JPH07112970B2 - 薬品固型組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生物学的に活性な物質を動物、特に反芻動物
に投与する薬剤及び単位投与形態に関する。

［従来の技術］ 欧州特許出願第236002号には、組成物中に、セルロース
エーテルのような水膨張性重合体を含ませることによっ
て、長期に亘って薬剤を解放する医薬組成物が開示され
ている。この水膨張性重合体は、好ましくは、重量濃度
で0.1から1.0％の間で存在する。特別の解放プロフィー
ル、例えば、迅速な解放の直後又は間を置いて、緩慢で
長期の解放を達成するために、２以上の異なる処方の混
合が記述されている。例えば、それぞれ異なるパーセン
トの重合体を含む２以上の形態の顆粒が記述されてい
る。

［課題を解決するための手段］ 初期薬剤投与に続く長期の薬剤解放は、欧州特許出願第
236002号に記述されているような組成を有する核を形成
し、これを薬剤及び高パーセンテージの水可溶又は水膨
潤性重合体（これは、核に含まれた重合体と同一であっ
ても異なっていても良い）を含む外層で被覆することに
よって得られることが判明した。従って、本発明は、生
物学的に活性な物質を所望の水性環境に解放する薬剤固
型組成物であって、核と外層とから成り、核は、核の全
体重量に対して17から93重量％の生物学的に活性な物
質、0.01から７重量％の水膨潤性重合体物質及び０から
83重量％の１以上の補助成分構成物から成り、そして、
外層は、外層の全体重量に対して、25から75重量％の生
物学的に活性な物質、25から75重量％の液体環境への外
層の迅速な分散を可能とする物質、及び０から50重量％
の１以上の補助成物を含むものを提供する。

本発明の薬剤組成物は、人間又は動物の医学において使
用のために処方されるが、好ましくは動物の医学におい
て使用される。かような処方は、例えば単位投与形態で
存在することができる。

本発明の単位投与形態は、例えば、丸薬（bolus）、錠
剤、カシェ剤、薬用ドロップのようなヒト又は動物に経
口投与する薬学的な単位投与であっても良い。本発明に
おいては、動物使用に採用される投与形態が好ましい。
反芻動物（例えば、牛、羊）に投与する特に好ましい投
与形態は、成分が圧縮された粉末又は顆粒の形態で存在
する丸薬である。こぶ胃（rumen）内の丸薬の吐き戻し
を防止するために、丸薬は、保持手段、例えば、羽根の
ような幾何学的特徴（例えば英国特許明細書第2020181
号に記述されている）又は、吐き戻しを防止するのに十
分な重さ（例えば、英国特許明細書第1603970号に記述
されているような、丸薬の外側を囲む重たい金属の管、
欧州特許明細書EP0164927A2に記述されているようなお
もり）、又は組成物、即ち前記補助成分のような組成物
と混合する密度を高める物質を備える必要がある。好ま
しくは、本発明の丸薬は、密度を高める物質として鉄粉
を含めることによって、こぶ胃中に保持される。他の適
当な密度を高める物質には、鉄やすりくず、タングステ
ンのような別の重い金属及び密度のある無機化合物、例
えば、硫酸バリウム、硫酸カルシウム及びリン酸カルシ
ウムがある。

本発明の薬剤組成物に適当に含められる生物学的に活性
な物質には、抗感染剤、例えば、抗細菌剤及び駆虫剤、
動物生育促進剤及び動物栄養物のような薬理学的に活性
な試薬がある。他の生物学的に活性な物質で、動物に投
与しうるものとしては、殺虫剤及び幼虫殺虫剤（larvic
ides）がある。一般的には、生物学的に活性な物質は、
欧州特許明細書第164927号に記述されたどのようなもの
でも良い。

