JPH07113011B2 - ４−ヒドロキシー４−（置換アルケニル）シクロヘキサンカルボン酸類 - Google Patents
４−ヒドロキシー４−（置換アルケニル）シクロヘキサンカルボン酸類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、４−ヒドロキシ−４−（置換アルケニル）シ
クロヘキサンカルボン酸類とその酸誘導体類であるよう
な化合物群に関する。
クロヘキサンカルボン酸類とその酸誘導体類であるよう
な化合物群に関する。
更に詳しくは、本発明は次の一般式 をもつ化合物類に関する。式中、ｎは０ないし２の整数
であり、Ｒは６−15個の炭素原子を含む直鎖アルキルで
あり、Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時にはＸ
は−NH2であってよく、Ｙはヒドロキシ、−０−（低級
アルキル）、−NH2、−NH（低級アルキル）、−Ｎ−
（低級アルキル）２又は−NH−CHR′−COOHであって、
ここでＲ′は水素、１−４個の炭素原子のアルキル、又
はベンジルであり、Ｚはヒドロキシ、−０−（低級アル
キル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、又は−Ｎ−
（低級アルキル）２である。ＹとＺは同じもの又は異な
るものでありうるが、通常これらは同じものである。上
記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有する。
であり、Ｒは６−15個の炭素原子を含む直鎖アルキルで
あり、Ｘは水素であるか、又はｎが１又は２の時にはＸ
は−NH2であってよく、Ｙはヒドロキシ、−０−（低級
アルキル）、−NH2、−NH（低級アルキル）、−Ｎ−
（低級アルキル）２又は−NH−CHR′−COOHであって、
ここでＲ′は水素、１−４個の炭素原子のアルキル、又
はベンジルであり、Ｚはヒドロキシ、−０−（低級アル
キル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、又は−Ｎ−
（低級アルキル）２である。ＹとＺは同じもの又は異な
るものでありうるが、通常これらは同じものである。上
記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有する。
本化合物類に立体異性体が可能であり、上に提示された
化学構造は、可能な立体異性体とそのような立体異性体
のラセミ混合物のすべてを包含するものして考えられて
いる。更に詳しくは、上の構造中の置換基が一重結合に
よってシクロヘキサン環に結合している場合、置換基が
シクロヘキサン環の面の上か下かに応じて、各地点に二
つの異性体が可能である。しかし、シクロヘキサン環の
１−及び４−位置に置換基をもつ本化合物類では、対称
面が可能であるため、可能な立体異性体の数は少なくな
る。二重結合の場合は、二重結合構造中のＲ基が分子の
残りの部分に対してもつ位置関係に応じて、幾何学的
（シス−トランス）異性体が可能である。一般に、ラセ
ミ混合物が個々の光学異性体類より容易に得られるた
め、本出願で記述され入手される化合物類は、他に指示
がなければラセミ混合物として考えられるべきである。
絶対的立体配置が化合物に対して特定される場合は、一
般に少量のエナンチオマーを含有する混合物中に存在し
ている主要光学異性体を指す。
化学構造は、可能な立体異性体とそのような立体異性体
のラセミ混合物のすべてを包含するものして考えられて
いる。更に詳しくは、上の構造中の置換基が一重結合に
よってシクロヘキサン環に結合している場合、置換基が
シクロヘキサン環の面の上か下かに応じて、各地点に二
つの異性体が可能である。しかし、シクロヘキサン環の
１−及び４−位置に置換基をもつ本化合物類では、対称
面が可能であるため、可能な立体異性体の数は少なくな
る。二重結合の場合は、二重結合構造中のＲ基が分子の
残りの部分に対してもつ位置関係に応じて、幾何学的
（シス−トランス）異性体が可能である。一般に、ラセ
ミ混合物が個々の光学異性体類より容易に得られるた
め、本出願で記述され入手される化合物類は、他に指示
がなければラセミ混合物として考えられるべきである。
絶対的立体配置が化合物に対して特定される場合は、一
般に少量のエナンチオマーを含有する混合物中に存在し
ている主要光学異性体を指す。
上記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有し、
この同じ定義が下のこの用語の使用にも当てはまる。こ
のようなアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル及
びブチルである。Ｒについてのアルキル基の例はオクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル及びペンタデシルである。
この同じ定義が下のこの用語の使用にも当てはまる。こ
のようなアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル及
びブチルである。Ｒについてのアルキル基の例はオクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル及びペンタデシルである。
以上の酸類、すなわちＹ及び／又はＺが−OHの場合の化
合物類、の治療上受け入れられる塩類も、本発明の範囲
内に含まれる。これらの塩基性塩類は、この技術で周知
のように、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マネシ
ウム、トリエチルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン等を包含するが、これらに限定はされない。
このような塩基性塩類は、本発明の遊離酸類と適当な塩
基を使用して、標準手順によって得ることができる。し
かし、本発明の好ましい化合物類は、ＹとＺの両方がヒ
ドロキシであるような化合物類である。
合物類、の治療上受け入れられる塩類も、本発明の範囲
内に含まれる。これらの塩基性塩類は、この技術で周知
のように、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マネシ
ウム、トリエチルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン等を包含するが、これらに限定はされない。
このような塩基性塩類は、本発明の遊離酸類と適当な塩
基を使用して、標準手順によって得ることができる。し
かし、本発明の好ましい化合物類は、ＹとＺの両方がヒ
ドロキシであるような化合物類である。
本発明化合物類の例として、以下のものがある。
［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［４α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−オクタデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−テトラデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（３−カルボキシプロピル］チオ］−２−ヘキサデセ
ニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ］−２−
ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルメチル］チ
オ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−カルボキシブチル）カルバモイルメチル］チ
オ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カル
バモイルメチル］チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキ
サデセニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキ
サンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（N,N−ジエチルカルバモイルメチル）チオ］−２−
ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシ−N,N−ジエチルシ
クロヘキサンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｓ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4α,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4β,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4β,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｅ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［４α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−オクタデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−テトラデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（３−カルボキシプロピル］チオ］−２−ヘキサデセ
ニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ］−２−
ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルメチル］チ
オ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−カルボキシブチル）カルバモイルメチル］チ
オ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘ
キサカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カル
バモイルメチル］チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）チオ］−２−ヘキ
サデセニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキ
サンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（N,N−ジエチルカルバモイルメチル）チオ］−２−
ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシ−N,N−ジエチルシ
