JPH07126253A - ３−クロロピラゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式〔１〕： 【化１】 （上記式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、アミノ基または
ＣＯＯＲを表し、Ｙは水素原子または 【化２】 を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル
基を表し、Ａは窒素原子またはＣＨを表す。）で表され
る３−クロロピラゾール誘導体。 【効果】本発明の化合物は、農薬、医薬等の中間体とし
て、特に農薬殺菌剤の有効成分化合物の中間体として有
用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬、医薬等の中間体
として、特に農薬殺菌剤の有効成分化合物の中間体とし
て有用な新規３−クロロピラゾール誘導体およびその製
造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来公知の３−クロロピラゾール誘導体
は数少ないが、例えば特開昭６２−４２７１号公報、特
開平３−１３３９６１号公報およびケミストリー・レタ
ーズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９
１，５８５〜５８８等にいくつかの報告が記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の公知化
合物において、ピラゾール環の５位の置換基は限定され
ており、そのため種々の誘導体への展開には大きな制限
がある。特に５位のアミノ基誘導体については、文献上
未だ何も報告されていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況に鑑み、３−クロロピラゾール誘導体について鋭
意検討した結果、５位にアミノ基を導入する方法を見出
し、本発明に至った。即ち、本発明は式〔１〕：

【０００５】

【化１４】

【０００６】（上記式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、ア
ミノ基またはＣＯＯＲを表し、Ｙは水素原子または

【０００７】

【化１５】

【０００８】を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ の
低級アルキル基を表し、Ａは窒素原子またはＣＨを表
す。）で表される３−クロロピラゾール誘導体およびそ
の製造法に関するものである。

【０００９】上記一般式〔１〕で表される３−クロロピ
ラゾール誘導体は特に限定されるものではないが、例え
ば下記の化合物が好ましい例として挙げられる。 (1) ５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピラゾール (2) ５−アミノ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル
−１−メチルピラゾール (3) ３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリジルアミ
ノ）ピラゾール (4) ３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリミジルア
ミノ）ピラゾール (5) ４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−５−（２−
ピリジルアミノ）ピラゾール (6) ４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−５−（２−
ピリジルアミノ）ピラゾール (7) ４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−５−（２−
ピリミジルアミノ）ピラゾール (8) ３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−５−（２−
ピリジルアミノ）ピラゾール

【００１０】次に製造法について以下に具体的に説明す
る。 〔製法１〕

【００１１】

【化１６】

【００１２】（上記式中、Ａは前記と同じ意味を表
す。）化合物〔１０〕はケミストリー・レターズ（Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９１，５８５
〜５８８に記載の化合物であり、化合物〔１０〕→化合
物〔２〕の反応は、硫酸、硝酸の混酸条件で反応を行な
うことにより製造することができる。

【００１３】次に化合物〔２〕を２−アミノピリジンま
たは２−アミノピリミジンと、適当な塩基と溶媒を用い
て反応させることにより化合物〔４〕を製造することが
できる。上記反応に於いて、用いられる溶媒としては、
例えば、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の炭化
水素類、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等の
ニトリル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等の極性溶媒および水が挙げられる。

【００１４】用いられる塩基としては、有機塩基（ピリ
ジン、トリエチルアミンなど）や無機塩基（水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウムなど）が挙げられる。反応に用
いられる試剤の量は、化合物〔２〕に対して、２−アミ
ノピリジンあるいは２−アミノピリミジンは１〜５当量
の範囲である。また用いられる塩基の量は化合物〔２〕
に対して、１〜５当量の範囲である。

【００１５】上記反応に於いて反応温度は任意にとりう
るが通常、室温〜２００℃もしくは溶媒の還流温度が好
ましい。

【００１６】次に化合物〔４〕を適当な還元剤を用いて
還元することにより化合物〔５〕を製造することができ
る。用いられる還元条件としては、ニトロ基をアミノ基
へ還元する通常の還元方法であればすべて可能である
が、例えば、塩化第一すず／塩酸、鉄／酢酸あるいは触
媒を用いた（Ｐｄ−Ｃ、ＰｔＯ₂ 等）水添反応などが挙
げられる。

