JPH07112985A - ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 - Google Patents

ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途

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JPH07112985A
JPH07112985A JP6109491A JP10949194A JPH07112985A JP H07112985 A JPH07112985 A JP H07112985A JP 6109491 A JP6109491 A JP 6109491A JP 10949194 A JP10949194 A JP 10949194A JP H07112985 A JPH07112985 A JP H07112985A
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義郎 尾関
Katsura Tsukamoto
桂 塚本
Nobuyuki Ito
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンゾ[b]フランカルボキサミド誘導体、そ
の塩、その製法及び用途を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 [式中 Ra、Rb、Rc 及び Rd はそれぞれ水素又は低級ア
ルキル基を意味し、Reは水素原子、アミノ基、低級アル
キルアミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Xは水素原
子又はハロゲン原子を意味し、n は 1 - 5 の整数を意
味する] にて示される化合物であり、ラセミ体及び立体
化学的異性体を含む。 【効果】 本化合物は、公知薬物と比較する場合に、強
力な消化管運動機能改善作用を示し且つ中枢神経系に対
する副作用が極めて低い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾ[b]フラン
カルボキサミド誘導体、その立体化学的異性体及びその
塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化管
運動機能改善剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】1960 年代に 4-アミノ-5-クロロ-N-[(2-
ジエチルアミノ)エチル]-2-メトキシベンズアミド [一
般名 : メトクロプラミド ("The merck Index", 10th E
d.,6019)] が消化管運動機能改善剤乃至制吐剤として開
発されて以来、数多くのベンズアミド誘導体が合成さ
れ、その薬理学的評価がなされてきた。これらの誘導体
の開発目的はメトクロプラミドの抗ドーパミン作用に由
来する中枢系に対する副作用、即ち錐体外路障害並びに
内分泌系異常（乳汁分泌及びプロラクチン血症）を緩和
することにあり、近年ではセロトニン受容体拮抗作用を
有する誘導体の開発に関する報告が数多く見受けられる
ようになっている。これら一連のベンズアミド誘導体に
おける作用の選択性と構造との関係は明確ではないが、
アミド窒素原子上の置換基と 2 位のアルコキシ基との
相互関係が重要であることが認識されるに至っている
[例えば特開昭 62 - 129279 公報及び "J. Med.Che
m."、第 34 巻、第 616 頁 (1991 年)]。このような概
念の下に、ベンズアミド誘導体の類縁構造化合物として
ベンゾフラン或いはベンゾピラン等のカルボキサミド誘
導体に関する研究も行われている (特開昭 60 - 16947
3、同 62 -234083、特開平 1 - 104272、同 1 - 11068
4、同 1 - 168686、特公表平 1 -501226 及び特開平 4
- 295476 公報等)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、優れた消化管運動機能改善作用を有し且つ
中枢神経系に対する副作用が極めて弱い、従って有効性
及び使用安全性に優れた消化管運動機能改善剤を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者は鋭意
研究を重ねた結果、或る種のベンゾ[b]フランカルボキ
サミド誘導体が上記課題の解決に適合することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】この本発明によるベンゾ[b]フランカルボ
キサミド誘導体は、一般式 (I)
【化５】 (式中 Ra、Rb、Rc 及び Rd はそれぞれ水素又は低級ア
ルキル基を意味し、Reは水素原子、アミノ基、低級アル
キルアミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Xは水素原
子又はハロゲン原子を意味し、n は 1 - 5 の整数を意
味する)にて示される。
【０００６】本発明方法によれば、上記の一般式 (I)
にて示される誘導体及びその塩は、一般式 (II)
【化６】 (式中 Ra、Rb、Rc、Rd 及び Re は前記の意味を有する)
にて示される化合物又はその反応性誘導体と、一般式
(III)
【化７】 (式中 n は前記の意味を有する)にて示される化合物と
を反応させ、得られる反応生成物を必要に応じて塩に変
ずることにより製造することができる。
【０００７】式 (I) にて示される化合物において、低
級アルキル基とは炭素数 1 - 6 の直鎖又は分枝アルキ
ル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ヘプチル及びヘキシルを挙げること
ができる。アシルアミノ基の例としてはアセチルアミノ
及びプロピオニルアミノを挙げることができる。ハロゲ
ン原子は弗素、塩素、臭素又は沃素であることができ
る。
【０００８】本発明において、式 (I) にて示される化
合物の塩とは当然のことながら薬学的に許容し得る塩を
意味しており、塩形成用の酸として具体的には塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の鉱酸、フマル酸、蓚酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸を
例示することができる。
【０００９】式 (II) にて示される化合物の反応性誘導
体としては、例えば低級アルキルエステル、活性エステ
ル、酸無水物、酸ハライド (殊に酸クロリド) 等を挙げ
ることができる。活性エステルとしては p-ニトロフェ
ニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、
N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシ-5
-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドエステル、N-ヒ
ドロキシピペリジンエステル、8-ヒドロキシキノリンエ
ステル、2-ヒドロキシフェニルエステル、2-ヒドロキシ
-4,5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒドロキシピリジ
ンエステル及び 2-ピリジルチオールエステルを例示す
ることができ、酸無水物としては対称酸無水物又は混合
酸無水物が用いられ、混合酸無水物としてはクロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸ベンジル、
クロル炭酸フェニル等のクロル炭酸エステルとの混合酸
無水物、又はイソ吉草酸、ピバリン酸等のアルカン酸と
の混合酸無水物等を例示することができる。
【００１０】式 (II) にて示される化合物と式 (III)
にて示される化合物とを反応させる場合にジシクロヘキ
シルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'-カルボニルジイミ
ダゾール、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒ
ドロキノリン等の有機系脱水縮合剤又は三塩化燐、五塩
化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニル、四塩化珪素等の無
機系脱水縮合剤を用いることもできる。
【００１１】式 (II) にて示される化合物又はその反応
性誘導体と式 (III) にて示される化合物との反応は、
不活性溶媒中において -30 - +150℃ で 0.5 - 24 時間
撹拌することにより行うことができ、溶媒としては例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類、ピリジン、キノリン、
酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトン、エチレングリコー
ル、水等を挙げることができ、これらの溶媒はそれぞれ
単独で又は 2 種若しくはそれ以上の混合溶媒として用
いることができる。この反応は必要に応じ塩基の存在下
に行われ、この場合の塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等の
炭酸水素アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水酸化アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン
等の第 3 級アミンを用いることができ、又これらの塩
基を別途に添加する代わりに式 (III) の化合物を過剰
量用いることもできる。
【００１２】式 (I) にて示される化合物であって光学
活性を有する化合物は、式 (II) にて示される化合物で
あって光学活性を有する化合物から出発して既述の方法
で製造することができ、又ラセミ体である式 (I) の化
合物を自体公知の手法で光学分割することにより製造す
ることができる。この光学分割を行なう方法としては、
ラセミ体 (I) が塩基性を示すことを利用して、光学活
性を有する酸 (例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸、10-カンファースルホン酸等) との塩に導
き、そのジアステレオマーを分割する方法、光学異性体
分離カラムを用いる方法等を例示することができる。
【００１３】本発明方法において出発物質として用いら
れる式 (II) の化合物は、例えば特開昭 62 - 234083、
同 62 - 277376 及び特開平 1 - 110684 公報に記載の
方法に準じて、又式 (III) にて示される化合物は宮野
等の方法 [日本薬学会第 98年会講演要旨集、第 223 頁
(1978 年)] に準じて合成することができる。式(II)
にて示され且つ光学活性を有する化合物は、ラセミ性化
合物 (II) を自体周知の方法で光学分割することにより
得ることができる。この光学分割を行なう方法として
は、ラセミ体 (II) が酸性を示すことを利用して、光学
活性を有する塩基 (例えばシンコニン、シンコニジン、
プルシン、キニーネ、α-メチルベンジルアミン等) と
の塩に導き、そのジアステレオマーを分割する方法、光
学異性体分離カラムを用いる方法等を例示することがで
きる。
【００１４】
【医薬とする場合の剤型及び投与量】本発明による化合
物又はその塩を有効成分として製剤化する場合の剤型に
制限はなく、従って常法により錠剤、丸剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固形製剤或いは溶液、
懸濁液、乳剤のような液状製剤となすことができる。
【００１５】固形製剤になす場合には澱粉、乳糖、グル
コース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
カルボキシメチルセルロース等の賦形剤を用いることが
でき、必要であれば滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等
も使用することができる。液状製剤の場合には安定化
剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を
含有していることができる。
【００１６】本発明による化合物又はその塩の投与量は
その種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のファクタ
に依存するが、通常成人に対して 0.01 - 50mg/日 程度
が適当である。
【００１７】
【実施例等】次に、製造例、薬理試験例及び製剤例によ
り本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
【００１８】製造例 1 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド 4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (3.21g) の無水テトラヒドロフラン (50ml)
溶液に、攪拌しながら 1,1-カルボニルジイミダゾール
(2.43g) を少量づつ添加し、1 時間後に 5-(2-アミノエ
チル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン (2.31g) の無水
テトラヒドロフラン (2ml) 溶液を添加して 1 時間加熱
還流した。冷後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて、
次いで水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 :クロ
ロホルム) にて分離精製することにより、所望の化合物
を 4.1g 得た。 融点 : 124.5℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :349 (M+), 110. IR スペクトル ; ν (KBr, max) cm-1 :3395, 1625. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.50 - 1.85 (10H,
m),2.50 - 2.65 (2H, m),2.93 - 3.08 (2H, m),3.05
(2H, m),3.42 - 3.54 (2H, m),4.21 (2H,
broad),7.87 (1H, s),8.28 (1H, broa
d).