クロヘキサンカルボキサミド、 ［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｓ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4α,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4β,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［１α,4β,4（Ｚ）］−（±）−４−［１−［（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、 ［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｅ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。
本発明化合物類は、 式 ［式中Ｒは上で定義されたとおりであり、Ｚ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）又
は−Ｎ−（低級アルキル）２である］のエポキシドを 式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｘ′は水素である
か、又はｎが１か２の時には、Ｘ′はＱ−NH−であって
よく、ここでＱはアミン保護基であり、Ｙ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、
−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH−CHR′−CO−Ｙ″
であって、ここでＲ′は水素、１−４個の炭素原子のア
ルキル又はベンジルであり、Ｙ″は−０−（低級アルキ
ル）である］のメルカプトアルカン酸誘導体と、適当な
溶媒中で塩基の存在下に反応させることによってつくら
れ、続いて任意付加的に、Ｙ′、Ｙ″又はＺ′が−０−
（低級アルキル）の時には、無機強塩基で処理してから
強酸で酸性化すると、Ｙ′、Ｙ″又はＺ′が−OHの場合
の化合物が得られる。Ｙ′とＺ′は上の反応体中で、よ
り一般的には同じものであるが、これらが同じである必
要はなく、この点は反応体の適切な選択によって関与す
る酸官能基に相違をもたらすには好都である。明らか
に、生成物中のＹ′及びＺ′基の一方がエステル［すな
わち−０−（低級アルキル）］の場合には、この基を標
準手順によって更に加水分解すると、対応する遊離カル
ボン酸基を生ずる。
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）又
は−Ｎ−（低級アルキル）２である］のエポキシドを 式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｘ′は水素である
か、又はｎが１か２の時には、Ｘ′はＱ−NH−であって
よく、ここでＱはアミン保護基であり、Ｙ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、
−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH−CHR′−CO−Ｙ″
であって、ここでＲ′は水素、１−４個の炭素原子のア
ルキル又はベンジルであり、Ｙ″は−０−（低級アルキ
ル）である］のメルカプトアルカン酸誘導体と、適当な
溶媒中で塩基の存在下に反応させることによってつくら
れ、続いて任意付加的に、Ｙ′、Ｙ″又はＺ′が−０−
（低級アルキル）の時には、無機強塩基で処理してから
強酸で酸性化すると、Ｙ′、Ｙ″又はＺ′が−OHの場合
の化合物が得られる。Ｙ′とＺ′は上の反応体中で、よ
り一般的には同じものであるが、これらが同じである必
要はなく、この点は反応体の適切な選択によって関与す
る酸官能基に相違をもたらすには好都である。明らか
に、生成物中のＹ′及びＺ′基の一方がエステル［すな
わち−０−（低級アルキル）］の場合には、この基を標
準手順によって更に加水分解すると、対応する遊離カル
ボン酸基を生ずる。
Ｘが−NH2の時には、保護基は必ずしも特定的に必要で
はないが、アミノ酸中の標準的な保護基の一つによって
アミン基を保護できる。トリフルオロアセチルは、Ｙ又
はＺの任意のエステル基と同時に加水分解されて遊離ア
ミノ基を残すので、この目的に好ましい基である。ベン
ジロキシカルボニルも、有用な保護基であるが、加水分
解に必要な条件はトリフルオロアセチル基に対するもの
より強い。しかし、ベンジロキシカルボニル基も、分子
の他の部分にある任意のエステル基に影響せずに接触水
素添加によって除去できる。
はないが、アミノ酸中の標準的な保護基の一つによって
アミン基を保護できる。トリフルオロアセチルは、Ｙ又
はＺの任意のエステル基と同時に加水分解されて遊離ア
ミノ基を残すので、この目的に好ましい基である。ベン
ジロキシカルボニルも、有用な保護基であるが、加水分
解に必要な条件はトリフルオロアセチル基に対するもの
より強い。しかし、ベンジロキシカルボニル基も、分子
の他の部分にある任意のエステル基に影響せずに接触水
素添加によって除去できる。
エポキシド開裂過程で使用される塩基は、好ましくはト
リエチルアミンのような第三級アミンである。反応に使
用される溶媒は、反応体を溶解するが反応自体には不活
性であるような溶媒とすべきである。低級アルカノー
ル、特に反応中に使用される任意のエステルのアルコー
ル部分に対応する低級アルカノール類が好ましい溶媒で
ある。このため、メチルエステルの場合にはメタノール
が使用され、エチルエステルの場合にはエタノールが使
用されよう。
リエチルアミンのような第三級アミンである。反応に使
用される溶媒は、反応体を溶解するが反応自体には不活
性であるような溶媒とすべきである。低級アルカノー
ル、特に反応中に使用される任意のエステルのアルコー
ル部分に対応する低級アルカノール類が好ましい溶媒で
ある。このため、メチルエステルの場合にはメタノール
が使用され、エチルエステルの場合にはエタノールが使
用されよう。
更に、エステルを強酸で鹸化し、続いて生ずる塩混合物
を酸性化すると、対応する遊離酸を生ずるが、いずれも
有機化学で標準的に手順であり、使用反応体と反応条件
について詳述の要はないはずである。
を酸性化すると、対応する遊離酸を生ずるが、いずれも
有機化学で標準的に手順であり、使用反応体と反応条件
について詳述の要はないはずである。
上記の一般的方法に出発材料として使用されるエポキシ
ドは。入手できる出発材料から、適当な一連の反応を用
いて得られる。こうして、アルミナ上の５％ロジウムを
触媒として使用して４−ヒドロキシ安息香酸メチルを水
素添加すると、４−ヒドロキシシクロヘキサカルボン酸
メチルを生ずる。次にこれをピリジウムクロロクロメー
トで酸化すると、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチルを生ずる。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチルの２−炭素を同族体化すると４−（オキソエチリ
デン）シクロヘキサンカルボン酸メチルを生ずる。これ
はエイ・アイ・マイヤースが開発した方法を使用して実
施される。アセトアルデヒド第三ブチルイミンをリチウ
ムジイソプロピルアミドで金属化してから、クロロ燐酸
ジエチルで処理するとリチオエンアミンホスフェートを
生ずる。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを
加え、続いて酸加水分解すると、４−（オキソエチリデ
ン）シクロヘキサンカルボン酸メチルを生ずる。このオ
キソエチリデン化合物をホウ水素化ナトリウムで還元す
ると、４−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサ
ンカルボン酸メチルを生ずる。
ドは。入手できる出発材料から、適当な一連の反応を用
いて得られる。こうして、アルミナ上の５％ロジウムを
触媒として使用して４−ヒドロキシ安息香酸メチルを水
素添加すると、４−ヒドロキシシクロヘキサカルボン酸
メチルを生ずる。次にこれをピリジウムクロロクロメー
トで酸化すると、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチルを生ずる。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチルの２−炭素を同族体化すると４−（オキソエチリ
デン）シクロヘキサンカルボン酸メチルを生ずる。これ
はエイ・アイ・マイヤースが開発した方法を使用して実
施される。アセトアルデヒド第三ブチルイミンをリチウ
ムジイソプロピルアミドで金属化してから、クロロ燐酸
ジエチルで処理するとリチオエンアミンホスフェートを
生ずる。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを
加え、続いて酸加水分解すると、４−（オキソエチリデ
ン）シクロヘキサンカルボン酸メチルを生ずる。このオ
キソエチリデン化合物をホウ水素化ナトリウムで還元す
ると、４−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサ
ンカルボン酸メチルを生ずる。
ヒドロキシエチリデン化合物の所望のエポキシド中間体
への転化は、次の一連の反応によって例示できる。
への転化は、次の一連の反応によって例示できる。
もって特定的には、既知のシャープレス（Sharpless）
非対称エポキシド化手法を使用して、合成手順のこの時
点でキラリティ（chirality）を導入し、それによって
ヒドロキシエチリデン化合物を例えば酒石酸（＋）−ジ
エチル、チタン（IV）イソプロポキシド、及び第三ブチ
ルヒドロペルオキシドで処理すると、２つのジアステレ
オマーの２−（ヒドロキシメチル）−［３（Ｓ）−シス
又はトランス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチルを生じる。上に挙げた化合物のシ
ス型を、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びト
リエチルアミンを使用する既知のスワーン（Swern）酸
化手法によって酸化すると、２−ホルミル−［３（Ｓ）
−シス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カ
ルボン酸メチルを生ずる。臭化アルキルトリフェニルホ
スホニウムとカリウム第三ブトキシドを使用してこの化
合物をウィティヒ・オレフィン化すると、２−（１−ア
ルケニル）−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１
−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチ
ルを生ずる。前に述べたエポキシド化手順に酒石酸
（−）−ジエチルを使用すると、２−（ヒドロキシメチ
ル）化合物の他の２異性体を生じ、次にこれを上記のよ
うに更に反応させると、３（Ｒ）−異性体を生ずる。
非対称エポキシド化手法を使用して、合成手順のこの時
点でキラリティ（chirality）を導入し、それによって
ヒドロキシエチリデン化合物を例えば酒石酸（＋）−ジ
エチル、チタン（IV）イソプロポキシド、及び第三ブチ
ルヒドロペルオキシドで処理すると、２つのジアステレ
オマーの２−（ヒドロキシメチル）−［３（Ｓ）−シス
又はトランス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチルを生じる。上に挙げた化合物のシ
ス型を、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びト