【００１７】次に化合物〔５〕を、例えば、亜硝酸ナト
リウム等の亜硝酸化合物と酸性条件下アルコール中で反
応させることにより化合物〔６〕を製造することができ
る。 〔製法２〕

【００１８】

【化１７】

【００１９】（上記式中、Ａは前記と同じ意味を表
す。）化合物〔１１〕は、特開昭６２−４２７１号公報
に記載の化合物であり、化合物〔１１〕→化合物〔１
２〕→化合物〔１３〕の反応は、シンセシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ），１９８９，５３０〜５３３に記載されて
いる方法を参考にして製造することができる。

【００２０】化合物〔１３〕→化合物〔１４〕→化合物
〔１５〕の反応は、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカ
リ溶液で加水分解した後、酸性条件下で、加熱脱炭酸反
応を行なう事により製造することができる。化合物〔１
５〕→一般式〔６〕の反応は国際特許公開公報第９２０
８７１５号（ＷＯ−９２０８７１５−Ａ１）に記載され
ている、３位にアルキル基が置換されている場合と同様
の方法で製造することができる。

【００２１】

〔製造例１〕

３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−５−（２−ピリ
ジルアミノ）ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．１）の合
成

【００２２】

【化１８】

【００２３】 ３，５−ジクロロ−１−メチル−４−
ニトロピラゾールの合成 １０００ｍｌの反応フラスコに濃硫酸３４０ｍｌと発煙
硝酸（比重１．５２）１２２ｍｌを仕込み、１０℃以下
にて無水酢酸７０ｍｌを滴下後、３，５−ジクロロ−１
−メチルピラゾール−４−カルボン酸２０３ｇ（１．０
４ｍｏｌ）を６０〜７０℃にて、２時間かけて分割投入
した。７０℃にて５時間撹拌後、冷却し、反応液を氷水
（１０００ｍｌ）に投入し、析出した固体を濾取、水洗
した。得られた固体をクロロホルム（３５０ｍｌ）に溶
解させ、炭酸ナトリウム飽和水溶液、水にて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、乾燥して目
的物１７９ｇを得た。融点８４〜８８℃

【００２４】 本発明化合物Ｎｏ．１の合成 水素化ナトリウム４．６ｇ（５５％）の懸濁したテトラ
ヒドロフラン１００ｍｌに、室温下、２−アミノピリジ
ン４．７ｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合溶液を
滴下し、室温下で約３０分間撹拌した。次に３，５−ジ
クロロ−１−メチル−４−ニトロピラゾール９．８ｇを
すこしづつ加え、添加終了後、室温で４時間撹拌した。
次に、この溶液を氷水にあけ、酢酸を加えてｐＨ７〜８
に調整した。酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。

【００２５】ろ過後、溶媒を減圧留去し、残った結晶を
イソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過乾燥することによ
り、目的の３−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−５−
（２−ピリジルアミノ）ピラゾール１０．８ｇを得た。 融点１２７．０〜１２９．０℃

【００２６】〔製造例２〕 ４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリ
ジルアミノ）ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．３）の合
成

【００２７】

【化１９】

【００２８】（方法１）３−クロロ−１−メチル−４−
ニトロ−５−（２−ピリジルアミノ）ピラゾール７ｇを
エタノール５０ｍｌと濃塩酸５０ｍｌの混合溶液に加え
溶解させた。そこに、室温下、塩化第一錫２水和物３１
ｇとエタノール７０ｍｌの混合溶液を滴下し、８０℃で
７時間撹拌した。冷却後、氷水中に反応液を注ぎ、２０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。
酢酸エチルで抽出し、水洗い後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

【００２９】ろ過後、溶媒を減圧留去することにより、
目的の４−アミノ−３−クロロ−１−メチ−５−（２−
ピリジルアミノ）ピラゾール５．０ｇを結晶として得
た。 融点 １５１．０〜１５３．０℃