【００１９】製造例 2 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボン酸(5.0g) を用いた以外は製造例 1 に
おけると同様に処理することにより、所望の化合物を
6.68g 得た。 融点 : 127 - 129℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :363 (M+), 110. IR スペクトル ; ν (KBr, max) cm-1 :3395, 1620. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.52 (3H, d),
1.52 - 1.83 (10H, m),2.55 - 2.68 (3H, m),2.97 - 3.
06 (2H, m),3.16 (1H, double d),3.45 - 3.53
(2H, m),4.18 (2H, broad),5.07 - 5.15 (1H,
m),8.79 (1H, s),7.99 (1H, broad). 得られた遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより、対応する 1/2 フマル酸塩を定量
的に得た。 融点 : 〜 200℃ (分解).
【００２０】参考例 (+)- 及び (-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド 4-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (5.0g) と無水ブルシン (8.3g) をメタノール
(200ml) に加熱溶解させ、その後に析出する結晶を濾
取し、メタノールによる再結晶を適宜繰り返すことによ
り 4-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7
-カルボン酸ブルシン塩を得た。この塩を水酸化ナトリ
ウム及び塩酸にて処理することにより形成される (+)-4
-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (200mg) を N,N-ジメチルホルムアミド (1.5m
l) に溶解し、N-クロロコハク酸イミド (119mg) を添加
し、70 - 80℃ において 1 時間攪拌した。反応溶液を
氷水に注加し、析出する結晶を濾取することにより (+)
-4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボン酸を定量的に得た。尚、既述のメタ
ノール溶液 (濾液) を濃縮精製し、次いで上記と同様の
反応処理を施すことにより (-)-4-アミノ-5-クロロ-2-
メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン酸を
得た。
【００２１】製造例 3 (-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボキサミド・1/2 フマル酸塩 参考例により得られた (+)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチ
ル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン 酸 (200m
g) を用いた以外は製造例 1 におけると同様に処理する
ことにより、(+)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミドを 240mg 得
た。この遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより標題化合物を定量的に得た。 融点 : 〜 200℃ (分解). [α]D : -3.20゜(c = 5、メタノール : 水 = 1 : 1).
【００２２】製造例 4 (+)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボキサミド・1/2 フマル酸塩 参考例により得られた (-)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチ
ル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン 酸 (300m
g) を用いた以外は製造例 1 におけると同様に処理する
ことにより、(-)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミドを 350mg 得
た。この遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより標題化合物を定量的に得た。 融点 : 〜 200℃ (分解). [α]D : +3.46゜(c = 5、メタノール : 水 = 1 : 1).
【００２３】製造例 5 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベン
ゾ[b]フラン-7-カルボキサミド 4-アミノ-5-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボン酸 (4.08g) を用いた以外は製造
例 1 におけると同様に処理することにより、標題化合
物を 5.63g 得た。 融点 : 189 - 191℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :377 (M+), 110. IR スペクトル ; ν (KBr, max) cm-1 :3327, 1622. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.54 (6H, s),
1.55 - 1.89 (10H, m),2.56 - 2.64 (2H, m),2.84
(2H, s),2.98 - 3.07 (2H, m),3.45 - 3.53 (2H,
m),4.17 (2H, broad),7.76 (1H, broa
d),7.88 (1H, s).
