JPH0649700B2 - ベンゾフラン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、胃の運動性亢進、抗嘔吐活性および／または
５−ＨＴ_３受容体拮抗作用を有し、医薬として有用であ
る新規なベンゾフラン化合物、その医薬上許容される塩
類または光学活性体に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕

ネイチャー(Nature)第３１６巻第１１号第２１６頁（１
９８５年）にセロトニン−Ｍ受容体拮抗作用を有する８
−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−
３−イル・インドール−３−カルボキシレートが記載さ
れている。最近、このセロトニン−Ｍ受容体は５−ＨＴ
_３受容体と同一であることが判明した。

一方、特公昭６１−１９６３０号公報にはドパミン拮抗
作用を有する一群のベンゾフラン−およびベンゾピラン
カルボキサミド類が開示されている。

本発明者らは、胃の運動性亢進作用、抗嘔吐活性および
／または５−ＨＴ_３受容体拮抗作用を有する新規な化合
物を開発することを目的として、鋭意研究を重ねてき
た。

〔課題を解決するための手段〕 本発明者らの一連の研究の結果、ある種のベンゾフラン
化合物が上記目的に合致することを見出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は式 で表わされるベンゾフラン化合物、その医薬上許容され
る塩または光学異性体に関する。

本発明化合物は、式 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と、式 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

(1)式（II）の化合物が遊離のカルボン酸である場合、
反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化チタ
ン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リンな
ど）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ−フェニレンク
ロロホスファイト、エチルジクロロホスファイトなどの
縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下または
加温下に行なわれる。なお、化合物（III）にあらかじ
めハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、化合
物（II）と縮合させることもできる。たとえば、ハロゲ
ン化リンが三塩化リンである場合には、化合物（III）
にあらかじめ約1/2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどの三級塩基の存在下に冷却下または室温下で作用
させた後、不活性溶媒中で化合物（II）と室温または加
温下好ましくは、加熱還流下に反応させる。

(2)式（II）のカルボン酸の反応性誘導体として酸クロ
リド、酸プロミドなどの酸ハライドを用いる場合、反応
は不活性の溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却下
または室温下で行なわれるか、または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷
却下あるいは室温下に行なわれる。

(3)化合物（II）の反応性誘導体として対称型酸無水物
またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混酸
無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸無
水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性溶
媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温または
加温下に行なわれる。

(4)化合物（II）の反応性誘導体として酸イミダゾリ
ド、酸ピロリジド、２．４−ジメチルピラゾリドなどの
活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室温ま
たは加温下に行なわれる。

(5)式（III）の化合物は、さらに化合物（II）の反応性
誘導体としてメチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステルな
どのエステルと反応させることもでき、その反応は不活
性溶媒（化合物（III）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせ
ることができる）中、室温または加温下に、好ましくは
加熱還流下に行なわれる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド
などまたはこれらの混合溶媒であるか、反応性誘導体で
あるが、反応性誘導体の種類により適当に選択される。

本発明化合物は、ラセミ混合物として得られるが、本発
明には、それぞれの光学異性体も包含される。ラセミ混
合物は所望により、その塩基性を利用して光学活性な酸
（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カ
ンファースルホン酸など）を用いて常法により光学分割
することができる。また、ラセミ体（II）を光学活性な
塩基（シンコニン、シンコニジン、ブルシン、キニー
ネ、α−メチルベンジルアミンなど）を用いて光学分割
して得た光学活性カルボン酸またはその反応性誘導体
と、別途に、光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸など）で
分割して調製した光学活性な化合物（III）とを、前述
の縮合反応に付することにより、所望する立体配置を有
する目的化合物（Ｉ）を立体選択的に製造することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩などの医薬
上許容しうる酸付加塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物は、胃の運動性亢進作用、抗嘔吐活性お
よび／または５−ＨＴ_３受容体拮抗活性を有し、消化不
良、遅延性胃内容排出、消化性潰瘍などの消化器系諸疾
患の予防、治療などおよび／または偏頭痛、群発性頭
痛、不整脈、またはシスプラチンなどの制癌剤投与によ
り誘発される嘔吐、放射線治療により誘発される悪心も
しくは嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系の
障害などの治療に有用である。本発明の化合物のこれら
薬理作用は標準的な薬理実験方法により確認されてお
り、また、５−ＨＴ_３受容体に対する拮抗作用はベゾル
ト−ジャーリッシュ(Bezold−Jarisch)試験により確か
められている。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬とし
て許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などの添加剤と混合
して錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒、
散剤、注射剤などの剤型として患者に安全に投与され
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人１日当たり0.1〜１
００mg／kg程度であり、これを１回または数回に分けて
投与するのが好ましい。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１ ５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボン酸クロライド2.5ｇおよびトリエチル
アミン1.09ｇを含有するジクロロメタン８０mの溶液
に０〜３℃で３−アミノキヌクリジン1.24ｇをジクロロ
メタン２０mに溶かした溶液を攪拌下加えた。反応混
合物を４時間室温で攪拌し、次に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、有機層を分離し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、１０％メタノール含有クロロホル
ムで溶出して精製し、塩酸塩とした後、エタノール−イ
ソプロピルエーテル混液から再結晶すると、５−クロロ
−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド・塩酸塩・
２／３水和物が得られた。融点２６７〜２６９℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で表わされるベンゾフラン化合物、その医薬上許容され
   る塩または光学異性体。