【００３０】（方法２）３−クロロ−１−メチル−４−
ニトロ−５−（２−ピリジルアミノ）ピラゾール５．１
ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、触媒量（約０．１
ｇ）の酸化白金を加えた後、常温、常圧で水素雰囲気
下、水添反応を行なった。理論量の水素の吸収に約１０
時間要した。反応終了後、溶液をセライトろ過し、溶媒
を減圧留去することにより、目的の４−アミノ−３−ク
ロロ−１−メチル−５−（２−ピリジルアミノ）ピラゾ
ール４．５ｇを結晶として得た。

【００３１】〔製造例３〕 ３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリジルアミノ）
ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．６）の合成

【００３２】

【化２０】

【００３３】４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−５
−（２−ピリジルアミノ）ピラゾール１．５ｇをエタノ
ール５０ｍｌと濃硫酸５ｍｌの混合溶液に加えて、加熱
還流した。この溶液に亜硝酸ナトリウム１．１ｇを少し
ずつ加えた。この時窒素ガスの発生が観察された。亜硝
酸ナトリウムの添加終了後、３０分加熱還流した。冷却
後、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００３４】ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；クロロホル
ム−酢酸エチル）で精製することにより、３−クロロ−
１−メチル−５−（２−ピリジルアミノ）ピラゾール
１．１ｇを得た。 融点 １０５．０〜１０６．０℃

【００３５】〔製造例４〕 ４−アミノ−３−クロロ−１−メチル−４−メトキシカ
ルボニルピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．８）の合成

【００３６】

【化２１】

【００３７】３，５−ジクロロ−１−メチル−４−メト
キシカルボニルピラゾール１００ｇを無水ジメチルスル
ホキシド３５０ｍｌに溶解し、続いてナトリウムアジド
３７．３ｇを加え、６０℃で３日間撹拌した。反応液を
氷水８００ｍｌに注ぎ析出した結晶をろ過し、水で洗浄
を行った。結晶を乾燥させることにより、５−アジド−
３−クロロ−１−メチル−４−メトキシカルボニルピラ
ゾールの約６５％含有物が８１．５ｇ得られた。この混
合物に無水メタノール４００ｍｌとピペリジン１．５ｇ
を加え、氷水で約１５℃まで冷却した。そこに硫化水素
ガスを約１時間吹き込んだ。

【００３８】続いて窒素ガスを約１５分間吹き込み過剰
の硫化水素ガスを除去した。析出している硫黄をろ過で
除き、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム１５０
ｍｌと飽和炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、３０
分撹拌した。クロロホルム抽出、水洗い後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。ろ過、溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；クロロホルム
−エタノール）で精製することにより、淡黄色の結晶と
して５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−４−メトキ
シカルボニルピラゾールが４７．１ｇ（収率５２％）が
得られた。

【００３９】融点 １０４．０〜１０５．０℃

【００４０】〔製造例５〕 ５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピラゾール（本発
明化合物Ｎｏ．５）の合成

【００４１】

【化２２】

【００４２】５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−４
−メトキシカルボニルピラゾール５５．５ｇを水酸化ナ
トリウム３１．４ｇを溶解したメタノール２００ｍｌと
水２５０ｍｌの混合水溶液に加え、加熱還流を３時間行
った。冷却後、減圧下溶媒を留去した。水を３００ｍｌ
加え、塩酸（３１％）を加えてｐＨ２の酸性にした。析
出した結晶をろ過し、水洗後乾燥することにより（５−
アミノ−３−クロロ−１−メチル−４−ピラゾリル）カ
ルボン酸の白色結晶が約５０ｇ得られた。

【００４３】次に、塩酸（３１％）１００ｍｌと水５０
ｍｌの混合水溶液を８０℃に加熱撹拌しているところ
へ、上記の結晶を少しずつ加えた。（炭酸ガスの発生が
見られた。）

【００４４】結晶を加え終えてから、さらに８０℃で３
時間撹拌を行った。続いて減圧下、水を約半分留去した
後、水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨ１１位のアルカ
リ性にした。また減圧下で水を完全に留去したところへ
アセトニトリル３００ｍｌを加え、無水硫酸ナトリウム
と無水炭酸カリウムで乾燥した。ろ過後、アセトニトリ
ルを減圧下留去することにより、５−アミノ−３−クロ
ロ−１−メチルピラゾールを白色結晶として３５ｇ（収
率９１％）得られた。