【００２４】製造例 6 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベン
ゾ[b]フラン-7-カルボキサミド・1/2 フマル 酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボン酸 (100mg) を用いた以外は製造
例 1 におけると同様に処理することにより、4-アミノ-
N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチ
ル]-5-クロロ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボキサミドを 134mg 得た。次いでエタノー
ル中でフマル酸にて処理することにより、標題化合物を
定量的に得た。 融点 : 227 - 234℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :0.96 (3H,
t),1.57 - 1.90 (12H, m),2.63 - 2.77 (3H, m),3.00 -
3.70 (5H, m),4.87 - 4.99 (1H, m),5.70 (2H,
broad s),6.46 (1H, s),7.47 (1H, s),
7.82 (1H, broad t),
【００２５】製造例 7 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド・1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボン酸(100mg) を用いた以外は製造例 1 に
おけると同様に処理することにより、4-アミノ-N-[2-(1
-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロ
ロ-2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキ
サミドを 84mg 得た。次いでエタノール中でフマル酸に
て処理することにより、標題化合物を定量的に得た。 融点 : 174 - 176℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :0.98, 1.19, 1.31,
1.45 (6H, each d),1.62 - 1.91 (10H, m),
2.69 - 2.77 (2H, m),3.00 - 3.70
(5H, m),4.61, 4.87 (1H, each m),5.
68, 5.75 (1H, each broad d),6.45
(1H, s),7.48, 7.50 (1H,
each s),7.87, 7.98 (1H, each broad t),
【００２６】製造例 8 4-アセチルアミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン-7-カルボン酸 (100mg) を用いた以外は
製造例 1 におけると同様に処理することにより、標題
化合物を 145mg 得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :405 (M+), 110. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.52 (3H, d),
1.52 - 1.83 (10H, m),2.23 (3H, s),2.58 - 2.
64 (3H, m),2.87 (1H, double d),3.00 - 3.04
(2H, m),3.34 (1H, double d),3.52 (2
H, q),5.05 - 5.13 (1H, m),7.26 (1H, broad),
7.98 (1H, s),8.39 (1H, broad).
【００２７】製造例 9 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-5-クロロ-2-メチル- 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド 5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (100mg) を用いた以外は製造例 1 におけると
同様に処理することにより、標題化合物を155mg 得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :349 (M+), 110. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.57 (3H, d),
1.52 - 1.83 (10H, m),2.56 - 2.62 (2H, m),2.87
(1H, double d),2.98 - 3.04 (2H, m),3.36
(1H, double d),3.48 - 3.56 (2H, q),5.03 - 5.09 (1
H, m),7.20 - 7.89 (1H, each d),7.98 (1H,
s),8.35 (1H, broad t).
【００２８】製造例 10 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-2-メチル- 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド 製造例 2 で得たる 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.
3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-
ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド(100mg)、2
0% パラジウム炭素 (触媒量) 及びエタノールの混合物
を、水素ガス雰囲気下に 20 時間攪拌した後に触媒を濾
去し、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物を
定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :329 (M+), 111. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.52 (3H, d),
1.52 - 1.87 (10H, m),2.55 - 2.66 (2H, m),2.98 - 3.
06 (2H, m),3.13 (1H, double d),3.46 - 3.53
(2H, m),3.82 (1H, broad s),5.02 - 5.10 (1H,
m),6.27, 7.77 (1H, each d),7.92 (1H, broa
d t).