好ましい動物用薬剤としては、駆虫剤及び抗細菌剤のよ
うな抗感染剤がある。

好ましい抗細菌剤には、スルホンアミド及びその塩（例
えばスルファニルアミド、スルファジアジン、スルファ
メタジン、スルフィソキサゾール、スルホルメトキシ
ン、２−（ｐ−アミノベンゼン）−スルホンアミド−３
−メトキシピラジン（ケルフィジナ）、スルホニルジア
ニリン、マフェニド、５−スルファニルアミド−2,4−
ジメチルピリミジン、４−（Ｎ′−アセチルスルファニ
ルアミド）−5,6−ジメトキシピリミジン、３−スルフ
ァニルアミド−4,5−ジメチルイソキサゾール、４−ス
ルファニルアミド−５−メトキシ−６−デシルオキシピ
リミジン−スルファモノ−メトキシン、４−ｐ−（８−
ヒドロキシキノリニル−４−アゾ）フェニルスルファニ
ルアミド−5,6−ジメトキシピリミジン、スルファジメ
トキシン、スルファジミジン、スルファメトキサゾー
ル、スルファモキソール、スルファドキシン、スルファ
グアニジン、スルファチオジメトキシン、スルファキノ
キサリン、及びｐ−（２−メチル−８−ヒドロキシキノ
リニル−５−アゾ）−フェニルスルファニルアミド−5,
6−ジメキシピリミジン）及び、2,4−ジアミノピリミジ
ン及びその塩（例えば、2,4−ジアミノ−６−エチル−
５−ｐ−クロロフェニルピリミジン（ピリメタミン）、
2,4−ジアミノ−５−（３′,4′,5′−トリメトキシベ
ンジル）ピリミジン（トリメトプリム）、2,4−ジアミ
ノ−５−（３′,4′−ジメトキシベンジル）ピリミジン
（ジアベリジン）、2,4−ジアミノ−５−（２′−イソ
プロピル−４′−クロロフェノキシ）ピリミジン、2,4
−ジアミノ−５−メチル−６−sec−ブチル−ピリド
（2,3−ｄ）ピリミジン、2,4−ジアミノ−５−メチル−
６−ベンジルピリド（2,3−ｄ）−ピリミジン、2,4−ジ
アミノ−６−ベンジルピリド（2,3−ｄ）ピリミジン、
2,4−ジアミノ−5,6−トリメチレンキナゾリン、2,4−
ジアミノ−5,6−テトラメチレンキノゾリン、2,4−ジア
ミノ−５−（４′−ジメチルアミノ−３′,5′−ジメト
キシベンジル）ピリミジン、2,4−ジアミノ−５−
（２′,4′,5′−トリメトキシベンジル）ピリミジン、
2,4−ジアミノ−５−（２′−エチル−４′,5′−ジメ
トキシベンジル）ピリミジン、及び2,4−ジアミノ−５
−（２′−メチル−４′,5′−ジメトキシベンジル）ピ
リミジン（オルメトプリム）及び欧州特許第51879号に
開示された2,4−ジアミノピリミジン誘導体）を含む。
特に好ましい2,4−ジアミノピリミジンは、2,4−ジアミ
ノ−５−（８−ジメチルアミノ−７−メチル−５−キノ
リルメチル）ピリミジン（バキロプリム）又はその塩で
ある。特に好ましいスルホンアミドは、スルファジミジ
ン又はその塩である。好ましい駆虫剤には、レバミゾー
ル、テトラミゾール、オキシフェンダゾール、メベンダ
ゾール、フェンベンダゾール、チアベンダゾール、アル
ベンダキソール及びイベルメクチンを含む。

水性環境中への外層の迅速な分散を可能とするための物
質は、水性環境中で可溶か又は膨潤性のフィルム形成物
質である。例えば、水膨潤性又は水可溶性重合体、又は
水性環境の温度では流動性のある物質、例えば液体であ
るが、組成物の通常の貯蔵温度（組成物の通常の貯蔵温
度は、適切には30℃未満であり、好ましくは20℃未満で
ある）では、非流動性の物質である。

本発明の組成物の外層中に用いられる水可溶重合体は、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン及びポリエチレンオキシドのような水可溶性フィルム
形成物質である。

本発明の組成物の核及び（又は）外層中に用いられる水
膨潤性重合体は、一般的には、数平均分子量10,000から
250,000までのセルロースエーテル、例えば、商標名
「メトセル（Methocel）」及び「オパドライ（Opadr
y）」の下販売されているメチルセルロース及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（HPMC）を含む（「オパ
ドライ」は、一級のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スであり、これに補助成分を物理的性質を最適とするた
めに加える）。好ましくは、水膨潤性重合体は、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、最も好ましくは、「メ
トセル（Methocel）、E5,E50−LV、K15M、K100M及びE4M
及び「オパドライ（Opadry）」OY−Ｓ−7251である。

本発明の組成物の外層中に使用される流動性物質は、界
面活性剤、例えば「プルロニクス（Pluronics）」、ろ
う、例えばパラフィンワックス、コーティングバター
（coating butter）、ミルクソリッド及びグリセリドで
ある。水膨潤性重合体は、好ましくは、組成物の核中
に、重量％で、0.01から5.0％の間、例えば0.1から4.0
％まで、特に0.5から2.5％まで、例えば約１％存在す
る。

