな
どを使用することができる。

【００１５】本発明のコアを包囲する皮膜（以下第１層
膜ともいう）は、腸液中において徐放性を与えるもの
（徐放性皮膜）であって、（ｄ）水不溶性ポリマーおよ
び（ｅ）水溶性ポリマーの混合物からなることを特徴と
し、コア中の（ａ）活性成分、（ｂ）有機酸、および
（ｃ）水溶性ポリマーをｐＨに関係なく放出制御するも
のである。該皮膜の最も重要な役割は、（ａ）溶解速度
の速いピリミジンジオン誘導体、および（ｂ）有機酸
と、（ｃ）溶解速度のきわめて遅く、分子量も大きい水
溶性ポリマーの三者を同じ速度で、かつ溶出速度を制御
した状態で共に皮膜を通して皮膜外に放出することであ
る。尚、徐放性膜の具体的な評価方法としては、日本薬
局方試験液第２液（ｐＨ＝６．８）を使用し、この液中
で徐放性皮膜を通して、コア中の（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）成分がいかに溶出するかを測定して判断する。

【００１６】（ｄ）水不溶性ポリマーはアクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＳ
としてローム・ファーマ社から供給されているアクリル
樹脂）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重
合体（オイドラギットＮＥとしてローム・ファーマ社か
ら供給されているアクリル樹脂）、ポリメタアクリル酸
メチル、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレ
ート、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリ酢酸ビニル
およびエチルセルロースから選択され、時としてこれら
を一部併用することも可能である。好ましくはアクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル共重合体およびエチルセル
ロースである。これらのポリマーは水、胃・腸液には不
溶であるが、水、胃・腸液中では膨潤し、半透性を示
す。

【００１７】（ｅ）水溶性ポリマーはポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリジメ
チルアミノエチルメタアクリレート、ヒドロキシエチル
セルロースおよびポリビニルアルコールから選択され、
併用することもできる。好ましくはポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロ
キシエチルセルロースおよびポリビニルアルコールであ
る。（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマーを
混合して皮膜形成を行うので、両成分の混合比および皮
膜の厚さを変えることにより、コア成分の放出速度を制
御することができる。

【００１８】水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーの混合
比率は制御すべきコア成分の組成あるいは所望する放出
速度より決められる。（ｅ）水不溶性ポリマーもこれ自
体半透膜を形成する。しかしながら、水および低分子物
質は透過するが、薬物の溶解状態を安定に保つのに重要
な安定剤の役割を果たす（ｃ）水溶性ポリマーを透過し
ない。それ故本発明においては、（ｄ）水不溶性のポリ
マーに（ｅ）水溶性のポリマーを溶解あるいは分散させ
た成分系でコアを包囲する皮膜を形成させるのである。
この皮膜は水に接触することによって（ｅ）水溶性ポリ
マーのみが溶解し、皮膜中に分子の大きさのミクロな孔
を形成し、これによってコアに使用した（ｃ）水溶性ポ
リマーの該皮膜を通しての溶出を可能にしている。

【００１９】通常、（ｄ）水不溶性ポリマー１００重量
部に対し水溶性ポリマー１〜５０重量部が混合使用さ
れ、好ましくは２〜３０重量部である。さらに好ましく
は３〜２０重量部である。水溶性ポリマーはある種の孔
あけ剤と見なすことができるので部数が多くなるとピリ
ミジンジオン誘導体の溶出速度が大きくなりすぎ、徐放
性皮膜としての役割を失っていく。一方（ｅ）水溶性ポ
リマーの部数が少なすぎるとコア成分に使用している
（ｃ）ピリミジンジオン誘導体の溶解を安定に保持する
べき水溶性ポリマーの溶出が抑制されるためピリミジン
ジオン誘導体のみが単独で皮膜外に放出される。したが
って該薬剤が溶解状態を安定に保つことができず腸壁か
ら吸収されるまえに析出することとなり、皮膜設計の目
的を達成することができない。皮膜の厚さはコーティン
グ量として表せるが、通常、コア１００重量部に対し、
好ましくは５〜３０部程度が使用される。