【００２９】薬理試験例 1 (消化管運動機能改善作用試
験) 製造例 1、2 及び 5 において得られた化合物並びに公
知の代表的な薬物 (メトクロプラミド及びシサプリド)
を被験薬物とし、横地等の方法 [「日薬理誌」、第 92
巻、第 297 頁 (1988 年)] に従って胃内容物排出促進
作用試験を実施した。即ち、24 時間絶食させたラット
に被験薬物を 0.3、1.0、3.0 又は 10.0mg/kgの割合で
経口投与し、その 30 分後に一定量の色素 (フェノール
レッド, 100μg) を経口投与した。色素投与から 15 分
後に幽門部及び噴門部を結紮して胃を摘出し、胃内に残
存する色素量を 5670nm での吸光度測定により求め、 胃内排出率 = 100 - (残存色素量／投与色素量) x 100 及び 胃内容物排出促進率 = (披験薬物群の排出率 - 薬物無
投与群の排出率) x 100 並びに有効薬物量 (ED50) を算出した。結果は下記の表
1 に示される通りであり、本発明による化合物は既知
化合物よりも遥かに強力な胃内容物排出促進作用を有す
ることが判明した。
【００３０】
【表１】
【００３１】薬理試験例 2 [5-HT4 受容体アゴニスト
(作動) 作用試験] 製造例において得られた各化合物並びに 5-HT4 受容体
アゴニスト作用が強いとされる公知薬物 (シサプリド)
を被験薬物とし、バクスター等の方法["Naunyn-Schmied
eberg's Arch. Pharmacol."、第 343 巻、第 439 頁 (1
991年) に従って5-HT4 受容体アゴニスト作用試験を実
施した。即ち、ラットから摘出した食道粘膜筋標本 (TM
M) のカルバコール収縮に対して種々濃度の被験物質が
その弛緩作用により 50% 弛緩させる濃度を算出し、そ
の負の対数 (pEC50) で比較した。結果は下記の表 ２に
示される通りであり、本発明による化合物は既知の薬物
と比較する場合に優るとも劣らない 5-HT4 受容体アゴ
ニスト作用を有することが判明した。
【００３２】
【表２】
【００３３】薬理試験例 3 (抗ドーパミン作用試験) 製造例 1、2 及び 5 において得られた化合物並びに公
知薬物 (メトクロプラミド及 びシサプリド) を被験薬
物とし、100、300 又は 1000mg/kg の割合でラットに経
口投与し、投与後 2 日間に亘りドーパミン D2 受容体
拮抗作用に由来するカタレプシー及び眼瞼下垂等を含む
一般症状を観察した。結果は下記の表 3に示される通り
であり、本発明による化合物に抗ドーパミン作用は認め
られなかった。
【００３４】
【表３】
【００３５】製剤例 1 (錠剤) 下記諸成分を用いて、常法により錠剤を製造した。
【００３６】製剤例 2 (注射剤) 下記諸成分を用いて、常法により注射剤を製造し、無菌
下にアンプルに装填した後に、アンプルを溶封した。
【００３７】
【発明の効果】本発明によるベンゾ[b]フランカルボキ
サミド誘導体及び塩は市場にて入手容易な物質を原料と
して、又は市場にて容易に入手可能な化合物から容易に
合成し得る物質を原料として容易に合成することができ
る。本発明による化合物及びその塩は公知の代表的な化
合物であるメトクロプラミドに優る消化管運動機能改善
作用を示し、又他の代表的公知化合物であるシサプリド
と比較する場合にも優るとも劣らない消化管運動機能改
善作用を示し、且つ抗ドーパミン作用に由来する副作用
が極めて低い。従って、本発明は有効性が高く且つ使用
安全性に優れた消化管運動機能改善剤を提供する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年６月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】製造例 2 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド及びその 1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボン酸(5.0g) を用いた以外は製造例 1 に
おけると同様に処理することにより、4-アミノ-N-[2-(1
-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロ
ロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキ
サミドを 6.68g 得た。 融点 : 127 - 129℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :363 (M+), 110. IR スペクトル ; ν (KBr, max) cm-1 :3395, 1620. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.52 (3H, d),
1.52 - 1.83 (10H, m),2.55 - 2.68 (3H, m),2.97 - 3.
