JPH07116242B2 - カルボキシル基含有ポリサッカリド物質、およびそのようなポリサッカリドの製造法 - Google Patents

カルボキシル基含有ポリサッカリド物質、およびそのようなポリサッカリドの製造法

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JPH07116242B2
JPH07116242B2 JP62503852A JP50385287A JPH07116242B2 JP H07116242 B2 JPH07116242 B2 JP H07116242B2 JP 62503852 A JP62503852 A JP 62503852A JP 50385287 A JP50385287 A JP 50385287A JP H07116242 B2 JPH07116242 B2 JP H07116242B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学的に架橋した、カルボキシル基含有ポリ
サッカリド物質に関する。この物質の製造法からは、生
理的条件下でこの物質の分解性を広範に変化させ得る可
能性が引き出される。
生理的環境下で、異なった分解性を示す不溶性重合物質
は、医薬領域での幅広い適用に有効である。例えば、手
術用インプラントに用いられることがあり、それは例え
ば組織の癒着を防止する目的、または創傷手当用包帯も
しくは遅放性デポー製剤を目的とした応用である。
不溶性重合物質を製造するために通常利用される方法に
は、可溶性ポリマーと、二官能性または多官能性試薬と
の共有結合性の架橋がある。ポリサッカリドの架橋は、
アルカリ性水溶液に溶けたポリサッカリドの水酸基と、
二または多官能性エポキシドとを反応させ、エーテル結
合を介してポリサッカリド鎖を互いに結合させることが
多く、同時にゲルの形成を伴う。しかし、エーテル結合
は、生理的pHで分解されないので、そのようなゲル状物
質は、分解に対して極めて安定なことが認められてい
る。そのようなエーテル結合ゲルの例には、ヒアルロン
酸の非分解性架橋ゲルの硝子体液代用材としての使用が
記載されているスウェーデン国特許出願第8403090−７
号が挙げられる。
分解性ポリサッカリドゲルの製造法は、スウェーデン国
特許出願第8403817−３号に記載されている。これに基
づくと、ポリサッカリドのカルボキシル基は、酸触媒に
よって二または多官能性エポキシドと架橋され、その
際、不溶性ゲルが生成する。この場合、生じる結合はエ
ステル結合であって、これはエーテル結合とは対照的に
生理的条件下で分解される。そのようなゲルの分解時間
は、通常は約２ないし３日となる。
上記のゲル、すなわち酸触媒条件下で生成したものとア
ルカリ性触媒条件下で生成したものが製造されており、
膨潤状態で使用されている。しかし、スウェーデン国特
許出願（SE）第8501022−１号にはヒアルロン酸ゲルを
乾燥することによって機械的安定性が改良された生成物
を得る方法も記載されている。
ヒアルロン酸の乾燥フィルムもまたドイツ国特許出願
（DE）第3434082号によって知られている。この出願の
実施例によるとヒアルロン酸と架橋剤が乾燥されて不溶
性の生成物を形成する。
SE840317−３の方法によると得られるゲルの分解時間を
多少変えることが可能ではあるが、それにもかからわず
より広い範囲で、しかも調節可能な方式で分解時間を変
化させる可能性が得られれば望ましいであろう。
この度我々は驚くべきことに、分解性を調節することが
できる新規なゲル物質を製造するべく、特に前記の酸触
媒架橋法と塩基触媒架橋法を組み合わせることを可能な
らしめる、架橋ポリサッカリドゲルの新規な製造方法を
見いだしたのである。この新規なプロセスによるとさら
に、架橋に必要な活性化剤が低含量でも架橋反応を実施
することが可能になる。この意味するところは、ゲルか
ら放出される可能性のある残留試薬やその分解産物は極
く少量だけであるということである。このようなゲルか