【００２０】皮膜としては上記（ｄ）および（ｅ）の両
成分を必須成分とするが、これら以外に製剤の技術分野
で使用される可塑剤、滑沢剤等を使用してもなんら差し
支えない。また皮膜を安定して形成させる添加剤として
タルク、シリカなど無機微粒子、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など
多荷金属の有機酸塩微粒子を上記皮膜成分に添加するこ
ともできる。

【００２１】本発明の製剤は２工程で製造されることが
好ましい。すなわち、まずコアを製造し、次に該コアを
包囲する皮膜を形成する。コアの製造は、通常の製剤化
手法で実施することができる。例えば、湿式押し出し造
粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮法、噴霧乾燥造
粒法、粉砕造粒法のような種々の方法を適用することが
できる。上記造粒法はそれぞれ希望する粒子径、粒度分
布、粒子の表面状態などにより適宜選択されるが、粒子
径１〜２ミリメートル、均一な粒度分布、表面の平滑性
等を考慮すると、流動層造粒法、転動流動法などが最も
好ましい。また緻密なコア粒子を効率よく製造するのに
一般に使用される核剤を使用することは有効な手段であ
る。

【００２２】該コアを包囲する徐放性の皮膜の形成は、
通常のコーティング法により実施することができる。例
えば、（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマー
を適当な溶媒に溶解ないし分散させた液を、スプレーを
備えた空気流動床法または回転造粒法などにより、コア
成分上にスプレーコーティングすることにより容易に実
施することができる。使用する溶媒としては、例えば、
水、低級アルコール、アセトン、ジクロルメタン、酢酸
エチルあるいはこれらの混合物などが挙げられる。その
使用割合は、使用する皮膜形成装置の最適作業性等によ
り決定される場合が多いが、通常は５〜２５％の濃度範
囲が好んで使用される。

【００２３】ピリミジンジオン誘導体の徐放化をさらに
進めるために時として胃では溶解を抑制することが好ま
しい。本発明にそれらの効果を付与することは本発明の
目的にとってさらに好ましいことであり、その際、上記
製剤に胃から腸へ移行する部分のｐＨであるｐＨ５以上
で溶解するか、あるいは組織が崩壊する高分子を第２層
膜（あるいは腸溶性皮膜という）としてコーティングす
る。

【００２４】コーティングの方法は緻密な膜が形成され
る方法であれば特に限定するものではないが、コアを包
囲する皮膜（第１層の徐放性皮膜）のコーティングの方
法に準じることが工業的には好ましい。第２層膜の目的
が薬剤の徐放開始時間を遅らせることにあるので、目的
に応じて膜厚はコア１００部に対し５〜１００重量部使
用される。なお開始時間を早めに設定する場合、コーテ
ィング量を少なくすることで調節することができる。
尚、腸溶性皮膜の具体的評価方法としては、日本薬局方
試験液第１液（ｐＨ＝１．２）中で、膜が実質的に溶解
せず、かつ同様にしてｐＨ５以上に設定した試験液中で
膜がすみやかに溶解するか否かで判断する。また第２層
膜の膜質や加工上の安定化のためにタルク、シリカなど
の無機微粒子、有機酸のカルシウム塩、マグネシウム
塩、亜鉛塩などの有機酸多荷金属塩微粒子などを使用す
ることができる。

【００２５】上記した如く本発明にかかる徐放性医薬製
剤の製造工程は、コアの調製、該コアを包囲する第１層
膜の調製、さらにこれを被覆する第２層膜の調製から成
っている。たとえば（ａ）薬物と（ｂ）有機酸たるフマ
ル酸をＶ型混合機で混合し、流動層型造粒装置で（ｃ）
水溶性ポリマーたるポリビニルアルコール水溶液をスプ
レーしながら造粒し乾燥後ハンマーミルで粉砕し、コア
用の微粉を得る。ついで白糖を核剤として上記粉剤を転
動型造粒装置でエタノール・水の混合液をスプレーしな
がら造粒し球状の顆粒を製する。この顆粒をコアとして
（ｄ）水不溶性ポリマーと（ｅ）水溶性ポリマーの混合
溶液をスプレーしながら転動型造粒機を使用してコーテ
ィング次第１層膜を調製する、ついで得られた球形粒子
に転動型造粒機を使用して腸溶性ポリマーの水・エタノ
ール混合溶液をスプレーしながら第２層膜を調製し、本
発明の徐放性医薬製剤とする。なお、本方法は一例であ
りもちろん製造手段はこの方法に限定されるものではな
い。