好ましくは、外層中の重合体は、水膨潤性重合体であ
る。水膨潤性重合体は好ましくは、組成物の外層中、40
から60重量％、好ましくは約50重量％存在する。

本発明の薬剤組成物中に含まれる補助成分は、人間及び
動物の製薬の当業者によく知られている。したがって、
補助成分は、上述した密度を高める試薬、リン酸二カル
シウム、硫酸バリウム、又は米国特許第3773921号明細
書に述べられたような他の充填剤、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、カゼイン、アラビアゴム（acacia）、ト
ラガカント、寒天及びペクチンのような結合剤、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク又はシリカの
ような滑剤を含めることができる。本発明の好ましい組
成物は、生物学的に活性な物質、水膨潤性重合物質及び
任意に１以上の補助物質を核中に含み、核中の水膨潤性
重合体物質は、組成物の２重量％未満、例えば0.1から
１重量％の重合体を構成することを特徴とする。

補助成分の型及び量は、必要な処方に基づいて変化して
も良い。

密度を高める試薬は、一般的には、全体の組成物の５か
ら75重量％の濃度で存在する。密度を高める試薬は、組
成物の核に通常は存在させる。

充填剤は、一般的には、全体の組成物の０から95％含
む。

結合剤は、好ましくは１から10％存在し、滑剤は、0.1
から２％存在する。着色剤、例えば、色素又は染料は、
組成物の外層、任意に核にも分配するが、通常、組成物
の着色された物質の表面フィルム、例えば、「オパドラ
イ（Opadry）」OY−4980のような着色剤を含むヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフィルムを形成する。

本発明の薬剤形態は、人間及び動物の製薬の当業者に公
知の技術によって製造することができる。従って、例え
ば核は混合された成分を直接圧縮することによって製造
することができる。別法として、成分をはじめ顆粒にし
そして、この顆粒を圧縮することもできる。核を顆粒に
よって製造するときには、ステアリン酸マグネシウムの
ような滑剤を顆粒工程の後で添加することが便利であ
る。当業者によって理解されているように、圧縮の度合
は投与形態の硬さに影響を与える。以下に述べる方法に
より測定するとき、本発明の投与形態の硬度は、100か
ら1800ニュートンの範囲にあり、好ましくは30gの丸薬
では、1200から1800N、15g丸薬では30から900Nの範囲で
あることが好ましい。しかしながら、与えられた投与形
態が必要とする好適な硬度及び圧縮の度合は、日常の試
験によって容易に決定することができる。

外層は、生物学的に活性な物質を含む外層成分を適当な
液体媒質、例えば水に溶解及び（又は）懸濁することに
よって製造することができる。得られた溶液又は分散液
をその後、当業者に公知の被覆方法によって、核に適用
する。このような方法としては、スプレーコーティン
グ、例えばパンコーター（pan coater）を使用すること
を含む。

本発明により製造された単位投与形態の硬度は、投与形
態を３点軸（３−point pirot）に配置するように改良
したT30Kテンソメータ（Tensometer）（J.J.Lloyd）を
使用して測定する。投与形態、例えば丸薬は、２本の低
位置にあるピ上に支持され、このピンは、上の方向に移
動し、投与形態が、その２本の低位置にあるピンの間の
中間にある上側のピンに接触する。投与形態が破壊され
るまで圧力をかけ、この点に至る必要とされる力を記録
する。核中に存在する重合体の量及び外層中に存在する
分散物質の量は活性成分の解放の速度を決定する重要な
ファクターであり、解放の型は活性成分の性質、活性成
分の粒子の大きさ、投与形態を製造するときに使用する
圧縮の程度及び粒子の全体としての大きさ等の他のファ
クターによっても幾分影響を受ける。

核には活性成分にある粒子の大きさを持たせ、一方外層
には異なる粒子サイズ、例えば活性成分のもっと粗い大
きさを持たせ、組成物の解放特性を最適化することが有
効である。一般的には、本発明の単位投与形態は活性成
分の解放を10日以下の間提供する。従って、組成物の外
層は活性成分のはじめの治療投与を投与の２時間の間提
供することができ、核は、活性成分の引き続いての解放
を投与時から５から240時間の期間、例えば10から168時
間提供することができる。