らの漏出は、ゲルを長期に亙って使用したり、あるいは
分解を調節しながら使用していると起こることがあり、
このゲルを実際に使用する際の個々の環境条件に応じて
考慮すべき要素である。
製造過程の原理は以下の通りである。最初に、カルボキ
シル基を含むポリサッカリドを、二または多官能性エポ
キシドと反応させる。この反応は、アルカリ性、酸性、
または中性媒質中で行うことができ、いわゆる、ポリサ
ッカリドのエポキシ活性化である。この段階は、ゲル形
成が起こらないでポリサッカリドがこの段階では可溶の
ままであるような条件を選んで実施する。次には、過剰
なエポキシド、すなわちポリサッカリドに結合しなかっ
た試薬の除去が行われる。その後、このポリサッカリド
を所望のpHで乾燥する。この乾燥処理の過程で、前段階
においてエポキシで活性化されたポリサッカリド分子は
移動し、互いに近接して架橋されることになろう。架橋
段階を構成するのはまさにこの乾燥操作であり、ここ
に、従来の溶液中における架橋とは根本的な差異があ
る。
さらに、この方法は、架橋剤とヒアルロン酸とを混合し
た後乾燥させて乾燥フィルムを形成するという、前記の
特許出願DE3434082に記載の方法とも基本的に異なる。
ちなみに、後者の方法では、本発明に基づく方法の特徴
である、その後の分解の調節を行うことはできない。
本発明の方法に使用可能なカルボキシル含有ポリサッカ
リドの例として、例えばヒアルロン酸、ペクチン、キサ
ンタン、アルギン酸等の天然に存在するカルボキシル含
有ポリサッカリド、および例えばカルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルデキストランもしくはカルボ
キシメチル澱粉のような中性ポリサッカリドのアニオン
誘導体が挙げられる。この方法は、ヒアルロン酸の水膨
潤膜（フィルム）の製造に特に有効である。
使用するエポキシ型の活性化剤は、例えば、低級脂肪族
エポキシド類またはそれらに対応するエピハロヒドリン
類のような二または多官能性エポキシドである。当該分
野の技術者にはよく知られたそのような試薬には、例え
ば、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2−
エタンジオールジグリシジルエーテル、エポキシ置換ペ
ンタエリスリトール（例えば、SHELL 162）、およびそ
れらのエピハロヒドリン類が挙げられる。
最初のエポキシ活性化を生じさせる条件は、広範に変え
ることができ、最終産物での望ましい特質に従って選択
する。重要な点は、この最初の段階ではゲル化をさける
ことである。これは、特に、ポリサッカリドの濃度が高
過ぎてはならないということである。さらに言えば、多
くの系において、濃度が約15％（w/w）を越えてはなら
ないということであって、0.1〜10％の範囲に入る濃度
が好ましい。
上記の如く、エステル結合は酸性の反応条件下で得られ
る。最初の段階で、このタイプの分解可能な結合の導入
が望ましい場合、pHを２〜６、好ましくは３〜５の範囲
内に選定する。一方、活性化がpH＞８、好ましくはpH10
〜13の範囲内で行われるなら、安定なエーテル結合が得
られる。中性pH（pH6〜８）では、上記の両タイプの結
合が混ざった混合物が得られるであろう。
反応混合物中の活性化剤の量も、（ポリサッカリドの量
を基準に、重量で）約１ないし75％に亙って広範に変え
ることができる。しかし、低濃度、すなわち、最終産物
中の置換基含量が低くなる約１〜30％が好ましい。
最終産物における置換基の量は、合成で用いた比から期
待されるよりも遥かに少ないことに留意すべきである。
最も単純で温和な製造の手段は反応中室温条件を採用す
ることであるが、各場合の個々の出発物質と最終産物の
所望の特質とに応じて高温も選択し得るのは言うまでも
ない。活性化時間は、例えば、15分ないし24時間に亙る
広範囲内で変えることができる。しかし、一般に長めの
時間でより温和な処理の方が、再現性のある産物が得ら