【００２６】

【実施例】以下に実施例により、本発明を具体的に説明
する。以下の実施例において、薬物として１，３−ジメ
チル−６−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ］エ
チルアミノ｝−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン・塩酸塩を用いた。これは特開平３−１７３８７３
号公報の実施例４記載の化合物８をフマル酸塩から塩酸
塩に変えた化合物である。

【００２７】＜実施例１＞ （コアの製造）成分 白糖粒状担体 ３００ｇ 薬物 ５００ｇ 乳糖 １５００ｇ フマル酸 ２５０ｇ ポリビニルアルコール １０４ｇ ２０〜２４メッシュの白糖粒状担体（商品名；ノンパレ
ル；フロイント産業製）３００ｇを遠心流動型造粒装置
（フロイント産業製；ＣＦグラニュレーター）で転動さ
せ、これにポリビニルアルコールの１７．６％水溶液５
９３ｇをスプレーしながら、薬物５００ｇ、乳糖１５０
０ｇおよびフマル酸２５０ｇの混合物を少量ずつ添加し
てコーティング造粒する。造粒後、６０℃で一夜通気乾
燥して、黄色の素顆粒２６２０ｇを得た。

【００２８】（徐放性皮膜の形成）成分 オイドラギットＲＳ １２．６ｇ ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０） ２．４ｇ 上記で得た素顆粒１５０ｇを転動流動層装置（不二パウ
ダル製ニューマルメライザー）で転動させる。オイドラ
ギットＲＳ１２．６ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３
０）２．４ｇをエタノール２０１ｇおよび水３５ｇに溶
解した溶液を約３０分かけてスプレーコーティングす
る。６０℃で通気乾燥後、顆粒１６０ｇを得た。

【００２９】＜実施例２〜６＞実施例１記載の方法によ
り得たコア（黄色の素顆粒）を用い、徐放性皮膜の成分
として［表−１］の各成分を用いて、実施例１と同様の
操作により顆粒を得た。

【００３０】

【表１】

【００３１】［溶出試験］日本薬局方第１２改正に記載
の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、試験液として
９００ｍｌの日本薬局方第１液および第２液をそれぞれ
使用して、これに実施例１〜６で得た顆粒を薬物１００
０ｍｇ相当加え、回転数１００ｒｐｍ、温度３７℃で実
施した。一定時間毎に試験液５ｍｌをとり、０．４５μ
のメンブランフィルターで濾過したのち、３１０ｎｍの
吸光度から薬物の溶出量を測定し、溶出率を求めた。溶
出試験結果を［表−２］に示す。本発明の製剤が試験液
第２液においても制御された徐放性能と、高い溶解安定
性を示していることがわかる。

【００３２】

【表２】

【００３３】＜実施例７＞薬物２Ｋｇとフマル酸１Ｋｇ
をＶ型混合機で１５分間混合し、流動層型造粒装置で１
５％濃度のＰＶＡ水溶液２．６７Ｋｇをスプレーしなが
ら造粒する。充分乾燥後ハンマーミルで粉砕し、平均粒
径２１ミクロンの粉剤を得た。次いで白糖（ノンパレル
１０３）５００ｇを核剤として上記粉剤１８９５ｇを展
着させた。展着剤としてエタノール５０％の水溶液をス
プレーしながら転動型造粒装置で造粒し１．３ｍｍの粒
子径を有する素顆粒を得た。得られた素顆粒の組成比は
以下の如くであった。成分 白糖 １４．８％ 薬物 ５７．９％ フマル酸 ２５．４％ ＰＶＡ ９．１％