本発明の一側面は、生物学的に活性な物質を所望の水性
環境中に解放する薬品固型組成物であって、核と外層と
から成り、核は、核の全体の重量に対して17と93重量％
の間の生物学的活性物質、0.01と２重量％の間の水膨潤
性重合体物質及び０から83重量％の間の１以上の補助成
分からなり、外層は外層の全体の重量に対して、25と75
重量％の間の生物学的に活性な物質、25と75重量％の間
の水膨潤性又は水可溶性重合体及び０から10重量％の補
助成分とからなる。

本発明の好ましい例は、動物のこぶ胃に経口投与する動
物用丸薬であって、１以上の活性成分、好ましくは2,4
−ジアミノ−５−（８−ジメチルアミノ−７−メチル−
５−キノリルメチル）ピリミジン又はその塩及び（又
は）スルホンアミド好ましくはスルファジミジン又はそ
の塩のような抗細菌剤、好ましくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースのような水膨潤性重合体からなり、核
は、１から５％のピリミジン、好ましくは約３％のピリ
ミジン、及び16から80％のスルホンアミド、好ましくは
約49から52％、例えば51から52％のスルファジアミド、
0.1から２％、好ましくは0.5から1.5％の水膨潤性重合
体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及
び任意に全体として５から83％、適切には20から60％、
好ましくは40から50％の補助成分（結合剤、滑剤、密度
を高める薬剤、例えば鉄粉、及び色素）を含み（核成分
の％は、核の全体重量に対する重量％である）、外層は
10から20％好ましくは13から15％、例えば約14％のピリ
ミジン、30％から40％、好ましくは34から36％、例えば
約35％のスルホンアミド、20から60％、好ましくは、30
から40％の水膨潤性重合体、好ましくは、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、及び０から30％、好ましくは
10から20％の補助成分（可塑剤、色素を含む）（外層成
分の％は、外層の全体重量に対する重量％である）。丸
薬は、組成物の全体の重量の0.5から５重量％からなる
色素を含む水膨潤性重合体で任意に被覆されていても良
い。この色素被覆は、組成物を投与する作業者への色素
の付着を防止するための保護フィルムで順次任意に被覆
する。例において、丸薬は普通１から24mg/kgのピリミ
ジン、好ましくは約８から16mg/kg;及び９から216mg/kg
のスルファジミジン、好ましくは約72から144mg/kgを動
物に与える。単位投与形態は、便利には全重量が５から
50gを有する。

丸薬の長さは、便利には30から70mm、好ましくは50から
55mmで、厚さは、10から30mmで、15gの丸薬では例えば1
0から14mm、及び30g丸薬では18から23mmである。

本発明は、又前記した薬剤組成物を投与することから成
る細菌感染又は寄生虫感染の処置方法を提供する。

丸薬中における核と外層との間のピリミジンの全量の配
分の好ましい例としては、5:1から1:5、好ましくは2:1
から1:2、最も好ましくは1.1である。スルホンアミドの
全量は、核と外層とに20:1から1:15、好ましくは10:1か
ら1:5、最も好ましくは5:1から6:1の率で配分される。

更に別の面では、本発明は前記したとおり、動物の細菌
又は寄生虫感染の処置又は制御に使用する薬剤組成物を
提供する。

本発明は、以下に限定することなく、実施例として詳細
に説明する。ここで、バキロプリム（Baquiloprim）
は、2,4−ジアミノ−５−（８−ジメチルアミノ−７−
メチル−５−キノリルメチル）ピリミジンであり、SDD
は、スルファジミジンである。

［実施例］ 実施例１ 投与形態の製造 核中に導入される活性成分に、鉄粉、リン酸カルシウム
水素及びヒドロキシメチルセルロースを乾燥粉末として
十分に混合した。ポビドンK30を水性アルコール性混合
物に溶かし、これに、タルトラジンの水性溶液を添加し
た。この溶液を使用し、混合粉末を顆粒化した。乾燥
後、顆粒をふるい分けし、ステアリン酸マグネシウムを
配合した。顆粒を往復製剤器で圧縮し、24gの丸薬を形
成した。

残りの活性成分をオパドライOY−Ｓ−7251（被覆１）の
溶液に分散させた。この分散は、ハトリン「バタフラ
イ」被覆機（Huttlin“Butterfly"）を用いて、丸薬重
量が29.7gになるまで、丸薬上に噴霧した。最後に、オ
パドライOY−4980を水に分散し（被覆２）、丸薬に噴霧
し、赤色を着色し、重量を30gにした。

実施例２ 実施例１で製造した顆粒を圧縮し、重量12gの丸薬を形
成した。これらを被覆１で噴霧し、実施例１と同様に製
造し、14.85gの丸薬を作り、そして被覆２で噴霧し、又
実施例１と同様に製造し、最終重量15gの丸薬を得た。