【００４５】融点 ８４．０〜８５．０℃

【００４６】〔製造例６〕 ３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリミジルアミ
ノ）ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．７）の合成

【００４７】

【化２３】

【００４８】５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピラ
ゾール５２ｇに、ぎ酸２７．３ｇを加え、続いて無水酢
酸５０．４ｇを滴下して加えた。室温で２日間撹拌し
た。減圧下、溶媒を留去した。クロロホルム１６０ｍｌ
を加え無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を
留去することにより、Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−
５−ピラゾリル）ホルムアミド約６８ｇを得た。これを
精製することなく次の反応に使用した。水素化ナトリウ
ム（５５％油状）２１ｇの懸濁したＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４００ｍｌの溶液に氷冷下、上記のＮ−（３
−クロロ−１−メチル−５−ピラゾリル）ホルムアミド
６８ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌの混
合物を滴下して加えた。

【００４９】室温で４時間撹拌後、２−クロロピリミジ
ン４９．９ｇを加えた。その後室温で２時間、１２０℃
で１５時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、
クロロホルム２００ｍｌと水を２００ｍｌ加え、室温で
２時間撹拌した。クロロホルム抽出し、水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去す
ると、褐色の結晶物が得られた。そこにエタノール１０
０ｍｌとジエチルエーテル１００ｍｌを加え撹拌した
後、結晶をろ過し、エタノールで洗浄後、乾燥すること
により３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリミジル
アミノ）ピラゾールが４３ｇ（収率５２％）得られた。

【００５０】融点 １４６．０〜１４８．０℃ 製造例１〜製造例６に準じて合成した本発明化合物の物
性を表１に示す。

【００５１】

【表１】 第１表

【００５２】

【化２４】

【００５３】で表される化合物において ─────────────────────────────────── 本発明化合物 Ｘ Ｙ 物性（融点、℃） ─────────────────────────────────── Ｎｏ．１ ＮＯ₂ ２−ピリジル １２７．０〜１２９．０ Ｎｏ．２ ＮＯ₂ ２−ピリミジル １９８．０〜２００．０ Ｎｏ．３ ＮＨ₂ ２−ピリジル １５１．０〜１５３．０ Ｎｏ．４ ＮＨ₂ ２−ピリミジル １６７．０〜１６８．０ Ｎｏ．５ Ｈ Ｈ ８４．０〜 ８５．０ Ｎｏ．６ Ｈ ２−ピリジル １０５．０〜１０６．０ Ｎｏ．７ Ｈ ２−ピリミジル １４６．０〜１４８．０ Ｎｏ．８ ＣＯＯＣＨ₃ Ｈ １０４．０〜１０５．０ Ｎｏ．９ ＣＯＯＣＨ₃ ２−ピリジル ｎ_D ^20.7= 1.5771 Ｎｏ．10 ＣＯＯＨ ２−ピリジル １９２．０〜１９４．０ ───────────────────────────────────

【００５４】次に本発明化合物の有用性について具体的
に示す。 〔参考例１〕 ３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル
チオ）−１−メチル−５−（２−ピリジルアミノ）ピラ
ゾール（参考化合物Ｎｏ．１）の合成

【００５５】

【化２５】

【００５６】３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリ
ジルアミノ）ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．６）１．
０５ｇを無水クロロホルム３０ｍｌに溶解した。この溶
液に３−フルオロ−４−メチルフェニルスルフェニルク
ロライド１．１ｇを滴下し、室温で３時間撹拌した。炭
酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００５７】ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；クロロホル
ム）で精製することにより、３−クロロ−４−（３−フ
ルオロ−４−メチルフェニルチオ）−１−メチル−５−
（２−ピリジルアミノ）ピラゾール１．４２ｇを得た。 融点 １３２．０〜１３３．０℃