れる可能性が高いので、反応は室温で行い、そして、１
時間を上回る時間で進行させるほうが好ましい。
最初のエポキシ活性化段階の後、未結合エポキシドを反
応混合物から除去する。こうすることによって、最終産
物に未反応エポキシ活性化試薬が残存しないことが確実
になる。そして、このことは、医療面の応用を意図した
場合、特に重要である。
最終段階である架橋反応は、適当なpHに調節後（上記の
如く、結合タイプに応じて異なる）、溶液を乾燥して所
望の形の産物を得る目的で行う。従って、産物は、使用
する容器もしくは鋳型の形状に合った所望の平らな膜も
しくは他の任意の形状とすることができる。溶液は、室
温または若干の高温で乾燥すればよく、ヒアルロン酸の
場合、70℃より低い温度が適温といえよう。その他の乾
燥法も使用でき、それによって産物に特定の性質を付与
することが可能である。例えば、凍結乾燥または噴霧乾
燥により、多孔性または粉末状物質が得られる。
本発明に基づく産物の一例として、最初の活性化がアル
カリ性媒質中で二または多官能性エポキシドを用いて行
われ、そして、最終の架橋が未結合試薬の除去後に酸性
媒質中で行われた場合に得られる物質が挙げられる。ま
た、活性化を酸性媒質中で行い、最終の架橋をアルカリ
性媒質中で行うことができる。その結果として得られる
産物は本発明に基づく産物の別の一例といえる。両方の
場合において、最終産物にはエステル結合およびエーテ
ル結合の双方が含まれており、したがって調節可能な分
解性産物の得られることが十分に理解されよう。
製造工程でアルカリ性触媒のみを使用すると、分解され
ない安定な産物が得られる。両段階で酸触媒を用いれ
ば、分解性産物は得られる。しかしその際、架橋剤の含
量を変えることは勿論可能であるが、そのような分解を
調節することはできない。
過剰な架橋剤の除去は、例えば、試薬の残部が溶解可能
な媒質に対する限外過または透析等の、半透膜を使用
して実施することができる。例えば、ポリサッカリドを
そのような膜の容器内に封入し、それ膜を蒸留水で洗浄
することもできる。
所望pHへの調節を行うには、第２二架橋反応段階で揮発
性成分を選んで用いることが好ましい。アンモニアを選
択することは、架橋反応に適したアルカリ性の環境を作
る上で優れている。一方、酢酸の使用は、媒質を酸性に
する上で優れた選択例といえる。ポリサッカリドを蒸留
水に対して透析した場合、そのような水に溶解した二酸
化炭素含有量によって決まる酸性度は弱いので、充分に
強い酸性の媒質が得られる。
その上で溶液を乾燥させるのに用いる基剤は、適切な親
水性／親油性を有する物質でなければならない。顕著な
親水性を有する物質、例えば、ガラスを用いれば、乾燥
の際に得られる膜はその上に固着する。しかし、濡らせ
ば、膜を表面から剥がすことができる。テフロンTeflon
のような高い親油性の物質を使用すれば、濡れ性の程
度が低いために、溶液は乾燥工程中に小滴となる。我々
は特に適した基材はポリスチレン製基材に類似の特性を
有する物質であることを見い出した。さらに、不揮発性
成分は不透明度と膜の割れ（クラッキング）傾向の原因
となるので、これらを乾燥前の溶液から分離することが
重要である。
本発明に基づく分解性物質では、置換基の含有量を重量
で0.1％（置換基／ポリサッカリド）未満から約10％ま
で変えることができる。この低い方の値は、使用した測
定法（NMR）の許容範囲の低い方の部分内である。活性
化用の試薬がブタンジオールジグリシジルエーテル（BD
DE）であって、ポリサッカリドがヒアルロン酸であると
き、モル％（置換基のモル数／ポリサッカリド中の反復
単位であるジサッカリドのモル数）で上記の値を表す
と、0.002〜0.14となる。
本発明の産物中の残存水分量（乾燥工程後の水分量）
は、約10％未満である。
この方法で製造した乾燥膜には、優れた機械的特性があ
る。乾燥状態での引張り強さは、5000N/cm2を上回る。
湿潤状態（生理食塩水中）では、ゲルは様々な引張り強
さの値を示すが、400N/cm2を上回ることが好ましいとい
