JPH07145168A - ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩およびその製造法 - Google Patents
５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩およびその製造法Info
- Publication number
- JPH07145168A JPH07145168A JP31752493A JP31752493A JPH07145168A JP H07145168 A JPH07145168 A JP H07145168A JP 31752493 A JP31752493 A JP 31752493A JP 31752493 A JP31752493 A JP 31752493A JP H07145168 A JPH07145168 A JP H07145168A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- organic acid
- neopterin
- tetrahydro
- acid salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩およびその製造法と６Ｒ体、６Ｓ体へ
の分割法を提供する。 【構成】 ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩の結晶性に着目して再結晶を繰り返
し、あるいはイオン交換樹脂を用いて該有機酸塩を得る
製造法および、その有機酸塩、６Ｒ体、６Ｓ体である。 【効果】 収率良く、工業的規模で得られる。得られた
化合物は、活性酸素が関与している疾病の治療剤や癌抑
制剤、制癌剤の副作用の治療剤として実用化できる可能
性を与える。
テリンの有機酸塩およびその製造法と６Ｒ体、６Ｓ体へ
の分割法を提供する。 【構成】 ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩の結晶性に着目して再結晶を繰り返
し、あるいはイオン交換樹脂を用いて該有機酸塩を得る
製造法および、その有機酸塩、６Ｒ体、６Ｓ体である。 【効果】 収率良く、工業的規模で得られる。得られた
化合物は、活性酸素が関与している疾病の治療剤や癌抑
制剤、制癌剤の副作用の治療剤として実用化できる可能
性を与える。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な化合物である６
Ｒ体または６Ｓ体である５，６，７，８−テトラヒドロ
−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩及びその製造法に関す
る。
Ｒ体または６Ｓ体である５，６，７，８−テトラヒドロ
−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩及びその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリンは、これまで知られている活性酸素消去作用
を有する物質、例えば、ＳＯＤ（スーパーオキサイドジ
スムターゼ）等に比べて、活性酸素のみならず、ヒドロ
キシラジカル、過酸化水素等の消去活性も有するため、
活性酸素が関与している症状に対して優れた作用がある
ことが認められている（特願平04−175917）。それに伴
い、虚血性心疾患後遺症、脳梗塞後遺症、ストレス潰瘍
等の虚血障害、慢性リュウマチ、腎炎、喘息等の炎症性
疾患、さらには癌、糖尿病、白内障、動脈硬化、薬物及
び農薬中毒、未熟児網膜症、光線過敏症、放射線障害等
の活性酸素やラジカルが関与すると考えられる疾病が数
多く知られているため、５，６，７，８−テトラヒドロ
−Ｄ−ネオプテリンは、これらに対して効果的な治療を
期待することができる。更に、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンは、癌転移抑制や制癌剤の副
作用治療にも有効であることが確認されている（特願平
04−304525) 。５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリンを、６Ｒ体または６Ｓ体に光学分解すること
によって、より高い薬効が期待される。
オプテリンは、これまで知られている活性酸素消去作用
を有する物質、例えば、ＳＯＤ（スーパーオキサイドジ
スムターゼ）等に比べて、活性酸素のみならず、ヒドロ
キシラジカル、過酸化水素等の消去活性も有するため、
活性酸素が関与している症状に対して優れた作用がある
ことが認められている（特願平04−175917）。それに伴
い、虚血性心疾患後遺症、脳梗塞後遺症、ストレス潰瘍
等の虚血障害、慢性リュウマチ、腎炎、喘息等の炎症性
疾患、さらには癌、糖尿病、白内障、動脈硬化、薬物及
び農薬中毒、未熟児網膜症、光線過敏症、放射線障害等
の活性酸素やラジカルが関与すると考えられる疾病が数
多く知られているため、５，６，７，８−テトラヒドロ
−Ｄ−ネオプテリンは、これらに対して効果的な治療を
期待することができる。更に、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンは、癌転移抑制や制癌剤の副
作用治療にも有効であることが確認されている（特願平
04−304525) 。５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリンを、６Ｒ体または６Ｓ体に光学分解すること
によって、より高い薬効が期待される。
【０００３】一般に５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ
−ネオプテリンは、Ｄ−ネオプテリンの接触水素添加に