実施例３（30g丸薬） 牛への経口投与による血清プロフィル ４匹の健康な交配種肉牛（番号１−４）の各々に、実施
例１で処分した30g丸薬１個を経口投与した。この丸薬
は、核中に3.22％ w/wバキロプリム及び50.0％ w/w SDD
を、被覆中には13.5g w/wバキロプリム及び36.23％、w/
w SDDを含む。

血液サンプルは、各動物から投与前、1,3,5,8,12,24,3
1,48,55,72,79,96,103,及び120時間投与後に取り出し
た。血清中のバキロプリム及びSDDの濃度を生物検定及
びブラットン−マーシャルカロリメーター法（Bratton
−Marshall colorimetric method）によってそれぞれ決
定した。結果を次の表１に示した。

実施例４ ４匹の健康なフリージアン交配乳牛雄雌（番号５−８）
それぞれを、前記実施例２による15％丸薬１個を経口投
与した。この丸薬には、核中に3.3％ w/wバキロプリム
及び49.7％ w/w SDDと、被覆中に13.20％ w/wバキロプ
リム及び36.0％ w/w SDDを含む。

血液サンプルを投与前、1,3,7,12,24,31,55,72,79,96,1
03及び120時間投与後に動物から取り出した。バキロプ
リム及びSDDの血清中濃度は実施例３と同様に決定し
た。結果を次の表２に示す。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】核と外層とからなり、核は、核の全体の重
   量に対して、17から93重量％までの生物学的に活性な物
   質、0.01から７重量％までの水膨潤性重合体物質及び０
   から83％迄の１以上の補助成分からなり、外層は、外層
   の全体の重量に対して25から75重量％までの生物学的に
   活性な物質、水性環境中に外層の分散を可能とする25か
   ら75重量％までの物質、及び０から50重量％までの１以
   上の補助成分からなる、所望の水性環境中に生物学的に
   活性な物質を解放する薬剤固型組成物。
2. 【請求項２】単一投与形態である請求項１記載の組成
   物。
3. 【請求項３】経口投与のための請求項１又は２記載の組
   成物。
4. 【請求項４】動物に使用するための請求項１から３のい
   ずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】動物のこぶ胃に経口投与するのに用いられ
   る請求項４記載の組成物。
6. 【請求項６】吐き戻しを防止するための手段を備えたこ
   ぶ胃内丸薬である請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】外層の迅速な分散を可能とする物質が、水
   膨潤性重合体である請求項１〜６のいずれか１項に記載
   の組成物。
8. 【請求項８】核は、0.01から2.0重量％の水膨潤性重合
   体を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成
   物。
9. 【請求項９】生物学的に活性な物質が抗細菌又は駆虫剤
   である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】抗細菌剤が、スルホンアミド又はその塩
    及び（又は）2,4−ジアミノピリミジン又はその塩から
    なる請求項９記載の組成物。
11. 【請求項１１】抗細菌剤が、2,4−ジアミノ−５−（８
    −ジメチルアミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）
    ピリミジン又はその塩及びスルファジミジン又はその塩
    から成る請求項９記載の組成物。
12. 【請求項１２】核は１から５％のピリミジン及び16から
    80％のスルホンアミドを、被覆は、10から20％のピリミ
    ジン及び30から40％のスルホンアミドを含む請求項第10
    又は11記載の組成物。
13. 【請求項１３】2,4−ジアミノ−５−（８−ジメチルア
    ミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）ピリミジンを
    １から24mg/Kgの範囲で、スルホンアミドを９から216mg
    /Kgの範囲で投与する請求項11又は12記載の組成物。
14. 【請求項１４】薬剤の製造に使用する請求項１記載の組
    成物。
15. 【請求項１５】細菌又は寄生虫感染の処置に使用される
    請求項８から11のいずれか１項に記載の組成物。
16. 【請求項１６】核の全体の重量に対して、17から93重量
    ％までの生物学的に活性な物質、0.01から７％までの水
    膨潤性重合体物質及び０から83％までの１以上の補助成
    物を関連づけることにより核を形成すること、外層の全
    体の重量に対して、25から75重量％の生物学的に活性な
    物質、25から75重量％までの水性環境中に外層を迅速に
    分散可能とする物質、及び０から50重量％までの１以上
    の補助成分を関連づけることによって外層を形成するこ
    と、及び外層を核に適用することからなる、核と外層を
    含む生物学的に活性な物質を所望の水性環境に解放する
    薬剤固型組成物の製造方法。