えよう。
架橋した重合物質の液体吸収力は、架橋剤が架橋形状の
ために有効利用された効率を測る目安である。本発明に
基づいて製造された物質では、この能力は低く、通常の
場合で1.5〜５倍（生理食塩水中）、または固体を基準
にして20〜70％である。置換基の含有量が0.1パーセン
トの数倍程度に低いときでもすでに、例えばヒアルロン
酸の膜では、低い液体吸収力を示す。この値は、従来法
によって液体中で産生された架橋ポリサッカリドゲルと
比較するべきである。すなわち、従来のゲルには、架橋
剤の量が10％を越える場合でさえ、ずっと大量の液体が
吸収される。
本発明の概念の範囲内で、ポリサッカリドの活性化およ
び過剰試薬の除去の後、溶液を乾燥にかける前さらに１
種類以上のポリサッカリドを添加することができる。特
に、最終架橋工程が酸性触媒中で行われるなら、最後に
添加した成分（１種またはそれ以上）はエステル結合を
介して結合し、従って、完全な分子として放出され得
る。また、勿論、ポリサッカリド以外の成分も、このよ
うにして重合物質に結合できる。これらの例として、物
質の緩徐な放出（徐放性）が望ましい様々なタイプの治
療薬が挙げられる。従って、成分の導入は、乾燥工程中
に成分を存在てせるか、または活性化に際してポリサッ
カリド分子に成分を結合させることによって、極めて容
易に達成し得る。
如何なる意味でも本発明を限定することなく本発明を例
示するために、多数の実施例を以下に記載する。
ゲルの分解時間は、37℃でリン酸緩衝生理食塩水（pH7.
3）中のインキュベーションによって測定した。あらゆ
るゲルが溶解したことを調べるには過による必要があ
った。
乾燥ゲル中の水分含量は、乾燥ジメチルスルフォキシド
を用いた抽出後、GLCによって測定した。
液体の吸収は、乾燥済み産物を0.9％生理食塩水中に20
分間膨潤させてから測定した。
置換基の含有量は、Ｄでラベルした酸溶液中での酸加水
分解後の1HNMRによって測定した。
引張り強さは、幅0.5〜1cmの膜に対して、張力ゲージを
用い、1cm/minの引張り速度で測定した。湿潤条件での
引張り強さは、0.9％生理食塩水中で膨潤したスラブを
用いて測定した。
［実施例］ 1.200mgのヒアルロン酸ナトリウム（Ｗ＝３×106）
を、プラスチック管中で6mlの0.5％NaOHと混合した。こ
の混合液を、透明な均質溶液が得られるまでガラス棒で
攪拌した。続いて、２μの1,4−ブタンジオールジグ
リシジルエーテル（BDDE）を添加して、徹底的に混合し
た。そして、溶液を一晩震盪した。
この溶液を透析チューブ（Union Carbide,再生セルロー
ス，分離限界重量平均分子量（Ｗ）12,000〜14,000）
に入れ、循環蒸留水に対して24時間透析した。透析後、
この溶液のpHは弱酸性の約5.5を示した。
この溶液を、直径5cmのポリスチレン製チャーレに注い
だ。通気調節装置のない部屋で室温にて２日間乾燥し続
けた。その結果、透明で平らな、水に不溶の膜が得られ
た。その重さは150mg、厚さは50μｍであった。
この膜の含水量は乾燥状態で9.4％を示し、分解時間は
2.5日であった。液体の吸収力は14.6ml/gであった。置
換基の含有量は0.15％（架橋剤／ポリサッカリド、重量
パーセント）であった。
2.BDDEを５μとして、実施例１の実験を繰り返した。
このゲル膜の分解時間は５日、置換基含有量は0.34％、
そして、液体吸収力は4.1ml/gであった。湿潤状態での
引張り強さは457N/cm2であった。
3.BDDEを10μとして、実施例１の実験を繰り返した。
このゲル膜の分解時間は９日、置換基含有量は0.76％、
そして、液体吸収力は4.1ml/gであった。
4.BDDEを20μとして、実施例１の実験を繰り返した。
このゲル膜の分解時間は16日であった。乾燥膜の含水量
は8.7％、置換基含有量は1.66％、そして液体吸収力は
2.9ml/gであった。引張り強さは506N/cm2であった（湿
潤状態）。
5.BDDEを40μとして、実施例１の実験を繰り返した。
分解時間は24日、液体吸収力は3.0ml/g、置換基含有量
は2.61％であった。
6.BDDEを80μとして、実施例１の実験を繰り返した。
この膜は緩衝液中で６カ月後も溶解していなかった。置
換基含有量は6.06％、そして液体吸収力は3.1ml/gであ
った。引張り強さは、428N/cm2であった（湿潤状態）。
7.1％NaOHを0.5％NaOHに代えて、実施例４の実験を繰り
返した。
分解は12日、置換基含有量は1.2％、そして液体吸収力
は2.7ml/gであった。
8.ヒアルロン酸を、6mlの0.5％NaOH中ではなく6mlのH2O
中に溶解する工程だけを代えて、実施例５の実験を繰り
返した。
分解時間は20日、置換基含有量は1.42％、そして液体吸
収力は1.2ml/gであった。
9.透析した後の溶液を凍結乾燥にかけて、実施例５の実
験を繰り返した。不溶性で多孔質の海綿状物質が得られ
た。分解時間は23日であった。
10.平均分子量が215,000のヒアルロン酸を用いて、実施
例５の実験を繰り返した。
膜の分解時間は21日、置換基含有量は2.0％、そして液
体吸収力は1.5ml/gであった。
11.平均分子量が40,000のヒアルロン酸を用いて、実施
例５の実験を繰り返した。
膜の分解時間は12日、乾燥膜の水分含量は9.5％、置換
基含有量は3.0％、そして液体吸収力は1.0ml/gであっ
た。
12.W1.8×106のヒアルロン酸ナトリウム1.5gを75mlの
0.5％NaOHに溶解した。続いて、150μのBDDEを添加し
て徹底的に混合した。
溶液を50℃にて30分間加熱した後、1.6mlの濃酢酸を添
加して、塩基触媒型の活性化反応を停止させた。この溶
液を丸１日蒸留水に対して透析し、その後、これを直径
14cmのシャーレ上で乾燥させた。このようにして形成し
た膜の置換基含有量は、0.57％であった。
分解時間は２〜３日、液体吸収力は10ml/gであった。
13.この場合は架橋剤として20μのエポキシ置換型ペ
ンタエリスリトール（SHELL 162）を使用して、実施例
１の実験を繰り返した。
乾燥膜の含水量は8.4％であった。
分解時間は42日、液体吸収力は1.6ml/gであった。
14.この場合は架橋剤として10μのエピクロロヒドリ
ンを使用して、実施例１の実験を繰り返した。
分解時間は13日、液体吸収力は2.5ml/gであった。
15.200mgのカルボキシメチルセルロース（FLUKA CMCナ
トリウム塩）を3mlの0.5％NaOHに溶解し、かつ40μの
BDDEを添加した。反応、透析、および膜形成は、実施例
１と同様に行った。
乾燥産物の含水量は6.3％であった。
分解時間は43日、液体吸収力は1.6ml/gであった。
16.200mlのカルボキシメチルデキスロラン（Ｗ＝２×
106,D.S.0.24）を3mlの0.5％NaOH中に溶解した。反応、
透析、および膜形成は実施例１と同様に行った。
分解時間は30日、液体吸収力は12.7ml/gであった。
17.200mgのキサンタンガム（Xanthan Gum）を6mlの0.5
％NaOH中に溶解し、５μのBDDEを添加した。反応、膜
形成、および透析は実施例１と同様に行った。
分解時間は24日、液体吸収力は9.5ml/gであった。
18.200mgのヒアルロン酸ナトリウムを5mlの0.5％NaOH中
に溶解し、10μのBDDEを添加した。反応を室温で１時
間かけて進行させた後、0.2mlの濃酢酸を添加した。そ
して、この溶液を一晩透析し、乾燥して形成させた。
分解時間は20〜24時間、置換基含有量は0.1％未満であ
った。
19.ヒアルロン酸膜を前の実施例と同様の方法で調製し
たが、その際アルカリ性ヒアルロン酸溶液に2mgのビタ
ミンＡ酸を添加した。酢酸を添加すると、アルカリ可溶
性のビタミンが微細結晶として析出するが、最終的にこ
れらの結晶は乾燥工程中に、生成しつつある膜の中に均
一に分散する。
膜からのビタミンの放出を測定した。重さ6gの膜片（ビ