よって、塩酸塩として合成され、６Ｒ体、６Ｓ体がほぼ
１：１の割合で取得されてきた。この塩酸塩を６Ｒ体、
６Ｓ体にそれぞれ分割する方法としては、高速液体クロ
マトグラフィーを用いる方法（松浦ら；J. Biochem.,9
8, 1341 (1985))やテトラヒドロネオプテリンのポリア
シル化体、例えば、２−Ｎ−アセチル−５−アセチル−
１´−２´−３´−トリ−０−アセチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンを合成し、その分
別結晶によって分割する方法（M.Viscontini;Helv.Chi
m.Acta., 62, 2558 (1976))などが行われている。
−ネオプテリンは、Ｄ−ネオプテリンの接触水素添加に
よって、塩酸塩として合成され、６Ｒ体、６Ｓ体がほぼ
１：１の割合で取得されてきた。この塩酸塩を６Ｒ体、
６Ｓ体にそれぞれ分割する方法としては、高速液体クロ
マトグラフィーを用いる方法（松浦ら；J. Biochem.,9
8, 1341 (1985))やテトラヒドロネオプテリンのポリア
シル化体、例えば、２−Ｎ−アセチル−５−アセチル−
１´−２´−３´−トリ−０−アセチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンを合成し、その分
別結晶によって分割する方法（M.Viscontini;Helv.Chi
m.Acta., 62, 2558 (1976))などが行われている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの塩
酸塩から、６Ｒ体、６Ｓ体を分割する方法として、高速
液体クロマトグラフィーを用いる方法は工業的には非能
率的で使用出来ない。また分別結晶によって分割する方
法は、工程数が多く、収率が悪い等の欠点があった。い
ずれの方法も６Ｒ体、６Ｓ体を分割することが難しく、
これは５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリ
ンの塩酸塩の結晶性の悪さに起因する。
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの塩
酸塩から、６Ｒ体、６Ｓ体を分割する方法として、高速
液体クロマトグラフィーを用いる方法は工業的には非能
率的で使用出来ない。また分別結晶によって分割する方
法は、工程数が多く、収率が悪い等の欠点があった。い
ずれの方法も６Ｒ体、６Ｓ体を分割することが難しく、
これは５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリ
ンの塩酸塩の結晶性の悪さに起因する。
【０００５】そこで本発明は、５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩を合成し、６Ｒ
体、６Ｓ体を分割することに着目した。従って、本発明
は５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの
有機酸塩およびその製造法と６Ｒ体、６Ｓ体への分割法
を提供することを課題とする。
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩を合成し、６Ｒ
体、６Ｓ体を分割することに着目した。従って、本発明
は５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの
有機酸塩およびその製造法と６Ｒ体、６Ｓ体への分割法
を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、簡便な
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有
機酸塩の製造法および６Ｒ体、６Ｓ体を分割する方法に
ついて、前記課題を解決するために鋭意研究を行った。
その結果、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩が非常に結晶性に富み、容易に精製で
きること、また６Ｒ体、６Ｓ体の結晶性に差があり、再
結晶を繰り返すことによって、収率良く６Ｒ体、６Ｓ体
を分割し、本発明を完成した。
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有
機酸塩の製造法および６Ｒ体、６Ｓ体を分割する方法に
ついて、前記課題を解決するために鋭意研究を行った。
その結果、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩が非常に結晶性に富み、容易に精製で
きること、また６Ｒ体、６Ｓ体の結晶性に差があり、再
結晶を繰り返すことによって、収率良く６Ｒ体、６Ｓ体
を分割し、本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明の第一は、一般式
（１）、（II）
（１）、（II）
【０００８】
【化５】
【０００９】で示される６Ｒ体または６Ｓ体の５，６，
７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩で
ある。好ましくは、この有機酸塩はカンファースルホン
酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸、シュウ
酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、またはコハク酸
の塩である。さらに好ましくは、この有機酸塩は一般式
（III)、(IV)
７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩で
ある。好ましくは、この有機酸塩はカンファースルホン
酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸、シュウ
酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、またはコハク酸
の塩である。さらに好ましくは、この有機酸塩は一般式
（III)、(IV)
【００１０】
【化６】
【００１１】で示される６Ｒ体または６Ｓ体のカンファ
ースルホン酸塩である。本発明の第二は、この有機酸塩
を製造するに当り、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ
−ネオプテリン・２塩酸塩からイオン交換樹脂を用いて
上記の有機酸塩とすることを特徴とする。本発明の第三
は、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン
有機酸塩の６Ｒ体と６Ｓ体の混合物を、水、アルコール
または鉱酸の１種または２種以上の混合溶媒から分別結
晶を行い，次の一般式（Ｉ）
ースルホン酸塩である。本発明の第二は、この有機酸塩
を製造するに当り、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ
−ネオプテリン・２塩酸塩からイオン交換樹脂を用いて
上記の有機酸塩とすることを特徴とする。本発明の第三
は、５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン
有機酸塩の６Ｒ体と６Ｓ体の混合物を、水、アルコール
または鉱酸の１種または２種以上の混合溶媒から分別結
晶を行い，次の一般式（Ｉ）
【００１２】
【化７】
【００１３】で示される６Ｒ体、または次の一般式（I
I)
I)
【００１４】
【化８】
【００１５】で示される６Ｓ体を分別取得する上記の
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有
機酸塩の製造法である。以下、本発明について詳しく説
明する。本発明の化合物の６Ｒ体と６Ｓ体の５，６，
７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン有機酸塩は、
すでに公知の化合物である５，６，７，８−テトラヒド
ロ−Ｄ−ネオプテリン・２塩酸塩からイオン交換樹脂を
用いることにより塩を交換させ、アルコールおよび水性
媒質中より結晶化することによって、白色結晶として取
得することができる。用いる有機酸の種類は、カンファ
ースルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ
酸、シュウ酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、また
はコハク酸等が挙げられ、好ましくは、カンファースル
ホン酸、酒石酸、シュウ酸である。この際用いる５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン（以下、
テトラヒドロネオプテリンと呼ぶ）の濃度は 0.1〜20重
量％、使用するイオン交換樹脂量はテトラヒドロネオプ
テリンの１当量に対して１〜20重量％である。使用する
イオン交換樹脂としては、塩基性イオン交換樹脂、好ま
しくは、強塩基性イオン交換樹脂が適当である。
５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有
機酸塩の製造法である。以下、本発明について詳しく説
明する。本発明の化合物の６Ｒ体と６Ｓ体の５，６，
７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン有機酸塩は、
すでに公知の化合物である５，６，７，８−テトラヒド
ロ−Ｄ−ネオプテリン・２塩酸塩からイオン交換樹脂を
用いることにより塩を交換させ、アルコールおよび水性
媒質中より結晶化することによって、白色結晶として取
得することができる。用いる有機酸の種類は、カンファ
ースルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ
酸、シュウ酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、また
はコハク酸等が挙げられ、好ましくは、カンファースル
ホン酸、酒石酸、シュウ酸である。この際用いる５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリン（以下、
テトラヒドロネオプテリンと呼ぶ）の濃度は 0.1〜20重
量％、使用するイオン交換樹脂量はテトラヒドロネオプ
テリンの１当量に対して１〜20重量％である。使用する
イオン交換樹脂としては、塩基性イオン交換樹脂、好ま
しくは、強塩基性イオン交換樹脂が適当である。
【００１６】前記のごとき方法で生成させたテトラヒド
ロネオプテリンの有機酸塩を分別晶析させるには、溶媒
として水、アルコールまたは鉱酸の１種または２種以上
の混合溶媒から晶析させることができるが、この際のテ
トラヒドロネオプテリンの有機酸塩の濃度は 0.1〜20重
量％の範囲であれば良い。かかる混合溶媒が水−アルコ
ール混合溶媒である場合は、アルコール類は水に対して
１〜50容量％が適当である。アルコール類としては、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等が挙げられるが、メタノール、エタノールが好まし
い。またこの水−アルコール溶媒に鉱酸を加えても良
く、鉱酸としては例えば硫酸、塩酸などが好ましい。こ
れはテトラヒドロネオプテリンの有機酸塩の反応液中で
の安定性を増すためであり、鉱酸の濃度は 0.1〜10重量
％の範囲が適当である。
ロネオプテリンの有機酸塩を分別晶析させるには、溶媒