【００５８】〔参考例２〕 ３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル
チオ）−１−メチル−５−（２−ピリミジルアミノ）ピ
ラゾール（参考化合物Ｎｏ．２）の合成

【００５９】

【化２６】

【００６０】３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピリ
ミジルアミノ）ピラゾール（本発明化合物Ｎｏ．７）１
６．６ｇを無水クロロホルム１５０ｍｌに溶解し、氷水
で約１０℃位に冷却した。そこに、３−フルオロ−４−
メチルフェニルスルフェニルクロライド１６．１ｇとク
ロロホルム１０ｍｌの混合液を滴下して加えた。終了
後、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液
を５０ｍｌ加え、さらに３０分間撹拌した。クロロホル
ム抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ
過後、クロロホルムを減圧下留去すると結晶が得られ
た。そこにジエチルエーテル５０ｍｌとエタノール５０
ｍｌを加え撹拌した後、結晶をろ別しエタノールで洗浄
した。結晶を乾燥することにより、淡灰色の結晶として
３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル
チオ）−１−メチル−５−（２−ピリミジルアミノ）ピ
ラゾールが２１．５ｇ（収率７７％）得られた。

【００６１】融点 １７８．０〜１７９．０℃

【００６２】〔試験例１〕 参考化合物Ｎｏ．１および
Ｎｏ．２の効果試験 直径７ｃｍのポットで育成した１〜２葉期のキュウリ
（品種：相模半白）に、参考化合物乳剤を水で希釈して
５００ｐｐｍに調製した薬液を、スプレーガンを用いポ
ット当たり２０ｍｌ散布した。散布翌日薬液を散布した
キュウリより葉を切取り、水を含ませた紙を敷いたバッ
ト内に置いた。これにＰＳＡ培地に培養したキュウリ灰
色かび病菌の菌２５ディスク（直径４ｍｍ）を接種し
た。接種後、バットをビニールで覆い、温度１８℃の恒
温室に５日間置いた。形成された病斑直径を測定し、下
記の式に従って、防除価を算出した。

【００６３】防除価＝〔１−（処理区病斑直径（mm）／
無処理区病斑直径（mm）〕×100 その結果、参考化合物Ｎｏ．１およびＮｏ．２は、防除
価１００を示した。

【００６４】

【発明の効果】本発明の化合物は、農薬、医薬等の中間
体として、特に農薬殺菌剤の有効成分化合物の中間体と
して有用な化合物である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔１〕： 【化１】 （上記式中、Ｘは水素原子、ニトロ基、アミノ基または
   ＣＯＯＲを表し、Ｙは水素原子または 【化２】 を表し、Ｒは水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル
   基を表し、Ａは窒素原子またはＣＨを表す。）で表され
   る３−クロロピラゾール誘導体。
2. 【請求項２】 式〔２〕 【化３】 で表される化合物と式〔３〕 【化４】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物とを反応させることを特徴とする式
   〔４〕 【化５】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造法。
3. 【請求項３】 式〔４〕 【化６】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物に還元剤を反応させることを特徴とする
   式〔５〕 【化７】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造法。
4. 【請求項４】 式〔５〕 【化８】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物に亜硝酸化合物を反応させた後、次いで
   その反応生成物に還元剤を反応させることを特徴とする
   式〔６〕 【化９】 （上記式中、Ａは請求項１記載と同じ意味を表す。）で
   表される化合物の製造法。
5. 【請求項５】 式〔７〕 【化１０】 （上記式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基を表
   す。）で表される化合物にＮａＮ₃ を反応させた後、次
   いでその反応生成物に還元剤を反応させることを特徴と
   する式〔８〕 【化１１】 （上記式中、Ｒ¹ は請求項５記載と同じ意味を表す。）
   で表される化合物の製造法。
6. 【請求項６】 式〔８〕 【化１２】 （上記式中、Ｒ¹ は請求項５記載と同じ意味を表す。）
   で表される化合物を加水分解剤で加水分解した後、次い
   で酸性溶液中で加熱し脱炭酸することを特徴とする式
   〔９〕 【化１３】 で表される化合物の製造法。