【００３４】上記で得られた素顆粒１００部に対し１
１．７部の徐放性皮膜を１５％の水を含んだエタノール
を溶媒としてスプレーしながら転動型造粒機を使用して
コーティングした。徐放性皮膜の組成は以下の如くであ
る。成分 オイドラギットＲＳ ９０部 ＰＶＰ（Ｋ−３０） １５部 ステアリン酸Ｍｇ ７部 クエン酸トリエチル １０部

【００３５】得られた徐放性製剤にさらに素顆粒１００
部に対し１１部の腸溶解性皮膜（第２層膜）を１５％の
水を含んだエタノール溶液でスプレーしながら転動造粒
機を使用してコーティングした。腸溶解性皮膜の組成は
以下の如くである。 組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １００部 クエン酸トリエチル １０部

【００３６】＜実施例８〜１２＞コア部分を実施例７の
方法により製造し、この顆粒に第１層（徐放性皮膜）、
第２層（腸溶解性皮膜）を実施例７と同様に転動流動装
置（ニューマルメライザー）を用いて逐次コーティング
した。第１層、第２層皮膜の組成を［表−３］に示す。
いずれの処方においても、平均１．３ｍｍの粒径を有す
る黄色の球状顆粒を得ることができた。

【００３７】

【表３】

【００３８】実施例１〜６に記載した方法に従い、実施
例７〜１２の溶出試験を行い、結果を［表−４］に示
す。この結果第１層皮膜が薬剤の徐放化に寄与し、第２
層が徐放開始時間の遅延に効果を発揮していることがわ
かる。

【００３９】

【表４】

【００４０】＜比較例１＞白糖粒状担体３００ｇを核剤
として粉状薬物１０００ｇを転動型造粒機で水をスプレ
ーしながら造粒し球状粒子を得た。これをコアとして実
施例７の方法で第１層、第２層膜をコーティングし１．
２ｍｍの平均粒径を有する徐放性薬剤を得た。

【００４１】＜比較例２＞実施例７記載の方法で第１層
の徐放性皮膜コーティングに際し、ＰＶＰ（ＫＳ−３
０）（（ｅ）水溶性ポリマー）を除去して調製した以外
はすべて実施例７の方法で徐放性製剤を調製した。

【００４２】＜比較例３＞実施例７記載の方法で第１層
の徐放性皮膜コーティングに際し、オイドラギットＲＳ
（（ｄ）水不溶性ポリマー）とＰＶＰ（Ｋ−３０）
（（ｅ）水溶性ポリマー）の混合比率を１対１にした以
外はすべて実施例７の方法に従い徐放性製剤を調製し
た。［表−５］に比較例１〜３について、実施例７〜１
２と同様に溶出試験を行なった結果を示す。

【００４３】

【表５】

【００４４】比較例１から明らかなごとく、（ｂ）有機
酸および（ｃ）水溶性ポリマーがコアに含まれていない
場合は、試験液２において薬物が安定的に溶出しないこ
とがわかる。比較例２からは、第１層（徐放性皮膜）か
ら（ｅ）水溶性ポリマーを除いた場合、（ｃ）水溶性ポ
リマーを通すような充分な孔が皮膜に形成されないた
め、試験液２において薬物のみが皮膜を通過することに
なり、これが析出を伴うため安定的に溶出しない。比較
例３では、第１層（徐放性皮膜）の形成に際し水溶性ポ
リマーの使用量が過大であるため、過剰の孔が形成され
放出速度が大であり徐放性皮膜としての放出制御機能を
奏せず試験液２においてコア成分が非常に短時間に放出
されてしまう。

【００４５】＜ビーグル犬に対する投与試験結果＞本発
明の製剤の有効性を示すため、ビーグル犬を用いた投与
試験を実施し、血漿中濃度の時間に対する変化を測定し
た。実施例１の製剤および徐放性のない対照普通製剤を
１０ｍｇ／ｋｇ投与した。結果は図１に示すとおりで、
血漿中最高到達濃度の制御、最高濃度到達時間の遅延制
御が認められ本発明の製剤の有効性が示された。以上の
結果より本発明は特開平３−１７３８７３記載のピリミ
ジンジオン誘導体を希望する時間で徐放化し希望する血
中濃度を長時間にわたり維持する効果を付与するもので
ある。