として水、アルコールまたは鉱酸の１種または２種以上
の混合溶媒から晶析させることができるが、この際のテ
トラヒドロネオプテリンの有機酸塩の濃度は 0.1〜20重
量％の範囲であれば良い。かかる混合溶媒が水−アルコ
ール混合溶媒である場合は、アルコール類は水に対して
１〜50容量％が適当である。アルコール類としては、例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等が挙げられるが、メタノール、エタノールが好まし
い。またこの水−アルコール溶媒に鉱酸を加えても良
く、鉱酸としては例えば硫酸、塩酸などが好ましい。こ
れはテトラヒドロネオプテリンの有機酸塩の反応液中で
の安定性を増すためであり、鉱酸の濃度は 0.1〜10重量
％の範囲が適当である。
【００１７】かくして析出されるテトラヒドロネオプテ
リンの有機酸塩は、通常６Ｒ体と６Ｓ体の混合物である
が、特定の場合に、一方の異性体が結晶性が良いため、
片方の組成に富んだテトラヒドロネオプテリンの有機酸
塩を取得し得る。例えば、テトラヒドロネオプテリンの
カンファースルホン酸塩は６Ｒ体の方が結晶性がよいた
め、分別結晶を繰り返すことにより６Ｒ体の組成が98％
以上のテトラヒドロネオプテリンのカンファースルホン
酸塩を取得でき、更に母液から得られる残渣の再結晶を
繰り返し、６Ｓ体の組成に富んだテトラヒドロネオプテ
リンのカンファースルホン酸塩も取得し得る。
リンの有機酸塩は、通常６Ｒ体と６Ｓ体の混合物である
が、特定の場合に、一方の異性体が結晶性が良いため、
片方の組成に富んだテトラヒドロネオプテリンの有機酸
塩を取得し得る。例えば、テトラヒドロネオプテリンの
カンファースルホン酸塩は６Ｒ体の方が結晶性がよいた
め、分別結晶を繰り返すことにより６Ｒ体の組成が98％
以上のテトラヒドロネオプテリンのカンファースルホン
酸塩を取得でき、更に母液から得られる残渣の再結晶を
繰り返し、６Ｓ体の組成に富んだテトラヒドロネオプテ
リンのカンファースルホン酸塩も取得し得る。
【００１８】本発明の方法は、テトラヒドロネオプテリ
ンの有機酸塩の特性を利用したものであり、塩酸塩では
参考例に示されるように分別結晶が円滑に進行しない。
以上述べたごとく、本発明の方法によりテトラヒドロネ
オプテリンを有機酸塩に変更し、更にその結晶性の良さ
を利用して容易に６Ｒ体および６Ｓ体のテトラヒドロネ
オプテリンの有機酸塩を分別取得することが可能となっ
た。また、これらの化合物は全て新規化合物であり、結
晶性が良好であり、さらに本発明の方法によれば、Ｓ
体、Ｒ体の分割にも有利であることが明らかである。
ンの有機酸塩の特性を利用したものであり、塩酸塩では
参考例に示されるように分別結晶が円滑に進行しない。
以上述べたごとく、本発明の方法によりテトラヒドロネ
オプテリンを有機酸塩に変更し、更にその結晶性の良さ
を利用して容易に６Ｒ体および６Ｓ体のテトラヒドロネ
オプテリンの有機酸塩を分別取得することが可能となっ
た。また、これらの化合物は全て新規化合物であり、結
晶性が良好であり、さらに本発明の方法によれば、Ｓ
体、Ｒ体の分割にも有利であることが明らかである。
【００１９】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるもので
はない。 〔参考例〕テトラヒドロネオプテリン（Ｒ／Ｓ＝45／5
5）3.0gを水80mlに溶解し、エタノールを水溶液がわず
かに白濁するまで加え、５℃に一晩放置した。得られた
結晶を濾取し、ＨＰＬＣ分析でＲ／Ｓ＝66／34の結晶を
0.9g得た。更に同様な操作を３回繰り返すことにより、
Ｒ／Ｓ＝91／９の結晶を0.1g（収率３％）得た。
するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるもので
はない。 〔参考例〕テトラヒドロネオプテリン（Ｒ／Ｓ＝45／5
5）3.0gを水80mlに溶解し、エタノールを水溶液がわず
かに白濁するまで加え、５℃に一晩放置した。得られた
結晶を濾取し、ＨＰＬＣ分析でＲ／Ｓ＝66／34の結晶を
0.9g得た。更に同様な操作を３回繰り返すことにより、
Ｒ／Ｓ＝91／９の結晶を0.1g（収率３％）得た。
【００２０】〔実施例１〕（−）カンファースルホン酸
5.5gを50mlの水に溶解し、強塩基性イオン交換樹脂アン
バーライト IRA−410 (OH-型) 10mlを充填したカラムに
付加し、（−）カンファースルホン酸を樹脂に吸着させ
た。カラムを蒸留水で洗浄後、テトラヒドロネオプテリ
ン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0gの水溶液を流しイ
オン交換させた。溶出液を凍結乾燥し、残渣を40℃で10
mlのメタノールに溶解後、５℃に一晩放置した。析出し
た結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄後、減圧
乾燥し、440mg (30 ％) のテトラヒドロネオプテリン・
（−）カンファースルホン酸塩を得た。ＨＰＬＣ分析の
結果、この結晶はＲ／Ｓ＝90／10であった。この結晶を
さらにメタノールから再結晶すると、Ｒ／Ｓ＝100／０
の結晶240mg が得られた。
5.5gを50mlの水に溶解し、強塩基性イオン交換樹脂アン
バーライト IRA−410 (OH-型) 10mlを充填したカラムに
付加し、（−）カンファースルホン酸を樹脂に吸着させ
た。カラムを蒸留水で洗浄後、テトラヒドロネオプテリ
ン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0gの水溶液を流しイ
オン交換させた。溶出液を凍結乾燥し、残渣を40℃で10
mlのメタノールに溶解後、５℃に一晩放置した。析出し
た結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄後、減圧