リエチルアミンを使用する既知のスワーン（Swern）酸
化手法によって酸化すると、２−ホルミル−［３（Ｓ）
−シス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カ
ルボン酸メチルを生ずる。臭化アルキルトリフェニルホ
スホニウムとカリウム第三ブトキシドを使用してこの化
合物をウィティヒ・オレフィン化すると、２−（１−ア
ルケニル）−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１
−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチ
ルを生ずる。前に述べたエポキシド化手順に酒石酸
（−）−ジエチルを使用すると、２−（ヒドロキシメチ
ル）化合物の他の２異性体を生じ、次にこれを上記のよ
うに更に反応させると、３（Ｒ）−異性体を生ずる。
所望の最終生成物がアミドである場合には、上記手順に
適当な試薬を使用してこのような化合物を得ることがで
きる。その代わりに、本発明のエステル類をアンモニア
又は適当なアミンとの反応によって、対応アミドに転化
できる。
適当な試薬を使用してこのような化合物を得ることがで
きる。その代わりに、本発明のエステル類をアンモニア
又は適当なアミンとの反応によって、対応アミドに転化
できる。
上述の方法に使用される特定的な条件は、下の実施例中
により詳細に記述されている。
により詳細に記述されている。
本発明化合物類はアレルギー性疾患の処置、及び特に気
管支ぜん息の処置に有用である。このように、SRS−Ａ
（slow reacting substance of anaphylaxis,アナフィ
ラキシーの緩慢反応物質）は、アレルギー性気管支ぜん
息に非常に重要な媒介物として知られている。特定的に
は、SRS−Ａは、これに特に過敏なヒト気管支に適当な
抗原を接種したすぐ後に、過敏なアレルギー疾患の目標
組織内や近辺で合成、放出させる物質である。このた
め、SRS−Ａの効果に反対するような物質は、気管支ぜ
ん息の処置に有用であろう。
管支ぜん息の処置に有用である。このように、SRS−Ａ
（slow reacting substance of anaphylaxis,アナフィ
ラキシーの緩慢反応物質）は、アレルギー性気管支ぜん
息に非常に重要な媒介物として知られている。特定的に
は、SRS−Ａは、これに特に過敏なヒト気管支に適当な
抗原を接種したすぐ後に、過敏なアレルギー疾患の目標
組織内や近辺で合成、放出させる物質である。このた
め、SRS−Ａの効果に反対するような物質は、気管支ぜ
ん息の処置に有用であろう。
SRS−Ａが実際にペプチド−ロイコトリエン類として記
述できる物質の混合物であることは、最近の研究が確立
している。LTD4はこれらのロイコトリエン類の一つであ
り、それらの代表的なものと考えられるので、この特異
的物質のきっ抗は一般的にSRS−Ａのきっ抗と同様な効
果をもたらすであろう。特定的には、本発明化合物類は
LTD4のきっ抗剤として有用であり、従ってこれらはアレ
ルギー性疾患の処置、及び特に気管支ぜん息の処置に有
用である。本化合物類はヒスタミンやカルバコールと競
合するとは考えられない点で、このきっ抗作用において
選択的である。
述できる物質の混合物であることは、最近の研究が確立
している。LTD4はこれらのロイコトリエン類の一つであ
り、それらの代表的なものと考えられるので、この特異
的物質のきっ抗は一般的にSRS−Ａのきっ抗と同様な効
果をもたらすであろう。特定的には、本発明化合物類は
LTD4のきっ抗剤として有用であり、従ってこれらはアレ
ルギー性疾患の処置、及び特に気管支ぜん息の処置に有
用である。本化合物類はヒスタミンやカルバコールと競
合するとは考えられない点で、このきっ抗作用において
選択的である。
本発明化合物類の活性は、以下の試験手順によって例証
できる。
できる。
モルモット回腸の縦筋 ハートレー・ダンカン種の雄モルモットを頚部脱臼によ
ってと殺した。回腸末端部分を除去して、ゆすぎ、バー
ンの変更タイロード液中に入れた。次に縦筋を回腸の輪
状筋から注意ぶかく切断した。縦筋を１−2cmの切片に
切断し、37℃に暖めて酸素添加したバーンの変更タイロ
ード液を含有する組織浴中に入れた。次に各筋肉切片に
1.0gの張力をかけた。１時間の平衡化後、各浴に１μＭ
インドメタシンを加えた。５分後、各組織切片を60nM濃
度のロイコトリエンD4に当てた。この応答は、各切片が
つくりだす初期の最大収縮であると考えられた。組織を
数回洗ってから、１μＭインドメタシンを再び各浴に１
時間にわたって添加した。５分後、試験薬剤又は賦形剤
を浴に添加した。15分後、ロイコトリエンD4の漸増濃度
を使用して、濃度−応答曲線をつくった。次に濃度−応
答を初期最大濃度と比較した。試験化合物が100μＭま
での濃度でロイコトリエンD4との濃度−応答関係の右に
有意の移動を生ずる場合、化合物は活性と考えられた。
きっ抗作用は、アルンラクシャナ（Arunlakshana）とシ
ルド（Schild）［Brit.J.Phamac.Chemotherap.14巻48
頁、1959年］が記述した方法によって計算したpA2値に
ついて定量化された。
ってと殺した。回腸末端部分を除去して、ゆすぎ、バー
ンの変更タイロード液中に入れた。次に縦筋を回腸の輪
状筋から注意ぶかく切断した。縦筋を１−2cmの切片に
切断し、37℃に暖めて酸素添加したバーンの変更タイロ
ード液を含有する組織浴中に入れた。次に各筋肉切片に
1.0gの張力をかけた。１時間の平衡化後、各浴に１μＭ
インドメタシンを加えた。５分後、各組織切片を60nM濃
度のロイコトリエンD4に当てた。この応答は、各切片が
つくりだす初期の最大収縮であると考えられた。組織を
数回洗ってから、１μＭインドメタシンを再び各浴に１
時間にわたって添加した。５分後、試験薬剤又は賦形剤
を浴に添加した。15分後、ロイコトリエンD4の漸増濃度
を使用して、濃度−応答曲線をつくった。次に濃度−応
答を初期最大濃度と比較した。試験化合物が100μＭま
での濃度でロイコトリエンD4との濃度−応答関係の右に
有意の移動を生ずる場合、化合物は活性と考えられた。
きっ抗作用は、アルンラクシャナ（Arunlakshana）とシ
ルド（Schild）［Brit.J.Phamac.Chemotherap.14巻48
頁、1959年］が記述した方法によって計算したpA2値に
ついて定量化された。
モルモット肺膜への3H−LTD4−特異的受容器結合 雄モルモットをと殺し、肺を除去して、氷冷50mMトリス
−HCl緩衝液（pH7.4）に入れた。次に肺をポリトロン・
ホモジナイザーで均質化し、ホモジネートを４℃、1000
gで、10分の遠心分離をかけた。上澄み液を４℃、3000g
で15分の遠心分離にかけると、膜ペレットが得られた。
このペレットを50mMトリス−HCl中に再懸濁すると肺膜
の操作懸濁液が得られた。次に20−40分の培養期間を用
いて、pH7.6、37℃の50mMトリス−HCl中で結合検定を実
施した。遊離3H−LTD4からの結合済み3H−LTD4の分離
は、氷冷トリス−HCl緩衝液を用いて、ホワットマンGF/
Bガラス繊維フィルターに通して急速真空ろ過と4mlずつ
３回の洗浄によって行なった。ろ過と洗浄を８秒以内に
完了した。次にフィルターの放射能を測定した。3H−LT
D4の特異的結合は、未標識LTD4不在下の3H−LTD4の結合
から２×10-7M未標識LTD4の存在下の3H−LTD4の結合を
差引いたものと定義される。3H−LTD4の特異的結合は全
結合の60−80％であった。試験剤での研究は、3H−LTD4
の特異的結合を抑制する試験化合物の能力を立証してい
る。これらの試験で、3H−LTD4の特異的結合を遮断する
のに薬剤の増加していく濃度を使用した。3H−LTD4の特
異的結合を50％減少させる濃度をIC50と呼ぶ。
−HCl緩衝液（pH7.4）に入れた。次に肺をポリトロン・
ホモジナイザーで均質化し、ホモジネートを４℃、1000
gで、10分の遠心分離をかけた。上澄み液を４℃、3000g
で15分の遠心分離にかけると、膜ペレットが得られた。
このペレットを50mMトリス−HCl中に再懸濁すると肺膜
の操作懸濁液が得られた。次に20−40分の培養期間を用
いて、pH7.6、37℃の50mMトリス−HCl中で結合検定を実
施した。遊離3H−LTD4からの結合済み3H−LTD4の分離
は、氷冷トリス−HCl緩衝液を用いて、ホワットマンGF/
Bガラス繊維フィルターに通して急速真空ろ過と4mlずつ
３回の洗浄によって行なった。ろ過と洗浄を８秒以内に
完了した。次にフィルターの放射能を測定した。3H−LT
D4の特異的結合は、未標識LTD4不在下の3H−LTD4の結合
から２×10-7M未標識LTD4の存在下の3H−LTD4の結合を
差引いたものと定義される。3H−LTD4の特異的結合は全
結合の60−80％であった。試験剤での研究は、3H−LTD4
の特異的結合を抑制する試験化合物の能力を立証してい
る。これらの試験で、3H−LTD4の特異的結合を遮断する
のに薬剤の増加していく濃度を使用した。3H−LTD4の特
異的結合を50％減少させる濃度をIC50と呼ぶ。
上の手順で試験した時に本発明の幾つかの化合物で見ら
れる特異的活性を、次の表にまとめた。活性の変動が生
じるが、表中に含まれたテトラデシリデン化合物類から
Ｒ−アルキル基の長さが減るにつれて活性も低下するよ
うである。
れる特異的活性を、次の表にまとめた。活性の変動が生
じるが、表中に含まれたテトラデシリデン化合物類から
Ｒ−アルキル基の長さが減るにつれて活性も低下するよ
うである。
性体内生物活性 変更コンゼット・レスラー製剤を使用して、本発明化合
物類の生体内ロイコトリエンD4きっ抗作用についても、
麻酔モルモットで試験した。特定的には、モルモットを
ナトリウムペントバルビタールで麻酔にかけ、外科的に
恒量レスピレータによる人工換気の準備をした。レスピ
レータでつくられる膨張圧をモルモット肺の膨張ごとに
測定した。基線から上の膨張圧の増加は、気管支収縮を
表わしている。基線膨張圧を確定した後、50−100ngの
ロイコトリエンD4を静脈内に接種して気管支収縮を誘発
した。この応答は初期応答と考えられた。膨張圧が基線
に戻ったら、静脈内（i.v.）又は十二指腸内（i.d.）投
与される試験化合物又は賦形剤の所望の適量でモルモッ
トを処置し、１分（i.v.投与後）又は５分と20分（i.d.
投与後）にロイコトリエンD4を再接種した。次に、この
応答を初期応答と比較し、応答の抑制率（％）を決定し
た。その結果を下のように要約できるが、i.d.経路での
投与に対する抑制値は、得られた結果のうち大きい方で
ある。
物類の生体内ロイコトリエンD4きっ抗作用についても、
麻酔モルモットで試験した。特定的には、モルモットを
ナトリウムペントバルビタールで麻酔にかけ、外科的に
恒量レスピレータによる人工換気の準備をした。レスピ
レータでつくられる膨張圧をモルモット肺の膨張ごとに
測定した。基線から上の膨張圧の増加は、気管支収縮を
表わしている。基線膨張圧を確定した後、50−100ngの
ロイコトリエンD4を静脈内に接種して気管支収縮を誘発
した。この応答は初期応答と考えられた。膨張圧が基線
に戻ったら、静脈内（i.v.）又は十二指腸内（i.d.）投
与される試験化合物又は賦形剤の所望の適量でモルモッ
トを処置し、１分（i.v.投与後）又は５分と20分（i.d.
投与後）にロイコトリエンD4を再接種した。次に、この
応答を初期応答と比較し、応答の抑制率（％）を決定し
た。その結果を下のように要約できるが、i.d.経路での
投与に対する抑制値は、得られた結果のうち大きい方で
ある。
本発明化合物類は個々の治療剤として、又は他の治療剤
との混合物として投与できる。単独でも投与できるが、
一般には薬学組成物、すなわち活性薬剤と適当な薬学担
体又は増量剤との混合物の形で投与される。このような
組成物の例は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、散剤、
アエロゾル噴霧液、水性又は油性懸濁液、シロップ剤、
エリキシル剤及び注射用水溶液を包含する。化合物類
は、経口適量形式で投与されるのが最も好ましい。
との混合物として投与できる。単独でも投与できるが、
一般には薬学組成物、すなわち活性薬剤と適当な薬学担
体又は増量剤との混合物の形で投与される。このような
組成物の例は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、散剤、
アエロゾル噴霧液、水性又は油性懸濁液、シロップ剤、
エリキシル剤及び注射用水溶液を包含する。化合物類
は、経口適量形式で投与されるのが最も好ましい。
薬学組成物と薬学担体や増量剤の性格は、当然、望んで
いる投与経路、すなわち経口か、非経口か、あるいは吸
入かによって変わるだろう。経口用組成物は錠剤やカプ
セル剤の形にでき、結合剤（例えばシロップ、アルビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又
はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂
糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソリビトール
又はグリシン）、潤滑油（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩
壊剤（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）のような慣用の助剤を含有できる。経口液
体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ
剤、エリキシル剤等の形にでき、また乾燥製剤として提
供されて使用前に水や他の適当な賦形剤でもどすことも
できる。このような液体製剤は懸濁剤、風味剤、増量剤
又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。非経口
投与や吸入には、慣用の薬学賦形剤による本発明化合物
の溶液又は懸濁液を、例えば吸入用アエロゾル噴霧液と
して、静脈注射用の水溶液として又は筋肉内注射用油性
懸濁液として使用できる。また、乾燥粉末の形の活性化
合物を肺と直接接触させるような吸入器その他の器具に
よっても、化合物類を投与できる。上記の組成物類の調
製手順は「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン）のような標準テキストに記述
されている。
いる投与経路、すなわち経口か、非経口か、あるいは吸
入かによって変わるだろう。経口用組成物は錠剤やカプ
セル剤の形にでき、結合剤（例えばシロップ、アルビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又
はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂
糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソリビトール
又はグリシン）、潤滑油（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩
壊剤（例えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）のような慣用の助剤を含有できる。経口液
体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ
剤、エリキシル剤等の形にでき、また乾燥製剤として提
供されて使用前に水や他の適当な賦形剤でもどすことも
できる。このような液体製剤は懸濁剤、風味剤、増量剤
又は乳化剤のような慣用の添加物を含有できる。非経口
投与や吸入には、慣用の薬学賦形剤による本発明化合物
の溶液又は懸濁液を、例えば吸入用アエロゾル噴霧液と
して、静脈注射用の水溶液として又は筋肉内注射用油性
懸濁液として使用できる。また、乾燥粉末の形の活性化
合物を肺と直接接触させるような吸入器その他の器具に
よっても、化合物類を投与できる。上記の組成物類の調
製手順は「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン）のような標準テキストに記述
されている。
本発明化合物類やその薬学組成物類は、約0.1ないし約4
0mg/kgの範囲の適量でヒトのぜん息患者に投与できる。
１日に活性成分約0.1−1000mgの単一経口投与量、及び
活性成分約4000mgまでの複数経口投与量を使用できる。
吸入によって投与される時は、一般に特定の使用化合物
に対する通常の適量の約0.1のオーダーの低めの投与量
が与えられる。しかし、こうした値は例示的なものにす
ぎず、医師は当然ながら年齢、体重、診断、症状の程度
及び投与される特定薬剤のような因子に基づいて、最終
的に特定患者に最も適した量を決定しよう。
0mg/kgの範囲の適量でヒトのぜん息患者に投与できる。
１日に活性成分約0.1−1000mgの単一経口投与量、及び
活性成分約4000mgまでの複数経口投与量を使用できる。
吸入によって投与される時は、一般に特定の使用化合物
に対する通常の適量の約0.1のオーダーの低めの投与量
が与えられる。しかし、こうした値は例示的なものにす
ぎず、医師は当然ながら年齢、体重、診断、症状の程度
及び投与される特定薬剤のような因子に基づいて、最終
的に特定患者に最も適した量を決定しよう。
以下の実施例は本発明を例示するために例示されている
が、これらはいかなる形でも限定的に考えられてはなら
ない。
が、これらはいかなる形でも限定的に考えられてはなら
ない。
参考例１ パーびんにメタノール150mlを仕込み、４−ヒドロキシ
安息香酸メチル25gを加え、次にびんを窒素でフラッシ
ュし、アルミナ上の５％ロジウム2.5gを加え、反応混合
物を絶えず振とうしながら、水素下に3.74気圧で18時間
加圧した。次に反応を窒素でフラッシュし、触媒を除く
ために珪藻土に通してろ過した。触媒を乾固までろ過し
ないように注意しながら、珪藻土をメタノールですすい
だ。ろ液を一緒にし、非常に温和な熱（約40℃）を加え
ながら、減圧下にメタノールを除去した。生成物とアル
ミナとの残留物をエーテル200ml中に取り上げ、これに
無水炭酸カリウム3gを加えた。沈殿したアルミナと炭酸
カリウムを珪藻土に通したろ過によって除いた。これを
エーテルですすぎ、ろ液を一緒にして、溶媒を減圧下に
除去すると、粗生成物を生じた。これを80−100℃/1mm
でクーゲルロア装置でバルブツーバルブの蒸留にかける
と、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル2
5.0g（98％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ3.85
（s,1H）;3.65（s,3H）;2.50−1.20（m,10H）．参考例
２ 乾燥ジクロロメタン400mlにかきまぜながら、炉乾燥し
たセライト24g、酢酸ナトリウム11.4g及びクロロクロム
酸ピリジニウム90.5gを添加した。塩化メチレン350mlを
加えてから、ジクロロメタン40ml中の４−ヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸メチル44.5gを注射器から添加
した。3.5時間後、かきまぜながらエーテル800mlを加
え、混合物をシリカゲル250gに通して吸引ろ過し、固体
をエーテルで４回洗った。一緒にしたろ液を緑色の油ま
で濃縮し、これをエーテル150ml中に取り上げ、シリカ
ゲル50gに通して再び吸引ろ過し、シリカゲルをエーテ
ルですすいだ。一緒にしたろ液を透明な油まで濃縮し、
油を65−85℃／約1mmでクーゲルロア蒸留すると、４−
オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル42.6g（97.5
％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ3.70（s,3
H）;2.9−1.8（9H）． 参考例３ 乾燥テトラヒドロフラン729mlと乾燥ジイソプロピルア
ミン76.5mlとの混合物を氷水浴で３℃に冷却した。次
に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム340.6mlを45分間
に滴加し、続いて更に15分かきまぜた。次に、溶液を−
75℃に冷却し、アセトアルデヒド第三ブチルイミン26.9
gを20分間に注射器から滴加し、更に30分間かきまぜ
た。温度がまだ−75℃の時に、クロロ燐酸ジエチル47.0
gを滴加ろうとから１時間かけて添加した。反応を−75
℃で更に１時間かきまぜ、２時間かけて−11℃まで暖
め、再び−75℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン
50ml中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル2
8.4gを滴加ろうとから１時間かけて添加した。反応を一
夜室温まで暖めた。次にこれを水1.8リットルとトルエ
ン1.8リットル中の修酸49.0gの混合物中に注いだ。これ
を24時間激しくかきまぜ、水層を分離し、エーテル（２
×500ml）で抽出した。一緒にしたトルエンとエーテル
抽出液を５％修酸水溶液（２×500ml）、飽和重炭酸ナ
トリウム500ml及び飽和塩化ナトリウム500mlで洗った。
次に有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、真空
下に濃縮した。生ずる油を分離用液体クロマトグラフィ
（Prep LC）（25％酢酸エチル／ヘキサン、毎分300ml、
２分/cm、２カラム、Rt＝7.5分）で精製すると、４−
（オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メチル
18.5gを生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ10.05（d,1
H）;5.85（d,1H）;3.70（s,3H）;2.8−1.5（9H）． 参考例４ メタノール77mlと４−（オキソエチリデン）シクロヘキ
サンカルボン酸メチル13.0gとから溶液をつくり、氷水
浴で３℃に冷却した。激しくかきまぜながら、ホウ水素
化ナトリウム3.1gを30分間かけて少量ずつ添加した。反
応を３℃で更に１時間かきまぜてから、反応を停止させ
るために氷酢酸1mlを加え、メタノールを減圧下に除去
した。残留物をジクロロメタン200ml中に取り上げ、水4
00mlで分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム
200mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して
真空下に濃縮した。生ずる油を分離用液体クロマトグラ
フィ（Prep LC）（30％酢酸エチル／ヘキサン、毎分250
ml、２分/cm、２カラム、Rt＝13分）で精製するとかな
り純粋な生成物11.5gを生じた。150−160℃/0.8mmのク
ーゲルロアでのバルブツーバルブの蒸留は、４−（２−
ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ル9.03g（69％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ
5.40（t,1H）;4.10（d,2H）;3.70（s,3H）;2.9−1.3（1
0H）． 参考例５ ドライアイスアセトン浴で−25℃ないし−30℃に冷却さ
れた乾燥ジクロロメタン300mlに、かきまぜながらチタ
ン（IV）イソプロポキシド12.9mlとジクロロメタン10ml
中の酒石酸（＋）−ジエチル溶液8.9mlを注射器から次
々に加えた。10分後、ジクロロメタン20ml中の４−（２
−ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メ
チル8.0gを反応物に加え、続いてフラスコと注射器をジ
クロロメタン20mlですすいだ。次にトルエン中の4.7M第
三ブチルヒドロペルオキシド18.4mlを直ちに加えた。反
応フラスコを冷凍庫に移し、−20℃で24時間静置した。
次に反応をシリカゲルに通して吸引ろ過し、これを25％
酢酸エチル／ジクロロメタン500mlで洗った。一緒にし
たろ液を真空中で濃縮すると黄色の油を生じた。粗混合
物の薄層クロマトグラフィ（20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）は、syn及びantiジアステレオマーがクロマトグラ
フィによって分離できることを示した（Rf syn＝0.14、
Rf anti＝0.17）。これらを分離用液体クロマトグラフ
ィ（10％イソプロパノール／ヘキサン、250ml/分、２分
/cm、２カラム、Rt anti＝16分、Rt syn＝23分）上で分
離すると、antiエポキシド2.7gとsynエポキシド2.5gを
油として生じた。synエポキシドを３％エーテル／ペン
タンから２回再結晶させると、２−（ヒドロキシメチ
ル）−［３（Ｓ）−シス−１−オキサスピロ［2.5］オ
クタン−６−カルボン酸メチル0.41gを融点67−68℃の
長い平らな白色結晶として生じた。［α］D 20−13.3゜
（c 1.15,クロロホルム）；％ee＝＞95％。30％エーテ
ル／ペンタンからantiエポキシドを２回再結晶させる
と、融点31−33℃の長い平らな白色結晶0.57gを生じ
た。［α］D 20−10.6゜（c 1.22,クロロホルム）；％ee
＝80％.synエポキシドの1H NMR（CDCl3,300MHz）δ3.80
（m,2H）;3.70（s,3H）;3.10（dd,1H）;2.00−1.40（9
H）． 参考例６ 乾燥ジクロロメタン27mlと塩化オキサリル0.20mlとの混
合物をつくった。混合物を−75℃に冷却し、かきまぜな
がらジメチルスルホキシド0.35mlを５分間に滴加した。
更に10分後、ジクロロメタル3ml中の２−（ヒドロキシ
メチル）−［３（Ｓ）−シス］−１−オキサスピロ［2.