【００４６】

【発明の効果】本発明によって得られる徐放性製剤は、
制御放出された薬物の腸内ｐＨ領域（中性〜弱アルカリ
性）での再析出を防止し、体内への吸収を増加させ、長
時間にわたり薬物の有効な作用を得ることができるもの
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた徐放性医薬製剤のビーグル
犬に対する投与試験結果を示す図

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｇ 47/32 Ｂ Ｃ Ｄ 47/38 Ｂ Ｃ Ｄ Ｃ０７Ｄ 239/54 (72)発明者 稲毛 育夫 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内 (72)発明者 佐々木 雅子 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内 (72)発明者 飯塚 肇 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経口投与用の放出制御された製剤であっ
   て、一つのコアと該コアを包囲する一つの皮膜からな
   り、該コアが、 （ａ）活性成分としての、１，３−ジメチル−６−｛２
   −［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（４−
   ニトロフェニル）プロピル］アミノ］エチルアミノ｝−
   ２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの酸付加物 （ｂ）有機酸、および （ｃ）ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
   ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
   シメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース
   から選択される１種以上の水溶性ポリマーを必須成分と
   して含有し、かつ該コアは、該活性成分（ａ）が、腸液
   中において析出することなく安定的に溶解する性質を有
   するものであり、該コアを包囲する皮膜が、 （ｄ）水不溶性ポリマー （ｅ）水溶性ポリマー の混合物からなり、腸液中において該皮膜を通して
   （ａ）活性成分が短時間に析出しないように（ａ）活性
   成分、（ｂ）有機酸および（ｃ）水溶性ポリマーが共に
   該皮膜を透過しうるような比率で（ｄ）水不溶性ポリマ
   ーおよび、（ｅ）水溶性ポリマーが混合されていること
   を特徴とする徐放性医薬製剤。
2. 【請求項２】 コアを形成する（ｃ）水溶性ポリマー
   が、活性成分１００重量部に対して５〜２００重量部で
   ある請求項１記載の徐放性医薬製剤。
3. 【請求項３】 皮膜を形成する（ｄ）水不溶性ポリマー
   が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタア
   クリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、
   アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、ポ
   リメタアクリル酸メチル、酢酸セルロース、セルロース
   アセテートブチレート、エチレン・酢酸ビニル共重合
   体、ポリ酢酸ビニルおよびエチルセルロースから選択さ
   れる請求項１記載の徐放性医薬製剤。
4. 【請求項４】 皮膜を形成する（ｅ）水溶性ポリマー
   が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチ
   レングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチル
   セルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチル
   セルロースおよびポリジメチルアミノエチルメタアクリ
   レートから選択される請求項１記載の徐放性医薬製剤。
5. 【請求項５】 コアを形成する（ｂ）有機酸が、アジピ
   ン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
   石酸、アスコルビン酸、乳酸、クエン酸、およびコハク
   酸から選択される請求項１記載の徐放性医薬製剤。
6. 【請求項６】 （ａ）活性成分に付加している酸がフマ
   ル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒
   石酸、クエン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭
   化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸から
   選ばれた有機酸または無機酸である請求項１記載の徐放
   性医薬製剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載の徐放性医薬製剤にさらに
   ｐＨ５以上で溶解する高分子を被覆して第２層膜とする
   徐放性医薬製剤。
8. 【請求項８】 ｐＨ５以上で溶解する高分子がポリアク
   リル酸ソーダ、ポリメタアクリル酸ソーダ、カルボキシ
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スフタレート、カルボキシメチルセルロースカルシウ
   ム、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチル
   セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
   アセテートサクシネートから選択される請求項７記載の
   徐放性医薬製剤。
9. 【請求項９】 経口投与される請求項１〜８のいずれか
   に記載の徐放性医薬製剤。