乾燥し、440mg (30 ％) のテトラヒドロネオプテリン・
（−）カンファースルホン酸塩を得た。ＨＰＬＣ分析の
結果、この結晶はＲ／Ｓ＝90／10であった。この結晶を
さらにメタノールから再結晶すると、Ｒ／Ｓ＝100／０
の結晶240mg が得られた。
【００２１】（Ｒ）−テトラヒドロネオプテリン・
（−）カンファースルホン酸塩 Ｒ／Ｓ＝100／０1 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 3.94-3.58 (7H, m), 3.27 (1
H, d), 2.86 (1H, d),2.47-2.35 (2H, m), 2.17-1.94
(3H, m), 1.68-1.58 (1H, m),1.49-1.40 (1H, m), 1.03
(3H, s), 0.83 (3H, s) IR νmax (cm-1): 3220, 2890, 1720, 1670, 1580, 146
0, 1370, 1280,1230, 1200, 1160, 1040, 790, 770, 74
0 （Ｒ）−テトラヒドロネオプテリン・（−）カンファー
スルホン酸塩の一番晶を濾過した母液のＲ／Ｓ比は32／
68であった。この溶液を減圧濃縮後、残渣をメタノール
から再結晶し、Ｒ／Ｓ＝28／72の結晶を320mg 得た。
（−）カンファースルホン酸塩 Ｒ／Ｓ＝100／０1 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 3.94-3.58 (7H, m), 3.27 (1
H, d), 2.86 (1H, d),2.47-2.35 (2H, m), 2.17-1.94
(3H, m), 1.68-1.58 (1H, m),1.49-1.40 (1H, m), 1.03
(3H, s), 0.83 (3H, s) IR νmax (cm-1): 3220, 2890, 1720, 1670, 1580, 146
0, 1370, 1280,1230, 1200, 1160, 1040, 790, 770, 74
0 （Ｒ）−テトラヒドロネオプテリン・（−）カンファー
スルホン酸塩の一番晶を濾過した母液のＲ／Ｓ比は32／
68であった。この溶液を減圧濃縮後、残渣をメタノール
から再結晶し、Ｒ／Ｓ＝28／72の結晶を320mg 得た。
【００２２】（Ｓ）−テトラヒドロネオプテリン・
（−）カンファースルホン酸塩 Ｒ／Ｓ＝28／721 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 4.06-3.56 (7H, m), 3.27 (1
H, d), 2.86 (1H, d),2.46-2.35 (2H, m), 2.17-1.94
(3H, m), 1.69-1.58 (1H, m),1.49-1.40 (1H, m), 1.03
(3H, s), 0.83 (3H, s) IR νmax (cm-1): 3280, 2790, 1670, 1570, 1550, 149
0, 1370, 1330,1290, 1230, 1200, 1170, 1150, 1080,
1030, 800, 750
（−）カンファースルホン酸塩 Ｒ／Ｓ＝28／721 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 4.06-3.56 (7H, m), 3.27 (1
H, d), 2.86 (1H, d),2.46-2.35 (2H, m), 2.17-1.94
(3H, m), 1.69-1.58 (1H, m),1.49-1.40 (1H, m), 1.03
(3H, s), 0.83 (3H, s) IR νmax (cm-1): 3280, 2790, 1670, 1570, 1550, 149
0, 1370, 1330,1290, 1230, 1200, 1170, 1150, 1080,
1030, 800, 750
【００２３】〔実施例２〕Ｌ−酒石酸（3.6g) とテトラ
ヒドロネオプテリン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0g
を用い、実施例１と同様に処理し、水−エタノールから
再結晶後、Ｒ／Ｓ＝38／62のテトラヒドロネオプテリン
・Ｌ−酒石酸塩を収量180mg (38％) で得た。
ヒドロネオプテリン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0g
を用い、実施例１と同様に処理し、水−エタノールから
再結晶後、Ｒ／Ｓ＝38／62のテトラヒドロネオプテリン
・Ｌ−酒石酸塩を収量180mg (38％) で得た。
【００２４】テトラヒドロネオプテリン・Ｌ−酒石酸塩 Ｒ／Ｓ＝38／621 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 4.40 (2H, s), 3.98-3.50 (7
H, m) IR νmax (cm-1): 3330, 2930, 1650, 1560, 1400, 131
0, 1270, 1220,1130, 1070, 760, 680
H, m) IR νmax (cm-1): 3330, 2930, 1650, 1560, 1400, 131
0, 1270, 1220,1130, 1070, 760, 680
【００２５】〔実施例３〕シュウ酸（2.1g) とテトラヒ
ドロネオプテリン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0gを
用い、実施例１と同様に処理し、水−エタノールから再
結晶後、Ｒ／Ｓ＝36／64のテトラヒドロネオプテリン・