06 (2H, m),3.16 (1H, double d),3.45 - 3.53
(2H, m),4.18 (2H, broad),5.07 - 5.15 (1H,
m),7.99 (1H, s),8.79 (1H, broad). 得られた遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより、対応する 1/2 フマル酸塩を定量
的に得た。 融点 : 〜 200℃ (分解).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】参考例 (+)- 及び (-)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン-7 -カルボン酸 4-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (5.0g) と無水ブルシン (8.3g) をメタノール
(200ml) に加熱溶解させ、その後に析出する結晶を濾
取し、メタノールによる再結晶を適宜繰り返すことによ
り 4-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7
-カルボン酸ブルシン塩を得た。この塩を水酸化ナトリ
ウム及び塩酸にて処理することにより形成される (+)-4
-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (200mg) を N,N-ジメチルホルムアミド (1.5m
l) に溶解し、N-クロロコハク酸イミド (119mg) を添加
し、70 - 80℃ において 1 時間攪拌した。反応溶液を
氷水に注加し、析出する結晶を濾取することにより (+)
-4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボン酸を定量的に得た。尚、既述のメタ
ノール溶液 (濾液) を濃縮精製し、次いで上記と同様の
反応処理を施すことにより (-)-4-アミノ-5-クロロ-2-
メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン酸を
得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】製造例 3 (-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボキサミド及びその 1/2 フマル酸塩 参考例により得られた (-)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチ
ル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン酸 (200m
g) を用いた以外は製造例 1 におけると同様に処理する
ことにより、(-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン-5-イ ル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミドを 240mg 得
た。この遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより、その1/2 フマル酸塩を定量的に得
た。 融点 : 〜 200℃ (分解). [α]D : -3.20゜(c = 5、メタノール : 水 = 1 : 1).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】製造例 4 (+)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボキサミド及びその 1/2 フマル酸塩 参考例により得られた (+)-4-アミノ-5-クロロ-2-メチ
ル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボン酸 (300m
g) を用いた以外は製造例 1 におけると同様に処理する
ことにより、(-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.
0]オクタン-5-イ ル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミドを 350mg 得
た。この遊離塩基をエタノール中においてフマル酸にて
処理することにより、その1/2 フマル酸塩を定量的に得
た。 融点 : 〜 200℃ (分解). [α]D : +3.46゜(c = 5、メタノール : 水 = 1 : 1).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】製造例 6 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベン
ゾ[b]フラン-7-カルボキサミド及びその 1/2 フマル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ
[b]フラン-7-カルボン酸 (100mg) を用いた以外は製造
例 1 におけると同様に処理することにより、4-アミノ-
N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチ
ル]-5-クロロ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボキサミドを 134mg 得た。次いでエタノー
ル中でフマル酸にて処理することにより、その 1/2 フ
マル酸塩を定量的に得た。 融点 : 227 - 234℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :0.96 (3H,
t),1.57 - 1.90 (12H, m),2.63 - 2.77 (3H, m),3.00 -
3.70 (5H, m),4.87 - 4.99 (1H, m),5.70 (2H,
broad s),6.46 (1H, s),7.47 (1H, s),
7.82 (1H, broad t),
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】製造例 7 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-5-クロロ- 2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]
フラン-7-カルボキサミド及びその 1/2 フマ ル酸塩 4-アミノ-5-クロロ-2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フ
ラン-7-カルボン酸(100mg) を用いた以外は製造例 1 に
おけると同様に処理することにより、4-アミノ-N-[2-(1
-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロ
ロ-2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキ
サミドを 84mg 得た。次いでエタノール中でフマル酸に
て処理することにより、その 1/2 フマル酸塩を定量的
に得た。 融点 : 174 - 176℃. Mass スペクトル (EI/DI) m/z :377 (M+), 110. NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :0.98, 1.19, 1.31,
1.45 (6H, each d),1.62 - 1.91 (10H, m),
2.69 - 2.77 (2H, m),3.00 - 3.70
(5H, m),4.61, 4.87 (1H, each m),5.
68, 5.75 (1H, each broad d),6.45
(1H, s),7.48, 7.50 (1H,
each s),7.87, 7.98 (1H, each broad t),
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】製造例 9 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-5-クロロ-2-メチル- 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド 5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カ
ルボン酸 (100mg) を用いた以外は製造例 1 におけると
同様に処理することにより、標題化合物を155mg 得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :349 (M+), 110. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.57 (3H, d),
1.52 - 1.83 (10H, m),2.56 - 2.62 (2H, m),2.87
(1H, double d),2.98 - 3.04 (2H, m),3.36
(1H, double d),3.48 - 3.56 (2H, q),5.03 - 5.09 (1
H, m),7.20, 7.89 (1H, each d),7.98 (1H,
s),8.35 (1H, broad t).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】製造例 10 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イ
ル)エチル]-2-メチル- 2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-
カルボキサミド 製造例 2 で得たる 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.
3.0]オクタン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-
ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド(100mg)、2
0% パラジウム炭素 (触媒量) 及びエタノールの混合物
を、水素ガス雰囲気下に 20 時間攪拌した後に触媒を濾
去し、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物を
定量的に得た。 Mass スペクトル (EI/DI) m/z :329 (M+), 110. NMR スペクトル (CDCl3) δppm :1.52 (3H, d),
1.52 - 1.87 (10H, m),2.55 - 2.66 (3H, m),2.98 - 3.