5］オクタン−６−カルボン酸メチル381mgを反応に滴加
した。20分かきまぜてから、トリエチルアミン1.45mlを
５分間かけ滴加した。次に反応を45分間室温まで暖まる
ようにし、溶媒を減圧下に除去した。白色固体残留物を
エーテル50ml中に取り上げ、焼結ガラス漏斗に通してろ
過した。ろ液を真空下に濃縮すると黄色の油を生じた。
この粗製材料を分離用液体クロマトグラフィ（20％酢酸
エチル／ヘキサン、250ml/分、２分/cm、１カラム、Rt
＝4.75分）で精製すると、２−ホルミル−［３（Ｓ）−
シス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル355.5mgを油として生じた。［α］D 20＋13
2.0゜（c 0.71,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ9.50（d,1H）;3.70（s,3H）;3.20（d,1H）;2.60−
1.30（9H）． 参考例７ 乾燥テトラヒドロフラン20mlにかきまぜながら臭化ｎ−
テトラデシルトリフェニルホスホニウム1.80gを加え
た。次に、テトラヒドロフラン中の0.5Mカリウム第三ブ
トキシド6.4mlを滴加すると溶液がオレンジ色に変わっ
た。５分後、テトラヒドロフラン3ml中の２−ホルミル
−［３（Ｓ）−シス］−１−オキサスピロ［2.5］オク
タン−６−カルボン酸メチル342mgを反応に滴加する
と、溶液が薄い黄色に変わった。更に0.5mlずつ６回分
のカリウム第三ブトキシド溶液を10分間隔で添加して、
反応を完了させた。水5mlを加えた、反応混合物をエー
テル200ml中に注いだ。混合物を飽和塩化ナトリウム
（２×100ml）で洗い、真空下に100mlまで濃縮した。次
に、ヘキサン900mlを加え、混濁溶液をシリカゲルに通
して吸引ろ過し、シリカゲルを10％エーテル／ヘキサン
500mlで洗った。一緒にしたろ液を真空下に濃縮すると
黄色の油を生じ、これを分離用液体クロマトグラフィ
（５％酢酸エチル／ヘキサン、250ml/分、２分/cm、１
カラム、Rt＝５分）で精製すると、２−（１−ペンタデ
セニル−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１−オ
キサスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル527
mgを油として生じた。［α］D 20＋25.7゜（c 0.92,クロ
ロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.75（m,1H）;5.
25（t,1H）;3.70（s,3H）;3.45（d,1H）;2.45−1.20（3
4H）． 酒石酸（−）−ジエチルを使用して参考例５の手順をく
り返すと、他の二つのスピロ化合物類を生じ、これらの
化合物類を参考例５で得られるanti化合物と一緒に、上
の参考例６及ひ参考例７に記載の手順に従って反応させ
た。更に、臭化テトラデシルトリイフェニルホスホニウ
ムの代わりに臭代オクチルトリフェニルホスホニウムを
使用して、参考例７の手順もくり返した。この方法で得
られる生成物は以下のとおりであった。
安息香酸メチル25gを加え、次にびんを窒素でフラッシ
ュし、アルミナ上の５％ロジウム2.5gを加え、反応混合
物を絶えず振とうしながら、水素下に3.74気圧で18時間
加圧した。次に反応を窒素でフラッシュし、触媒を除く
ために珪藻土に通してろ過した。触媒を乾固までろ過し
ないように注意しながら、珪藻土をメタノールですすい
だ。ろ液を一緒にし、非常に温和な熱（約40℃）を加え
ながら、減圧下にメタノールを除去した。生成物とアル
ミナとの残留物をエーテル200ml中に取り上げ、これに
無水炭酸カリウム3gを加えた。沈殿したアルミナと炭酸
カリウムを珪藻土に通したろ過によって除いた。これを
エーテルですすぎ、ろ液を一緒にして、溶媒を減圧下に
除去すると、粗生成物を生じた。これを80−100℃/1mm
でクーゲルロア装置でバルブツーバルブの蒸留にかける
と、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル2
5.0g（98％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ3.85
（s,1H）;3.65（s,3H）;2.50−1.20（m,10H）．参考例
２ 乾燥ジクロロメタン400mlにかきまぜながら、炉乾燥し
たセライト24g、酢酸ナトリウム11.4g及びクロロクロム
酸ピリジニウム90.5gを添加した。塩化メチレン350mlを
加えてから、ジクロロメタン40ml中の４−ヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸メチル44.5gを注射器から添加
した。3.5時間後、かきまぜながらエーテル800mlを加
え、混合物をシリカゲル250gに通して吸引ろ過し、固体
をエーテルで４回洗った。一緒にしたろ液を緑色の油ま
で濃縮し、これをエーテル150ml中に取り上げ、シリカ
ゲル50gに通して再び吸引ろ過し、シリカゲルをエーテ
ルですすいだ。一緒にしたろ液を透明な油まで濃縮し、
油を65−85℃／約1mmでクーゲルロア蒸留すると、４−
オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル42.6g（97.5
％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ3.70（s,3
H）;2.9−1.8（9H）． 参考例３ 乾燥テトラヒドロフラン729mlと乾燥ジイソプロピルア
ミン76.5mlとの混合物を氷水浴で３℃に冷却した。次
に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム340.6mlを45分間
に滴加し、続いて更に15分かきまぜた。次に、溶液を−
75℃に冷却し、アセトアルデヒド第三ブチルイミン26.9
gを20分間に注射器から滴加し、更に30分間かきまぜ
た。温度がまだ−75℃の時に、クロロ燐酸ジエチル47.0
gを滴加ろうとから１時間かけて添加した。反応を−75
℃で更に１時間かきまぜ、２時間かけて−11℃まで暖
め、再び−75℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン
50ml中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル2
8.4gを滴加ろうとから１時間かけて添加した。反応を一
夜室温まで暖めた。次にこれを水1.8リットルとトルエ
ン1.8リットル中の修酸49.0gの混合物中に注いだ。これ
を24時間激しくかきまぜ、水層を分離し、エーテル（２
×500ml）で抽出した。一緒にしたトルエンとエーテル
抽出液を５％修酸水溶液（２×500ml）、飽和重炭酸ナ
トリウム500ml及び飽和塩化ナトリウム500mlで洗った。
次に有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、真空
下に濃縮した。生ずる油を分離用液体クロマトグラフィ
（Prep LC）（25％酢酸エチル／ヘキサン、毎分300ml、
２分/cm、２カラム、Rt＝7.5分）で精製すると、４−
（オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メチル
18.5gを生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ10.05（d,1
H）;5.85（d,1H）;3.70（s,3H）;2.8−1.5（9H）． 参考例４ メタノール77mlと４−（オキソエチリデン）シクロヘキ
サンカルボン酸メチル13.0gとから溶液をつくり、氷水
浴で３℃に冷却した。激しくかきまぜながら、ホウ水素
化ナトリウム3.1gを30分間かけて少量ずつ添加した。反
応を３℃で更に１時間かきまぜてから、反応を停止させ
るために氷酢酸1mlを加え、メタノールを減圧下に除去
した。残留物をジクロロメタン200ml中に取り上げ、水4
00mlで分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム
200mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して
真空下に濃縮した。生ずる油を分離用液体クロマトグラ
フィ（Prep LC）（30％酢酸エチル／ヘキサン、毎分250
ml、２分/cm、２カラム、Rt＝13分）で精製するとかな
り純粋な生成物11.5gを生じた。150−160℃/0.8mmのク
ーゲルロアでのバルブツーバルブの蒸留は、４−（２−
ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ル9.03g（69％）を生じた。1H NMR（CDCl3,60 MHz）δ
5.40（t,1H）;4.10（d,2H）;3.70（s,3H）;2.9−1.3（1
0H）． 参考例５ ドライアイスアセトン浴で−25℃ないし−30℃に冷却さ
れた乾燥ジクロロメタン300mlに、かきまぜながらチタ
ン（IV）イソプロポキシド12.9mlとジクロロメタン10ml
中の酒石酸（＋）−ジエチル溶液8.9mlを注射器から次
々に加えた。10分後、ジクロロメタン20ml中の４−（２
−ヒドロキシエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸メ
チル8.0gを反応物に加え、続いてフラスコと注射器をジ
クロロメタン20mlですすいだ。次にトルエン中の4.7M第
三ブチルヒドロペルオキシド18.4mlを直ちに加えた。反
応フラスコを冷凍庫に移し、−20℃で24時間静置した。
次に反応をシリカゲルに通して吸引ろ過し、これを25％
酢酸エチル／ジクロロメタン500mlで洗った。一緒にし
たろ液を真空中で濃縮すると黄色の油を生じた。粗混合
物の薄層クロマトグラフィ（20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）は、syn及びantiジアステレオマーがクロマトグラ
フィによって分離できることを示した（Rf syn＝0.14、
Rf anti＝0.17）。これらを分離用液体クロマトグラフ
ィ（10％イソプロパノール／ヘキサン、250ml/分、２分
/cm、２カラム、Rt anti＝16分、Rt syn＝23分）上で分
離すると、antiエポキシド2.7gとsynエポキシド2.5gを
油として生じた。synエポキシドを３％エーテル／ペン
タンから２回再結晶させると、２−（ヒドロキシメチ
ル）−［３（Ｓ）−シス−１−オキサスピロ［2.5］オ
クタン−６−カルボン酸メチル0.41gを融点67−68℃の
長い平らな白色結晶として生じた。［α］D 20−13.3゜
（c 1.15,クロロホルム）；％ee＝＞95％。30％エーテ
ル／ペンタンからantiエポキシドを２回再結晶させる
と、融点31−33℃の長い平らな白色結晶0.57gを生じ
た。［α］D 20−10.6゜（c 1.22,クロロホルム）；％ee
＝80％.synエポキシドの1H NMR（CDCl3,300MHz）δ3.80
（m,2H）;3.70（s,3H）;3.10（dd,1H）;2.00−1.40（9
H）． 参考例６ 乾燥ジクロロメタン27mlと塩化オキサリル0.20mlとの混
合物をつくった。混合物を−75℃に冷却し、かきまぜな
がらジメチルスルホキシド0.35mlを５分間に滴加した。
更に10分後、ジクロロメタル3ml中の２−（ヒドロキシ
メチル）−［３（Ｓ）−シス］−１−オキサスピロ［2.
5］オクタン−６−カルボン酸メチル381mgを反応に滴加
した。20分かきまぜてから、トリエチルアミン1.45mlを
５分間かけ滴加した。次に反応を45分間室温まで暖まる
ようにし、溶媒を減圧下に除去した。白色固体残留物を
エーテル50ml中に取り上げ、焼結ガラス漏斗に通してろ
過した。ろ液を真空下に濃縮すると黄色の油を生じた。
この粗製材料を分離用液体クロマトグラフィ（20％酢酸
エチル／ヘキサン、250ml/分、２分/cm、１カラム、Rt
＝4.75分）で精製すると、２−ホルミル−［３（Ｓ）−
シス］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル355.5mgを油として生じた。［α］D 20＋13
2.0゜（c 0.71,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ9.50（d,1H）;3.70（s,3H）;3.20（d,1H）;2.60−
1.30（9H）． 参考例７ 乾燥テトラヒドロフラン20mlにかきまぜながら臭化ｎ−
テトラデシルトリフェニルホスホニウム1.80gを加え
た。次に、テトラヒドロフラン中の0.5Mカリウム第三ブ
トキシド6.4mlを滴加すると溶液がオレンジ色に変わっ
た。５分後、テトラヒドロフラン3ml中の２−ホルミル
−［３（Ｓ）−シス］−１−オキサスピロ［2.5］オク
タン−６−カルボン酸メチル342mgを反応に滴加する
と、溶液が薄い黄色に変わった。更に0.5mlずつ６回分
のカリウム第三ブトキシド溶液を10分間隔で添加して、
反応を完了させた。水5mlを加えた、反応混合物をエー
テル200ml中に注いだ。混合物を飽和塩化ナトリウム
（２×100ml）で洗い、真空下に100mlまで濃縮した。次
に、ヘキサン900mlを加え、混濁溶液をシリカゲルに通
して吸引ろ過し、シリカゲルを10％エーテル／ヘキサン
500mlで洗った。一緒にしたろ液を真空下に濃縮すると
黄色の油を生じ、これを分離用液体クロマトグラフィ
（５％酢酸エチル／ヘキサン、250ml/分、２分/cm、１
カラム、Rt＝５分）で精製すると、２−（１−ペンタデ
セニル−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１−オ
キサスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル527
mgを油として生じた。［α］D 20＋25.7゜（c 0.92,クロ
ロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.75（m,1H）;5.
25（t,1H）;3.70（s,3H）;3.45（d,1H）;2.45−1.20（3
4H）． 酒石酸（−）−ジエチルを使用して参考例５の手順をく
り返すと、他の二つのスピロ化合物類を生じ、これらの
化合物類を参考例５で得られるanti化合物と一緒に、上
の参考例６及ひ参考例７に記載の手順に従って反応させ
た。更に、臭化テトラデシルトリイフェニルホスホニウ
ムの代わりに臭代オクチルトリフェニルホスホニウムを
使用して、参考例７の手順もくり返した。この方法で得
られる生成物は以下のとおりであった。
２−（１−ペンタデセニル−［３（Ｓ）−［３β,3
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ペンタデセニル−［３（Ｒ）−［３α,3
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ペンタデセニル−［３（Ｒ）−［３β,3
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ノネニル−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6
α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル。
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ペンタデセニル−［３（Ｒ）−［３α,3
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ペンタデセニル−［３（Ｒ）−［３β,3
（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−
６−カルボン酸メチル、 ２−（１−ノネニル−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6
α］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル。
実施例１ メタノール2.7ml中の２−（１−ペンタデセニル）−
［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピ
ロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル227mgの混合
物に、かきまぜながらトリエチルアミン0.28mlに続いて
３−メルカプトプロピオン酸メチル0.20mlを加えた。24
時間後、メタノールを減圧下に除去し、油をエーテル10
0ml中に取り上げた。次にこれを0.5N塩酸50ml、飽和塩
化ナトリウム50mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過して真空下に濃縮すると黄色の油を生じた。こ
れを分離用液体クロマトグラフィ（10％酢酸エチル／ヘ
キサン、250ml/分、２分/cm、１カラム、Rt＝22分）で
精製すると、［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４
−ヒドロキシ−４−［１−（２−カルボメトキシエチ
ル）チオ］−２−ヘキサデセニル］シクロヘキサンカル
ボン酸メチル278.4mgを油として生じた。［α］D 20＋3
3.5゜（c 0.88,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ5.60（m,1H）;5.4（t,1H）:3.70（s,3H）;3.65
（s,3H）;3.60（d,1H）;2.75（m,2H）;2.60（m,2H）;2.
20−1.20（34H）;0.89（t,3H）． 実施例２ 無水エタノール4.0mlに［４（Ｒ）−［１α,4α,4
（Ｚ））］］−４−ヒドロキシ−４−［１−［（２−カ
ルボメトキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］シ
クロヘキサンカルボン酸メチルの溶液を溶解した。次
に、かきまぜながら水3.3ml中に溶解した水酸化カリウ
ムペレット340mgを混濁溶液に添加した。4.5時間後、透
明溶液を水75mlで希釈した。水性混合物をエーテル75ml
で洗ってから、0.5N塩酸15mlで酸性化した。水性混合物
を酢酸エチル（３×150ml）で抽出した。一緒にした有
機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空
下に濃縮すると、汚れた白色固体を生じた。これを10％
エーテル／ヘキサンから再結晶させると［４（Ｒ）−
［１α,4α,4（Ｚ））］］−４−［１−［（２−カルボ
キシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸157mg（64％）を、融
点121−123℃の透明な白色粉末として生じた。［α］D
20＋32.0゜（c 0.95,クロロホルム）1H NMR（CDCl3,300
MHz）δ5.62（m,1H）;5.40（t,1H）:3.62（d,1H）;2.74
（m,2H）;2.62（m,2H）;2.25−1.20（34H）;0.89（t,3
H）．この化合物は次の構造式をもっている。
［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピ
ロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル227mgの混合
物に、かきまぜながらトリエチルアミン0.28mlに続いて
３−メルカプトプロピオン酸メチル0.20mlを加えた。24
時間後、メタノールを減圧下に除去し、油をエーテル10
0ml中に取り上げた。次にこれを0.5N塩酸50ml、飽和塩
化ナトリウム50mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過して真空下に濃縮すると黄色の油を生じた。こ
れを分離用液体クロマトグラフィ（10％酢酸エチル／ヘ
キサン、250ml/分、２分/cm、１カラム、Rt＝22分）で
精製すると、［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４
−ヒドロキシ−４−［１−（２−カルボメトキシエチ
ル）チオ］−２−ヘキサデセニル］シクロヘキサンカル
ボン酸メチル278.4mgを油として生じた。［α］D 20＋3
3.5゜（c 0.88,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ5.60（m,1H）;5.4（t,1H）:3.70（s,3H）;3.65
（s,3H）;3.60（d,1H）;2.75（m,2H）;2.60（m,2H）;2.
20−1.20（34H）;0.89（t,3H）． 実施例２ 無水エタノール4.0mlに［４（Ｒ）−［１α,4α,4
（Ｚ））］］−４−ヒドロキシ−４−［１−［（２−カ
ルボメトキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］シ
クロヘキサンカルボン酸メチルの溶液を溶解した。次
に、かきまぜながら水3.3ml中に溶解した水酸化カリウ
ムペレット340mgを混濁溶液に添加した。4.5時間後、透
明溶液を水75mlで希釈した。水性混合物をエーテル75ml
で洗ってから、0.5N塩酸15mlで酸性化した。水性混合物
を酢酸エチル（３×150ml）で抽出した。一緒にした有
機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空
下に濃縮すると、汚れた白色固体を生じた。これを10％
エーテル／ヘキサンから再結晶させると［４（Ｒ）−
［１α,4α,4（Ｚ））］］−４−［１−［（２−カルボ
キシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸157mg（64％）を、融
点121−123℃の透明な白色粉末として生じた。［α］D
20＋32.0゜（c 0.95,クロロホルム）1H NMR（CDCl3,300
MHz）δ5.62（m,1H）;5.40（t,1H）:3.62（d,1H）;2.74
（m,2H）;2.62（m,2H）;2.25−1.20（34H）;0.89（t,3
H）．この化合物は次の構造式をもっている。
実施例3A−3M 実施例１に記載の手順に従って、適当なオキサスピロ及
びメルカプト化合物類を反応させ、生ずるエステル類を
実施例２に記載のように鹸化すると、以下の化合物類が
得られた。
びメルカプト化合物類を反応させ、生ずるエステル類を
実施例２に記載のように鹸化すると、以下の化合物類が
得られた。
A.［４（Ｓ）−［１α,4α，（Ｚ）］］−４−［１−
（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、融点
122−123℃；［α］D 20＋38.1゜（c 0.89,クロロホル
ム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.61（m,1H）;5.39（t,
1H）;3.62（d,1H）;2.68（m,4H）;2.23−1.22（33H）;
0.88（t,3H）． B.［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20＋23.9゜（c 0.66,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.69（m,1H）;5.39（t,1H）;3.82（d,1H）;3.2
1（m,2H）;2.30−1.20（33H）;0.88（t,3H）． C.［４（Ｓ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20−11.5゜（c 1.42,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.66（m,1H）;5.37（m,1H）;3.82（d,1H）;3.2
2（m,2H）;2.10−1.12（33H）;0.88（t,3H）． D.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20＋3.3゜（c 0.73,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300
MHz）δ5.75（m,1H）;5.44（m,1H）;4.26（d,1H）;3.20
（m,2H）;2.40−1.18（33H）;0.88（t,3H）． E.［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20−11.8゜（c 0.97,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.72（m,1H）;5.49（m,1H）;4.26（d,1H）;3.1
6（m,2H）;2.50−1.17（33H）;0.88（t,3H）． F.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
［α］D 20＋34.8゜（c 0.81,クロロホルム）.1H NMR（C
DCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.41（m,1H）;3.75（d,1
H）;2.67（m,5H）;2.09−1.26（33H）;0.88（t,3H）． G.［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
［α］D 20＋41.4゜（c 1.26,クロロホルム）.1H NMR（C
DCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.42（t,3H）;3.76（d,1
H）;2.67（m,5H）;2.09−1.22（33H）;0.88（t,3H）． H.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（２−カルボキ
シエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロ
キシシクロヘキサンカルボン酸、融点77−78℃。1H NMR
（CDCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.41（t,1H）;3.76
（d,1H）;2.68（m,5H）;2.11−1.26（33H）;0.88（t,3
H）． I.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（３−カルボキ
シプロピル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸、融点71−72℃。1H N
MR（CDCl3,300MHz）δ5.61（m,1H）;5.36（t,1H）;3.59
（d,1H）;2.49（m,4H）;2.25−1.20（35H）;0.88（t,3
H）． J.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（３−カルボキ
シプロピル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸。1H NMR（CDCl3,300M
Hz）δ5.61（m,1H）;5.41（t,1H）;3.69（d,1H）;2.49
（m,4H）;2.10−1.22（35H）;0.88（t,3H）． K.［１α,4α,4（Ｚ）］−４−［１−［［３−［（カル
ボキシメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］チオ］
−２−ヘキサデセニル］−３−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸。1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.82（m,1
H）;5.57（m,1H）;5.39（t,1H）;4.27（m,1H）;4.00
（m,1H）;3.60（d,1H）;2.90−1.20（37H）;0.89（t,3
H）． L.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［［３−［（カル
ボキシメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］チオ］
−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸、融点81.5−82.5℃。1H NMR（CDCl3,300M
Hz）δ6.80（s,1H）;5.63（m,1H）;5.42（t,1H）;4.08
（d,2H）;3.70（d,1H）;2.85−2.40（m,4H）;2.10−1.2
0（33H）;0.89（t,3H）． M.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（３−アミノ−３−オキソプロピル）チオ］−２−ヘ
キサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボ
ン酸、融点108−109℃；［α］D 20＋48.3゜（c 0.86,ク
ロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.02（s,1H）;
5.72（s,1H）;5.60（m,1H）;5.45（t,1H）;3.72（d,1
H）;2.77（m,2H）;2.58（m,3H）;2.15−1.20（33H）;0.
89（t,3H）． N.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−デセニル］−
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。
（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、融点
122−123℃；［α］D 20＋38.1゜（c 0.89,クロロホル
ム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.61（m,1H）;5.39（t,
1H）;3.62（d,1H）;2.68（m,4H）;2.23−1.22（33H）;
0.88（t,3H）． B.［４（Ｒ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20＋23.9゜（c 0.66,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.69（m,1H）;5.39（t,1H）;3.82（d,1H）;3.2
1（m,2H）;2.30−1.20（33H）;0.88（t,3H）． C.［４（Ｓ）−［１α,4α,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20−11.5゜（c 1.42,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.66（m,1H）;5.37（m,1H）;3.82（d,1H）;3.2
2（m,2H）;2.10−1.12（33H）;0.88（t,3H）． D.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20＋3.3゜（c 0.73,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300
MHz）δ5.75（m,1H）;5.44（m,1H）;4.26（d,1H）;3.20
（m,2H）;2.40−1.18（33H）;0.88（t,3H）． E.［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、［α］D
20−11.8゜（c 0.97,クロロホルム）.1H NMR（CDCl3,30
0MHz）δ5.72（m,1H）;5.49（m,1H）;4.26（d,1H）;3.1
6（m,2H）;2.50−1.17（33H）;0.88（t,3H）． F.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
［α］D 20＋34.8゜（c 0.81,クロロホルム）.1H NMR（C
DCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.41（m,1H）;3.75（d,1
H）;2.67（m,5H）;2.09−1.26（33H）;0.88（t,3H）． G.［４（Ｓ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニ
ル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
［α］D 20＋41.4゜（c 1.26,クロロホルム）.1H NMR（C
DCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.42（t,3H）;3.76（d,1
H）;2.67（m,5H）;2.09−1.22（33H）;0.88（t,3H）． H.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（２−カルボキ
シエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロ
キシシクロヘキサンカルボン酸、融点77−78℃。1H NMR
（CDCl3,300MHz）δ5.63（m,1H）;5.41（t,1H）;3.76
（d,1H）;2.68（m,5H）;2.11−1.26（33H）;0.88（t,3
H）． I.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（３−カルボキ
シプロピル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸、融点71−72℃。1H N
MR（CDCl3,300MHz）δ5.61（m,1H）;5.36（t,1H）;3.59
（d,1H）;2.49（m,4H）;2.25−1.20（35H）;0.88（t,3
H）． J.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（３−カルボキ
シプロピル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸。1H NMR（CDCl3,300M
Hz）δ5.61（m,1H）;5.41（t,1H）;3.69（d,1H）;2.49
（m,4H）;2.10−1.22（35H）;0.88（t,3H）． K.［１α,4α,4（Ｚ）］−４−［１−［［３−［（カル
ボキシメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］チオ］
−２−ヘキサデセニル］−３−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸。1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.82（m,1
H）;5.57（m,1H）;5.39（t,1H）;4.27（m,1H）;4.00
（m,1H）;3.60（d,1H）;2.90−1.20（37H）;0.89（t,3
H）． L.［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［［３−［（カル
ボキシメチル）アミノ］−３−オキソプロピル］チオ］
−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸、融点81.5−82.5℃。1H NMR（CDCl3,300M
Hz）δ6.80（s,1H）;5.63（m,1H）;5.42（t,1H）;4.08
（d,2H）;3.70（d,1H）;2.85−2.40（m,4H）;2.10−1.2
0（33H）;0.89（t,3H）． M.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（３−アミノ−３−オキソプロピル）チオ］−２−ヘ
キサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボ
ン酸、融点108−109℃；［α］D 20＋48.3゜（c 0.86,ク
ロロホルム）.1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.02（s,1H）;
5.72（s,1H）;5.60（m,1H）;5.45（t,1H）;3.72（d,1
H）;2.77（m,2H）;2.58（m,3H）;2.15−1.20（33H）;0.
89（t,3H）． N.［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４−［１−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−デセニル］−
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。
実施例４ フラスコにシクロヘキサン315mlを仕込み、窒素でフラ
ッシュした。かきまぜながら２−（１−ペンタデセニ
ル）−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,8α］］−１−オキ
サスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル397mg
とジフェニルジサルファイド241mgを添加し、かきまぜ
た溶液を氷水浴で冷却した。太陽灯の焦点を反応混合物
に合わせ、3.6時間照明した。溶媒を真空下に除去し、
ジフェニルジサルファイドを除くために残留物をシリカ
ゲルに通してヘキサンでろ過した。これをエーテルです
すぐと、粗製オレフィン混合物溶液を生じた。エーテル
を真空下に除去すると、黄色の油（シス／トランス＝1:
4）を生じ、これを分離用液体クロマトグラフィ（15％
エーテル／ヘキサン、２カラム、Rt＝８分）で精製する
と、２−［（１−ペンタデセニル）−［３α,3（Ｅ）,6
β］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル120mgを油として生じた。1H NMR（CDCl3,3
00MHz）δ5.90（m,1H）;5.33（m,1H;Ja,b＝15.1Hz）;3.
68（s,3H）;3.18（d,1H）;2.43（m,1H）;2.10−1.20（3
2H）;0.89（t,3H）． 上で得られる生成物を5ml丸底フラスコ中のメタノール1
mlに添加した。撹拌しならトリエチルアミン0.08mlを加
え、続いて３−メルカプトプロピオン酸メチル0.04mlを
加えた。２日後、溶媒を除去し、粗製の油をフラッシュ
クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ
ると、［１α,4β,4（Ｅ）］−４−ヒドロキシ−４−
［１−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ−
２−ヘキサデセニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ル58.3mg（84％）を透明な油として生じた。1H NMR（CD
Cl3,300MHz）δ5.45（m,2H）;3.69（s,3H）;3.67（s,3
H）;3.30（d,2H）;2.80−2.20（m,5H）;2.05−1.20（33
H）;0.89（t,3H）． 実施例２に述べた手順に従って、上のエステルを塩基で
加水分解すると、得られる生成物は［１α,4β,4
（Ｅ）］−４−［１−［（２−カルボキシエチル）チオ
−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸であった。1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.53
（m,2H,Ja,bトランス＝15.8Hz）;3.37（d,1H）;2.65
（m,4H）;2.15−1.20（33H）;0.88（t,3H）．
ッシュした。かきまぜながら２−（１−ペンタデセニ
ル）−［３（Ｓ）−［３α,3（Ｚ）,8α］］−１−オキ
サスピロ［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチル397mg
とジフェニルジサルファイド241mgを添加し、かきまぜ
た溶液を氷水浴で冷却した。太陽灯の焦点を反応混合物
に合わせ、3.6時間照明した。溶媒を真空下に除去し、
ジフェニルジサルファイドを除くために残留物をシリカ
ゲルに通してヘキサンでろ過した。これをエーテルです
すぐと、粗製オレフィン混合物溶液を生じた。エーテル
を真空下に除去すると、黄色の油（シス／トランス＝1:
4）を生じ、これを分離用液体クロマトグラフィ（15％
エーテル／ヘキサン、２カラム、Rt＝８分）で精製する
と、２−［（１−ペンタデセニル）−［３α,3（Ｅ）,6
β］］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６−カル
ボン酸メチル120mgを油として生じた。1H NMR（CDCl3,3
00MHz）δ5.90（m,1H）;5.33（m,1H;Ja,b＝15.1Hz）;3.
68（s,3H）;3.18（d,1H）;2.43（m,1H）;2.10−1.20（3
2H）;0.89（t,3H）． 上で得られる生成物を5ml丸底フラスコ中のメタノール1
mlに添加した。撹拌しならトリエチルアミン0.08mlを加
え、続いて３−メルカプトプロピオン酸メチル0.04mlを
加えた。２日後、溶媒を除去し、粗製の油をフラッシュ
クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ
ると、［１α,4β,4（Ｅ）］−４−ヒドロキシ−４−
［１−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ−
２−ヘキサデセニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ル58.3mg（84％）を透明な油として生じた。1H NMR（CD
Cl3,300MHz）δ5.45（m,2H）;3.69（s,3H）;3.67（s,3
H）;3.30（d,2H）;2.80−2.20（m,5H）;2.05−1.20（33
H）;0.89（t,3H）． 実施例２に述べた手順に従って、上のエステルを塩基で
加水分解すると、得られる生成物は［１α,4β,4
（Ｅ）］−４−［１−［（２−カルボキシエチル）チオ
−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボン酸であった。1H NMR（CDCl3,300MHz）δ5.53
（m,2H,Ja,bトランス＝15.8Hz）;3.37（d,1H）;2.65
（m,4H）;2.15−1.20（33H）;0.88（t,3H）．
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/732 323/58 323/60 Ｃ０７Ｄ 303/38
Claims (14)
- 【請求項１】式 の化合物［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−
15個の炭素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｘは水素で
あるか、又はｎが１又は２の時にはＸは−NH2であって
よく、Ｙはヒドロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH
2、−NH（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキル）２
又は−NH−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は水素、
１−４個の炭素原子のアルキル、又はベンジルであり、
Ｚはヒドロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−N
H−（低級アルキル）又は−Ｎ−（低級アルキル）２で
ある］。 - 【請求項２】式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−15個の炭
素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｘは水素であるか、
又はｎが１又は２の時にはＸは−NH2であってよく、Ｙ
はヒドロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH
（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH
−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は水素、１−４個
の炭素原子のアルキル、又はベンジルであり、Ｚはヒド
ロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低
級アルキル）又は−Ｎ−（低級アルキル）２である］を
もつ特許請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項３】式、 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−15個の炭
素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｙ″はヒドロキシ、
−NH2、−NH（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキ
ル）２又は−NH−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は
水素、１−４個の炭素原子のアルキル、又はベンジルで
ある］をもつ特許請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項４】［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４
−［１−［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキサデ
セニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸で
ある、特許請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項５】［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（２
−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸である、特許
請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項６】［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］−４
−［１−［（２−カルボキシエチル）チオ］−２−ヘキ
サデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸である、特許請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項７】［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（３
−カルボキシプロピル）チオ］−２−ヘキサデセニル］
−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸である、特
許請求の範囲第１項による化合物。 - 【請求項８】式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−15個の炭
素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｘは水素であるか、
又はｎが１又は２の時にはＸは−NH2であってよく、Ｙ
はヒドロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH
（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH
−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は水素、１−４個
の炭素原子のアルキル、又はベンジルであり、Ｚはヒド
ロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低
級アルキル）又は−Ｎ−（低級アルキル）２である］の
化合物の製法であって、 式 ［式中Ｒは上で定義されたとおりであり、Ｚ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH（低級アルキル）又は
−Ｎ−（低級アルキル）２である］のエポキシドを 式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｘ′は水素である
か、又はｎが１か２の時には、Ｘ′はＱ−NH−でよく、
ここでＱはアミン保護基であり、Ｙ′は−０−（低級ア
ルキル）−NH2、−NH−（低級アルキル）、−Ｎ−（低
級アルキル）２、又は−NH−CHR′−CO−Ｙであっ
て、ここでＲ′は水素、１−４個の炭素原子のアルキル
又はベンジルであり、Ｙは−０−（低級アルキル）で
ある］のメルカプトアルカン酸誘導体と、適当な溶媒中
で塩基の存在下に反応させ、続いて任意付加的にＹ′,Y
又はＺ′が−０−（低級アルキル）の時には、無機強
塩基で処理してから強酸で酸性化して、Ｙ′,Y又は
Ｚ′が−OHの場合の化合物を得ることからなる製法。 - 【請求項９】式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−15個の炭
素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｘは水素であるか、
又はｎが１か２の時には、Ｘは−NH2であってよく、Ｙ
はヒドロキシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH
（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH
−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は水素、１−４個
の炭素原子のアルキル又はベンジルであり、Ｚはヒドロ
キシ、−０−（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級
アルキル）又は−Ｎ−（低級アルキル）２である］の化
合物の製法であって、 式 ［式中Ｒは上で定義されたとおりであり、Ｚ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）又
は−Ｎ−（低級アルキル）２である］のエポキシドを 式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｘ′は水素である
か、又はｎが１か２の時には、Ｘ′はＱ−NH−であって
よく、ここでＱはアミン保護基であり、Ｙ′は−０−
（低級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、
−Ｎ−（低級アルキル）２又は−NH−CHR′−CO−Ｙ
であって、ここでＲ′水素、１−４個の炭素原子のアル
キル又はベンジルであり、Ｙは−０−（低級アルキ
ル）である］のメルカプトアルカン酸誘導体と、適当な
溶媒中で塩基の存在下に反応させ、続いて任意付加的に
Ｙ′,Y又はＺ′が−０−（低級アルキル）の時には、
無機強塩基で処理してから強酸で酸性化して、Ｙ′,Y
又はＺ′が−OHの場合の化合物を得ることからなる、特
許請求の範囲第８項による製法。 - 【請求項１０】式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｒは６−15個の炭
素原子を含む直鎖アルキルであり、Ｙ″はヒドロキシ、
−NH2、−NH（低級アルキル）、−Ｎ−（低級アルキ
ル）２又は−NH−CHR′−COOHであって、ここでＲ′は
水素、１−４個の炭素原子のアルキル又はベンジルであ
る］の化合物の製法であって、 式 ［式中Ｒは上で定義されたとおり］のエポキシドを 式 ［式中ｎは０ないし２の整数であり、Ｙ′は−０−（低
級アルキル）、−NH2、−NH−（低級アルキル）、−Ｎ
−（低級アルキル）２又は−NH−CH−CO−Ｙであっ
て、ここでＹは−０−（低級アルキル）である］のメ
ルカプトアルカン酸誘導体と、適当な溶媒中で塩基の存
在下に反応させ、続いて任意付加的に、Ｙ′かＹが−
０−（低級アルキル）の時には、無機強塩基で処理して
から強酸で酸性化して、Ｙ′又はＹが−OHの場合の化
合物を得ることからなる、特許請求の範囲第８項による
製法。 - 【請求項１１】２−（１−ペンタデセニル）−［３
（Ｓ）−［３β,3（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ
［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチルを２−メルカ
プト酢酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで処
理してから塩酸で酸性化することからなる、特許請求の
範囲第８項による［４（Ｒ）−［１α,4β,4（Ｚ）］］
−４−［１−［（カルボキシメチル）チオ］−２−ヘキ
サデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸の製法。 - 【請求項１２】２−（１−ペンタデセニル）−［３β,3
（Ｚ）,6α］−１−オキサスピロ［2.5］オクタン−６
−カルボン酸メチルを３−メルカプトプロピオン酸メチ
ルと反応させ、続いて水酸化カリウムで処理してから更
に塩酸で酸性化することからなる、特許請求の範囲第８
項による［１α,4β,4（Ｚ）］−４−［１−［（２−カ
ルボキシエチル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の製法。 - 【請求項１３】２−（１−ペンタデセニル）−［３
（Ｓ）−［３β,3（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ
［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチルを３−メルカ
プトプロピオン酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリ
ウムで処理してから更に塩酸で酸性化することからな
る、特許請求の範囲第８項による［４（Ｒ）−［１α,4
β,4（Ｚ）］］−４−［１−［（２−カルボキシエチ
ル）チオ］−２−ヘキサデセニル］−４−ヒドロキシシ
クロヘキサンカルボン酸の製法。 - 【請求項１４】２−（１−ペンタデセニル）−［３
（Ｓ）−［３β,3（Ｚ）,6α］］−１−オキサスピロ
［2.5］オクタン−６−カルボン酸メチルを４−メルカ
プトプ酪酸メチルと反応させ、続いて水酸化カリウムで
処理してから更に塩酸で酸性化することからなる、特許
請求の範囲第８項による［１α,4β,4（Ｚ）］−４−
［１−［（３−カルボキシプロピル）チオ］−２−ヘキ
サデセニル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸の製法。
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