シュウ酸塩を収量230mg (62％) で得た。 テトラヒドロネオプテリン・シュウ酸塩 Ｒ／Ｓ＝36／641 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 4.04-3.52 (7H, m) IR νmax (cm-1): 3330, 2940, 1650, 1560, 1400, 136
0, 1230, 1080,880, 760, 720
ドロネオプテリン・２塩酸塩（Ｒ／Ｓ＝45／55）1.0gを
用い、実施例１と同様に処理し、水−エタノールから再
結晶後、Ｒ／Ｓ＝36／64のテトラヒドロネオプテリン・
シュウ酸塩を収量230mg (62％) で得た。 テトラヒドロネオプテリン・シュウ酸塩 Ｒ／Ｓ＝36／641 H-NMR (270Mz, D2O) δ: 4.04-3.52 (7H, m) IR νmax (cm-1): 3330, 2940, 1650, 1560, 1400, 136
0, 1230, 1080,880, 760, 720
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、新規な６Ｒ体および６
Ｓ体の５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリ
ンの有機酸塩およびその製造法を収率良く、しかも工業
的規模で提供することができる。しかも、この６Ｒ体お
よび６Ｓ体は分割処理により容易に精製でき、非常に結
晶性に富むものが得られた。これによって、活性酸素が
関与している疾病の治療剤や癌抑制剤、制癌剤の副作用
の治療剤として実用化できる可能性を与える。
Ｓ体の５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリ
ンの有機酸塩およびその製造法を収率良く、しかも工業
的規模で提供することができる。しかも、この６Ｒ体お
よび６Ｓ体は分割処理により容易に精製でき、非常に結
晶性に富むものが得られた。これによって、活性酸素が
関与している疾病の治療剤や癌抑制剤、制癌剤の副作用
の治療剤として実用化できる可能性を与える。
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）、（II) 【化１】 で示される６Ｒ体または６Ｓ体の５，６，７，８−テト
ラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸塩。 - 【請求項２】 有機酸がカンファースルホン酸、酒石
酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、トルエンスルホン酸、またはコハク酸である請求
項１記載の有機酸塩。 - 【請求項３】 有機酸塩が一般式（III)、(IV) 【化２】 で示されるカンファースルホン酸塩である請求項１記載
の有機酸塩。 - 【請求項４】 ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリン・２塩酸塩からイオン交換樹脂を用いて有機
酸塩とすることを特徴とする請求項１記載の６Ｒ体また
は６Ｓ体の５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプ
テリンの有機酸塩の製造法。 - 【請求項５】 有機酸がカンファースルホン酸、酒石
酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、トルエンスルホン酸、またはコハク酸である請求
項４記載の有機酸塩の製造法。 - 【請求項６】 有機酸塩が，カンファースルホン酸塩で
ある請求項４記載の製造法。 - 【請求項７】 ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネ
オプテリン有機酸塩の６Ｒ体と６Ｓ体の混合物を、水、
アルコールまたは鉱酸の１種または２種以上の混合溶媒
から分別結晶を行い，一般式（Ｉ） 【化３】 で示される６Ｒ体、および一般式（II) 【化４】 で示される６Ｓ体を分別取得することを特徴とする５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの有機酸
塩の製造法。 - 【請求項８】 有機酸がカンファースルホン酸、酒石
酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、トルエンスルホン酸、またはコハク酸である請求
項７記載の製造法。 - 【請求項９】 有機酸塩がカンファースルホン酸塩であ
る請求項７記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31752493A JP3433301B2 (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31752493A JP3433301B2 (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145168A true JPH07145168A (ja) | 1995-06-06 |
| JP3433301B2 JP3433301B2 (ja) | 2003-08-04 |
Family
ID=18089207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31752493A Expired - Fee Related JP3433301B2 (ja) | 1993-11-25 | 1993-11-25 | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3433301B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003504371A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 |