06 (2H, m),3.13 (1H, double d),3.46 - 3.53
(2H, m),3.82 (1H, broad s),5.02 - 5.10 (1H,
m),6.27, 7.77 (1H, each d),7.92 (1H, broa
d t).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】薬理試験例 1 (消化管運動機能改善作用試
験) 製造例 1、2 及び 5 において得られた化合物並びに公
知の代表的な薬物 (メトクロプラミド及びシサプリド)
を被験薬物とし、横地等の方法 [「日薬理誌」、第 92
巻、第 297 頁 (1988 年)] に従って胃内容物排出促進
作用試験を実施した。即ち、24 時間絶食させたラット
に被験薬物を 0.3、1.0、3.0 又は 10.0mg/kgの割合で
経口投与し、その 30 分後に一定量の色素 (フェノール
レッド, 100μg) を経口投与した。色素投与から 15 分
後に幽門部及び噴門部を結紮して胃を摘出し、胃内に残
存する色素量を 560nm での吸光度測定により求め、 胃内排出率 = 100 - (残存色素量／投与色素量) x 100 及び 胃内容物排出促進率 = (披験薬物群の排出率 - 薬物無
投与群の排出率) x 100 並びに有効薬物量 (ED50) を算出した。結果は下記の表
1 に示される通りであり、本発明による化合物は既知
化合物よりも遥かに強力な胃内容物排出促進作用を有す
ることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 垣上 卓司 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 尾関 義郎 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 塚本 桂 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内 (72)発明者 伊藤 信行 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株式 会社三和化学研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (I) 【化１】 (式中 Ra、Rb、Rc 及び Rd はそれぞれ水素又は低級ア
    ルキル基を意味し、Reは水素原子、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Xは水素原
    子又はハロゲン原子を意味し、n は 1 - 5 の整数を意
    味する)にて示されるベンゾ[b]フランカルボキサミド誘
    導体、その立体化学的異性体及び薬学的に許容し得るそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 誘導体が、 (1) 4-アミノ-N-[(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-
    イル)エチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-
    7-カルボキサミド、 (2) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ
    [b]フラン-7-カルボキサミド、 (3) (+)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベ
    ンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド、 (4) (-)-4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベ
    ンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド、 (5) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベ
    ンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド、 (6) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベ
    ンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド及び (7) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5
    -イル)エチル]-5-クロロ-2-エチル-2,3-ジヒドロベンゾ
    [b]フラン-7-カルボキサミド (8) 4-アセチルアミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オ
    クタン-5-イル)エチル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒド
    ロベンゾ[b]フラン-7-カルボキサミド、 (9) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-5-クロロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラ
    ン-7-カルボキサミド (10) 4-アミノ-N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-
    5-イル)エチル]-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラ
    ン-7-カルボキサミド から選択されたものであることを特徴とする、請求項 1
    に記載のベンゾ[b]フランカルボキサミド誘導体及びそ
    の塩。
  3. 【請求項３】 一般式 (I) 【化２】 (式中 Ra、Rb、Rc 及び Rd はそれぞれ水素又は低級ア
    ルキル基を意味し、Reは水素原子、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Xは水素原
    子又はハロゲン原子を意味し、n は 1 - 5 の整数を意
    味する)にて示されるベンゾ[b]フランカルボキサミド誘
    導体、その立体化学的異性体及び薬学的に許容し得るそ
    の塩の製法において、一般式 (II) 【化３】 (式中 Ra、Rb、Rc、Rd 及び Re は前記の意味を有する)
    にて示される化合物又はその反応性誘導体と、一般式
    (III) 【化４】 (式中 n は前記の意味を有する)にて示される化合物と
    を反応させ、得られる反応生成物を必要に応じて塩に変
    じることを特徴とする、ベンゾ[b]フランカルボキサミ
    ド誘導体、その立体化学的異性体及びその塩の製法。
  4. 【請求項４】 請求項 1 に記載の誘導体、その立体化
    学的異性体及び薬学的に許容し得るその塩から選択され
    た少なくとも 1 種類の物質を有効成分としていること
    を特徴とする、消化管運動機能改善剤。
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