タミンＡ酸含有量,0.06mg）を10mlの緩衝液中で処理
し、１滴の湿潤剤（Ploysorb 80）を添加した。このビ
タミンの吸収最大（351nm）において吸光度を測定した
ところ、24時間の間このビタミンの90％の連続的放出が
認められた。
ビタミンＡ酸のモル吸光係数が45,000mole/cm・であ
るため、0.82の吸光度値は、溶液1ml当たり0.0054mgの
ビタミンＡ酸に相当する。
20.200mgのヒアルロン酸（Ｗ＝３×106）を6mlの水に
溶解した。最初に25μの濃酢酸を、続いて25μのBD
DEを添加し、反応を一晩進行させた。透析および膜生成
は、実施例１と同様に行った。
分解時間は７日、置換基含有量は0.60％、そして液体吸
収力は2.4ml/gであった。
21.酢酸およびBDDEをそれぞれ50μに変えて、実施例2
0の実験を繰り返した。
分解時間は７日、置換基含有量は1.6％、そして液体吸
収力は2.3ml/gであった。
22.酢酸およびBDDEをそれぞれ100μに変えて、実施例
20の実験を繰り返した。
分解時間は７日、置換基含有量は3.1％、そして液体吸
収力は3.2ml/gであった。
23.酢酸およびBDDEをそれぞれ200μに変えて、実施例
20の実験を繰り返した。
分解時間は７日、置換基含有量は7.5％、そして液体吸
収力は3.0ml/gであった。
24.乾燥工程前の透析済み溶液に100μのアンモニア
（水中25％）を添加して、実施例４の実験を繰り返し
た。
緩衝液中に６カ月間置いても、この膜は溶解しなかっ
た。置換基含有量は2.7％、そして液体吸収力は2.3ml/g
であった。
25.乾燥工程前の透析済み溶液に100μのアンモニア
（水中25％）を添加して、実施例20の実験を繰り返し
た。
この産物の分解時間は12日、そして液体吸収力は1.8ml/
gであった。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カルボキシル基を含有するポリサッカリド
    を第一段階で二または多官能性試薬を用いて活性化し、
    その後過剰の試薬を除去し、そして活性化されたポリサ
    ッカリドを第二段階で乾燥して不溶性架橋物質を形成す
    ることを特徴とする、カルボキシル基含有架橋ポリサッ
    カリド物質の製造方法。
  2. 【請求項２】活性化用試薬を二または多官能性エポキシ
    ドとすることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】活性化はアルカリ性媒質中で行い、および
    乾燥は酸性条件で行うことを特徴とする、請求項２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】過剰の活性化用試薬の除去は半透膜を用い
    て行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】カルボキシル基を含むポリサッカリドがヒ
    アルロン酸であることを特徴とする、請求項１ないし４
    のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】カルボキシル基を含有するポリサッカリド
    を第一段階で二または多官能性活性化用試薬を用いて活
    性化し、その後過剰の試薬を除去し、そして活性化され
    たポリサッカリドを第二段階で乾燥して不溶性架橋物質
    を形成させることを特徴とする、カルボキシル基含有架
    橋ポリサッカリドから成る物質。
  7. 【請求項７】活性化用試薬の殆どがエーテルおよびエス
    テル結合の両者を介してポリサッカリドに結合している
    ことを特徴とする、請求項６記載の物質。
  8. 【請求項８】ポリサッカリドがヒアルロン酸であること
    を特徴とする、請求項７記載の物質。
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