-
1993
- 1993-11-25 JP JP31752493A patent/JP3433301B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003504371A (ja) * | 1999-07-14 | 2003-02-04 | エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 |
| JP4949581B2 (ja) * | 1999-07-14 | 2012-06-13 | メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3433301B2 (ja) | 2003-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2619951B2 (ja) | ガバペンチン１水化物およびその製法 | |
| DE69433744T2 (de) | 3-amino-5-carboxy-substituierte piperidine und 3-amino-4-carboxy-substituierte pyrrolidine als tachykinin-antagonisten | |
| EP4438114A2 (en) | Methods of making bempedoic acid and compositions of the same | |
| EP4324828A1 (en) | Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds | |
| AT7110U2 (de) | Verfahren zur herstellung von amlodipinmaleat | |
| JP2000026367A (ja) | フルオロ置換アダマンタン誘導体 | |
| JPH01503786A (ja) | プロスタグランジン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| KR20210040034A (ko) | 이사부코나조늄 설페이트의 정제 방법 | |
| CH511793A (de) | Verfahren zur Herstellung von Bornanmethylaminen | |
| JPH0469157B2 (ja) | ||
| EP1861389B1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| CH649295A5 (de) | Optisch aktive oder razemische brom-e-homo-eburanderivate. | |
| DE69121807T2 (de) | 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat | |
| DE68905171T2 (de) | Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| JP3433301B2 (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩の製造法 | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| WO1997040032A1 (de) | Chirale phenyldihydrofuranone als pde-iv inhibitoren | |
| DE69826881T2 (de) | Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain | |
| DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| CN120774918A (zh) | 蛋白降解剂类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| JP2025525738A (ja) | ピラゾロピリミジンエステル化合物の結晶形態及びそれを調製する方法 | |
| DE60026161T2 (de) | Amidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als medikamente | |
| EP1200436B1 (de) | Verfahren zur herstellung reiner stereoisomeren von tetrahydrofolsäureestersalzen und tetrahydrofolsäure durch fraktionierte kristallisation von tetrahydrofolsäureestersalzen | |
| EP1070083B1 (fr) | Formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*),9alpha]-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-isoquinolyl)carbonyl]- amino]octahydro-6h-piridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide | |
| DD144764A5 (de) | Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |