JPH07149783A - アノマー性フルオロリボシルアミン - Google Patents
アノマー性フルオロリボシルアミンInfo
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- JPH07149783A JPH07149783A JP6219853A JP21985394A JPH07149783A JP H07149783 A JPH07149783 A JP H07149783A JP 6219853 A JP6219853 A JP 6219853A JP 21985394 A JP21985394 A JP 21985394A JP H07149783 A JPH07149783 A JP H07149783A
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- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アノマー性の２,２-ジフルオロリボシルアジ
ド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン中間体
ならびにこれら中間体を製造する方法が提供される。 【効果】 本発明に係る中間体は２'-デオキシ-２',２'
-ジフルオロヌクレオシドを製造する際に有用である。
ド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン中間体
ならびにこれら中間体を製造する方法が提供される。 【効果】 本発明に係る中間体は２'-デオキシ-２',２'
-ジフルオロヌクレオシドを製造する際に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬および有機化学の
分野に関し、新規なアノマー性２,２-ジフルオロリボシ
ルアジド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン
中間体を提供するものである。これらの各々は２'-デオ
キシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの製造の際に有
用である。さらに本発明は中間体および薬理学的に活性
な化合物を製造する方法に関する。
分野に関し、新規なアノマー性２,２-ジフルオロリボシ
ルアジド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン
中間体を提供するものである。これらの各々は２'-デオ
キシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの製造の際に有
用である。さらに本発明は中間体および薬理学的に活性
な化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗ウイルス薬および抗新生物薬として使
用するための２'-デオキシヌクレオシドを製造する方法
は、医薬化学の分野において一般的に知られている。通
常、当分野では、最初に所望の炭水化物を製造し、これ
とは別に所望の塩基を製造し、そして２つの化合物を縮
合させて所望の生成物を形成させることにより２'-デオ
キシヌクレオシドを製造し得ることが教示されている
(例えば、米国特許番号５,１１８,８２０を参照)。
用するための２'-デオキシヌクレオシドを製造する方法
は、医薬化学の分野において一般的に知られている。通
常、当分野では、最初に所望の炭水化物を製造し、これ
とは別に所望の塩基を製造し、そして２つの化合物を縮
合させて所望の生成物を形成させることにより２'-デオ
キシヌクレオシドを製造し得ることが教示されている
(例えば、米国特許番号５,１１８,８２０を参照)。
【０００３】より詳細には、米国特許番号４,９６５,３
７４は２つまでのキラル中心を有する保護された２,２-
ジフルオロラクトン中間体の製造を開示している。キラ
ル中心を有するこのような中間体の１つは、次式で示さ
れるエリトロおよびトレオ鏡像異性体からなる：
７４は２つまでのキラル中心を有する保護された２,２-
ジフルオロラクトン中間体の製造を開示している。キラ
ル中心を有するこのような中間体の１つは、次式で示さ
れるエリトロおよびトレオ鏡像異性体からなる：
【化１２】 [式中、Ｐは保護基である]。この特許は、天然に存在す
るリボースの立体化学を有する炭水化物を提供するゆえ
に好ましいエリトロ鏡像異性体を教示している。天然に
存在するリボースの立体化学を有する炭水化物は、優れ
た生物学的活性を呈する最終生成物ヌクレオシドを提供
するから好ましい。
るリボースの立体化学を有する炭水化物を提供するゆえ
に好ましいエリトロ鏡像異性体を教示している。天然に
存在するリボースの立体化学を有する炭水化物は、優れ
た生物学的活性を呈する最終生成物ヌクレオシドを提供
するから好ましい。
【０００４】米国特許番号４,９６５,３７４において教
示されている第二の中間体は、ラクトンのカルボニル部
分が各々のアルコールに変換されるときにアノマー性Ｃ
-１炭素原子で生じる第三のキラル中心を保持してい
る。所望のエリトロ配置について得られる２つのアノマ
ーは次式で示されるαおよびβアノマーと同定されてい
る：
示されている第二の中間体は、ラクトンのカルボニル部
分が各々のアルコールに変換されるときにアノマー性Ｃ
-１炭素原子で生じる第三のキラル中心を保持してい
る。所望のエリトロ配置について得られる２つのアノマ
ーは次式で示されるαおよびβアノマーと同定されてい
る：
【化１３】
【０００５】２,２-ジフルオロヌクレオシドを製造する
この方法において、１-位のヒドロキシ基はシトシンな
どの複素環塩基により最終的に置換され、生物学的に活
性な２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの
ための保護された前駆体を与える。このβ-アノマー前
駆体は、脱保護の後に、優れた生物学的活性を保持する
２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドを与え
るので好ましい。
この方法において、１-位のヒドロキシ基はシトシンな
どの複素環塩基により最終的に置換され、生物学的に活
性な２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの
ための保護された前駆体を与える。このβ-アノマー前
駆体は、脱保護の後に、優れた生物学的活性を保持する
２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドを与え
るので好ましい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】２'-デオキシ-２'２-
ジフルオロヌクレオシド製造の技術分野の発展におい
て、本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレ
オシドの製造に有用な新規な中間体を提供する。さらに
このような新規な中間体および薬理学的に活性な化合物
を製造するために好都合な方法を提供する。
ジフルオロヌクレオシド製造の技術分野の発展におい
て、本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレ
オシドの製造に有用な新規な中間体を提供する。さらに
このような新規な中間体および薬理学的に活性な化合物
を製造するために好都合な方法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明に従い、以下の式
Ｉで示される化合物またはその混合物：
Ｉで示される化合物またはその混合物：
【化１４】 [式中、各Ｒ2はＨであるか、または各Ｒ2は同一もしく
は異なるヒドロキシ保護基である]またはそれらの塩が
提供される。これら化合物は薬理学的活性を有する２'-
デオキシヌクレオシドの製造のための中間体として有用
である。
は異なるヒドロキシ保護基である]またはそれらの塩が
提供される。これら化合物は薬理学的活性を有する２'-
デオキシヌクレオシドの製造のための中間体として有用
である。
【０００８】さらに、以下の式IIで示される化合物また
はその混合物：
はその混合物：
【化１５】 [式中、各Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基で
ある]が提供される。また、式IIの化合物は２'-デオキ
シヌクレオシドを製造するための有用な中間体である。
ある]が提供される。また、式IIの化合物は２'-デオキ
シヌクレオシドを製造するための有用な中間体である。
【０００９】さらに本発明は、以下の工程からなる式Ｉ
の化合物を製造する方法を提供する： ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
の化合物を製造する方法を提供する： ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
【化１６】 [式中、Ｒ1は脱離基であり；Ｒ2'は上記定義の通りであ
る]をアジド求核試薬と反応させ； ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。
る]をアジド求核試薬と反応させ； ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。
【００１０】さらに本発明は、以下の式Ｖで示される化
合物：
合物：
【化１７】 [式中、Ｒ2は上記定義の通りであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードで
あり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異
性体)である]またはその塩を製造する方法であって、式
Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以
下の工程からなる方法を提供する： ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物
と縮合させ；
4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードで
あり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異
性体)である]またはその塩を製造する方法であって、式
Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以
下の工程からなる方法を提供する： ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物
と縮合させ；
【化１８】 [式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4ア
ルキルである]； ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し； ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し； ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロ
キシ官能基をアミン基に変換し；そして ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
ルキルである]； ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し； ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し； ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロ
キシ官能基をアミン基に変換し；そして ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００１１】「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の用語は、１〜４個の
炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を指し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
などを指す。
炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を指し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
などを指す。
【００１２】「またはその混合物」の用語は、１またはそ
れ以上のキラル中心を保持する本明細書中に記載の個々
の化合物の１より多い立体化学配置を言及するものであ
る。
れ以上のキラル中心を保持する本明細書中に記載の個々
の化合物の１より多い立体化学配置を言及するものであ
る。
【００１３】本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキ
シヌクレオシドを製造するために有用な新規な中間体に
関する。
シヌクレオシドを製造するために有用な新規な中間体に
関する。
【００１４】本発明の方法において有用な出発物質は、
以下の式IIIで示される化合物またはその混合物であ
る：
以下の式IIIで示される化合物またはその混合物であ
る：
【化１９】 [式中、Ｒ1は脱離基であり；各Ｒ2'は同一または異なる
ヒドロキシ保護基である]。
ヒドロキシ保護基である]。
【００１５】「またはその互変異性体」の用語は、式Ｖの
化合物のＲ4置換基(ＯＨまたはＮＨ2)がその認められて
いる互変異性体との平衡状態にあることを示す。例え
ば、特定の式Ｖの化合物のヒドロキシＲ4置換基はその
化合物のケト型と互変異性体の関係にあることが理解さ
れるであろう。
化合物のＲ4置換基(ＯＨまたはＮＨ2)がその認められて
いる互変異性体との平衡状態にあることを示す。例え
ば、特定の式Ｖの化合物のヒドロキシＲ4置換基はその
化合物のケト型と互変異性体の関係にあることが理解さ
れるであろう。
【００１６】Chouら[米国特許番号4,965,374]が教示し
ている方法により式IIIの化合物を製造することができ
る。式IIIの化合物の製造に関するこの特許は本明細書
の一部を構成するものとする。
ている方法により式IIIの化合物を製造することができ
る。式IIIの化合物の製造に関するこの特許は本明細書
の一部を構成するものとする。
【００１７】式IIIの化合物のための適当なＲ1脱離基に
は、スルホネート、例えばメタンスルホネート、４-ブ
ロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エ
タンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４-メ
トキシベンゼンスルホネート、４-ニトロベンゼンスル
ホネート、２-クロロベンゼンスルホネート、トリフレ
ートなど、ハロゲン、例えばヨード、ブロモ、クロロな
ど、および他の関連する脱離基が含まれる。好ましい脱
離基はトリフレートであり、メタンスルホネートおよび
ブロモが特に好ましい。
は、スルホネート、例えばメタンスルホネート、４-ブ
ロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エ
タンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４-メ
トキシベンゼンスルホネート、４-ニトロベンゼンスル
ホネート、２-クロロベンゼンスルホネート、トリフレ
ートなど、ハロゲン、例えばヨード、ブロモ、クロロな
ど、および他の関連する脱離基が含まれる。好ましい脱
離基はトリフレートであり、メタンスルホネートおよび
ブロモが特に好ましい。
【００１８】式II、IIIおよびIVで示される化合物の
Ｒ2'置換基、およびＲ2がＨでない場合の式ＩおよびＶ
で示される化合物のＲ2置換基は、各々が同一もしくは
異なるヒドロキシ保護基を表す。このような保護基は、
最終の治療用化合物においては通常存在しないが、化学
的操作の過程で反応するであろう基を保護するために合
成工程の一部で計画的に導入され、そして後の合成段階
で除去される基を意味する。このような保護基の形成お
よび除去のための数多くの反応は、多くの標準的な研
究、例えば、「有機化学における保護基７」[Plenum Pres
s (London and New York, 1973)]; Green,Th.W., 「有機
合成における保護基７」, [Wiley (New York, 1981)]；
および「ペプチド７」, Vol.I, [SchrooderおよびLubke,
Academic Press(London and New York, 1965)]に記載さ
れている。
Ｒ2'置換基、およびＲ2がＨでない場合の式ＩおよびＶ
で示される化合物のＲ2置換基は、各々が同一もしくは
異なるヒドロキシ保護基を表す。このような保護基は、
最終の治療用化合物においては通常存在しないが、化学
的操作の過程で反応するであろう基を保護するために合
成工程の一部で計画的に導入され、そして後の合成段階
で除去される基を意味する。このような保護基の形成お
よび除去のための数多くの反応は、多くの標準的な研
究、例えば、「有機化学における保護基７」[Plenum Pres
s (London and New York, 1973)]; Green,Th.W., 「有機
合成における保護基７」, [Wiley (New York, 1981)]；
および「ペプチド７」, Vol.I, [SchrooderおよびLubke,
Academic Press(London and New York, 1965)]に記載さ
れている。
【００１９】Chouら[上記]はベンゾイルが好ましいヒド
ロキシ保護基であることを教示しているが、他の保護基
を用いてもよい。このような他の基には、エステル形成
基、例えばホルミル、アセチル、置換されたアセチル、
プロピオニル、ブタノイル、ピバロイルアミド、２-ク
ロロアセチル、置換されたベンゾイル、フェノキシアセ
チル、メトキシアセチルなど、炭酸エステル誘導体、例
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-
ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど、アルキルエーテル形成基、例えばベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、
テトラヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルな
ど、およびシリルエーテル形成基、例えばトリアルキル
シリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシ
リル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルなど、およびカ
ルバメート、例えばＮ-フェニルカルバメートおよびＮ-
イミダゾイルカルバメートなどが含まれる。これらの中
で、ベンゾイルおよびｔ-ブチルジメチルシリルが好ま
しい。
ロキシ保護基であることを教示しているが、他の保護基
を用いてもよい。このような他の基には、エステル形成
基、例えばホルミル、アセチル、置換されたアセチル、
プロピオニル、ブタノイル、ピバロイルアミド、２-ク
ロロアセチル、置換されたベンゾイル、フェノキシアセ
チル、メトキシアセチルなど、炭酸エステル誘導体、例
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-
ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど、アルキルエーテル形成基、例えばベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、
テトラヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルな
ど、およびシリルエーテル形成基、例えばトリアルキル
シリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシ
リル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルなど、およびカ
ルバメート、例えばＮ-フェニルカルバメートおよびＮ-
イミダゾイルカルバメートなどが含まれる。これらの中
で、ベンゾイルおよびｔ-ブチルジメチルシリルが好ま
しい。
【００２０】上に示したように、式Ｉ、II、IIIおよびV
IIの１-位および３-位に示される波線はこれら化合物の
立体化学が変化し得ることを示している。これら式によ
り表される各化合物の全ての配置が有用であると考えら
れており、化合物の立体化学は本発明に対する限定事項
であると解釈すべきではない。しかし、好ましい出発物
質は、以下の式IVで示される天然に存在するリボースの
立体化学を保持しているのが普通である：
IIの１-位および３-位に示される波線はこれら化合物の
立体化学が変化し得ることを示している。これら式によ
り表される各化合物の全ての配置が有用であると考えら
れており、化合物の立体化学は本発明に対する限定事項
であると解釈すべきではない。しかし、好ましい出発物
質は、以下の式IVで示される天然に存在するリボースの
立体化学を保持しているのが普通である：
【化２０】 [式中、Ｒ1およびＲ2'は上記定義の通りである]。
【００２１】式IIで示される新規な中間体は、式IIIの
化合物を等モルないし過剰量のアジド求核試薬と反応さ
せることにより製造する。通常のアジド求核試薬には、
アルカリ金属アジド、例えばアジ化リチウム、アジ化ナ
トリウム、アジ化カリウムなど、第四アミンアジド、例
えばアジ化テトラブチルアンモニウムなど、およびアジ
化テトラメチルグアニジニウム(ＴＭＧＡ)が含まれる。
アジ化リチウムおよびＴＭＧＡが好ましい。この反応を
以下の反応式Ｉに示す：
化合物を等モルないし過剰量のアジド求核試薬と反応さ
せることにより製造する。通常のアジド求核試薬には、
アルカリ金属アジド、例えばアジ化リチウム、アジ化ナ
トリウム、アジ化カリウムなど、第四アミンアジド、例
えばアジ化テトラブチルアンモニウムなど、およびアジ
化テトラメチルグアニジニウム(ＴＭＧＡ)が含まれる。
アジ化リチウムおよびＴＭＧＡが好ましい。この反応を
以下の反応式Ｉに示す：
【化２１】 [式中、Ｒ1およびＲ2'は上記定義の通りである]
【００２２】この反応は１またはそれ以上の適当な溶媒
の存在下、約２５℃から約１００℃の温度で不活性雰囲
気下に行う。適当な溶媒には、非プロトン性溶媒が含ま
れるが、アジ化リチウムをアジド求核試薬として用いる
場合にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)が好まし
く、ＴＭＧＡを用いる場合にはクロロホルムが好まし
い。
の存在下、約２５℃から約１００℃の温度で不活性雰囲
気下に行う。適当な溶媒には、非プロトン性溶媒が含ま
れるが、アジ化リチウムをアジド求核試薬として用いる
場合にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)が好まし
く、ＴＭＧＡを用いる場合にはクロロホルムが好まし
い。
【００２３】これらの反応を完結するまで進行させるの
に必要な時間は当業者にはわかるであろう。クロマトグ
ラフィーアッセイ法、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣがこ
れら反応の完結を測定する際に助けとなるであろうが、
これら反応は約数時間から約１０時間で完結するのが普
通である。
に必要な時間は当業者にはわかるであろう。クロマトグ
ラフィーアッセイ法、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣがこ
れら反応の完結を測定する際に助けとなるであろうが、
これら反応は約数時間から約１０時間で完結するのが普
通である。
【００２４】反応式Ｉにおいて、式IIの化合物の立体化
学は選択された式IIIの出発物質の立体化学により主に
指定される。式IIIの化合物のα-アノマーを出発物質と
して選択して上記のようにアジド求核試薬と反応させた
場合には、得られる式IIの化合物は実質的にβ-配置を
有するであろう。同様に、式IIIの化合物のβ-アノマー
を出発物質として選択した場合には、得られる生成物は
実質的にα-配置を有するであろう。ゆえに、式IIの化
合物のα-アノマー、β-アノマーおよびα-、β-混合物
の各々は本発明の重要な態様である。
学は選択された式IIIの出発物質の立体化学により主に
指定される。式IIIの化合物のα-アノマーを出発物質と
して選択して上記のようにアジド求核試薬と反応させた
場合には、得られる式IIの化合物は実質的にβ-配置を
有するであろう。同様に、式IIIの化合物のβ-アノマー
を出発物質として選択した場合には、得られる生成物は
実質的にα-配置を有するであろう。ゆえに、式IIの化
合物のα-アノマー、β-アノマーおよびα-、β-混合物
の各々は本発明の重要な態様である。
【００２５】また、３-位の保護されたヒドロキシ官能
基の立体化学は出発物質の立体化学により指定される。
ゆえに、出発物質が３-位保護ヒドロキシ置換基でエリ
トロ配置を保持し１-位にα-配置の脱離基を保持する場
合には、得られる式IIのアジドはＣ-３中心に実質的に
同じ立体化学を保持するであろうが、１α-位脱離基は
１β-位アジド基で置換される。従って本発明は、３-位
にエリトロ配置、トレオ配置およびそれらの組み合わ
せ、および上記の様々な１-位配置およびそれらの混合
を保持する式IIのジアステレオマー化合物を含む。
基の立体化学は出発物質の立体化学により指定される。
ゆえに、出発物質が３-位保護ヒドロキシ置換基でエリ
トロ配置を保持し１-位にα-配置の脱離基を保持する場
合には、得られる式IIのアジドはＣ-３中心に実質的に
同じ立体化学を保持するであろうが、１α-位脱離基は
１β-位アジド基で置換される。従って本発明は、３-位
にエリトロ配置、トレオ配置およびそれらの組み合わ
せ、および上記の様々な１-位配置およびそれらの混合
を保持する式IIのジアステレオマー化合物を含む。
【００２６】式IIの化合物は、特に薬理学的活性を有す
る２'-デオキシヌクレオシドを製造する際の有用な中間
体である。
る２'-デオキシヌクレオシドを製造する際の有用な中間
体である。
【００２７】式Ｉの化合物は式IIの化合物のアジド部分
を還元して対応するアミンを得ることにより製造する。
以下の反応式IIにおいて示すこの反応を、有機化学分野
の当業者に周知である多数の還元反応のうちの１つを用
いて行う。しかし、接触還元が好ましい。
を還元して対応するアミンを得ることにより製造する。
以下の反応式IIにおいて示すこの反応を、有機化学分野
の当業者に周知である多数の還元反応のうちの１つを用
いて行う。しかし、接触還元が好ましい。
【化２２】 [式中、Ｒ2およびＲ2'は上記定義の通りである］
【００２８】反応式ＩＩにおいて、式IIの化合物(反応
式Ｉの生成物)を適当な溶媒または溶媒の混合物の存在
下で接触還元して式Ｉの化合物を得る。
式Ｉの生成物)を適当な溶媒または溶媒の混合物の存在
下で接触還元して式Ｉの化合物を得る。
【００２９】適当な接触還元には、炭素または炭酸カル
シウムなどの支持体上の貴金属および酸化物、例えば酸
化ロジウム、パラジウムおよび白金が含まれる。しか
し、パラジウム-炭素およびパラジウム-炭酸カルシウム
が好ましい。
シウムなどの支持体上の貴金属および酸化物、例えば酸
化ロジウム、パラジウムおよび白金が含まれる。しか
し、パラジウム-炭素およびパラジウム-炭酸カルシウム
が好ましい。
【００３０】この反応のための溶媒は、反応中に不活性
のままである溶媒または溶媒の混合物である。通常は、
アルコールおよび特に酢酸エチルが適当な溶媒である。
この工程で用いられる温度は、水素添加反応の完結をも
たらすのに十分なものでなくてはならない。通常、周囲
温度が十分であり、好ましい。この反応は約２０psiか
ら約６０psiの圧力下で行うことができることを当業者
なら理解するであろう。反応を周囲圧力で行わないとき
には、約４０psiが好ましい。
のままである溶媒または溶媒の混合物である。通常は、
アルコールおよび特に酢酸エチルが適当な溶媒である。
この工程で用いられる温度は、水素添加反応の完結をも
たらすのに十分なものでなくてはならない。通常、周囲
温度が十分であり、好ましい。この反応は約２０psiか
ら約６０psiの圧力下で行うことができることを当業者
なら理解するであろう。反応を周囲圧力で行わないとき
には、約４０psiが好ましい。
【００３１】反応式IIの生成物は実質的にその出発物質
の３-位立体化学を維持するであろう。ゆえに、式IIの
化合物が３-位エリトロ配置を保持するときには、反応
式IIの式Ｉの生成物も実質的にその配置を保持するであ
ろう。また、反応式Ｉの出発物質の３-位立体化学はそ
の反応生成物中で実質的に維持されているから、３-位
置換基の好ましいエリトロ配置は反応式Ｉおよび反応式
IIにおいて示される工程中において実質的に維持される
であろう。
の３-位立体化学を維持するであろう。ゆえに、式IIの
化合物が３-位エリトロ配置を保持するときには、反応
式IIの式Ｉの生成物も実質的にその配置を保持するであ
ろう。また、反応式Ｉの出発物質の３-位立体化学はそ
の反応生成物中で実質的に維持されているから、３-位
置換基の好ましいエリトロ配置は反応式Ｉおよび反応式
IIにおいて示される工程中において実質的に維持される
であろう。
【００３２】本発明方法の第二工程(反応式II)におい
て、生成物は式IIの反応物の立体化学にかかわらずα-
およびβ-配置アノマーの１：１比を実質的に保持する
であろう。しかし、当業者は常法を使用することによ
り、好ましいβ-アノマーを分離することができるであ
ろう。ゆえに、反応式IIの新規な反応生成物である式Ｉ
の化合物は様々な立体化学配置を有するであろうが、１
-位にβ-配置および３-位にエリトロ配置を有する式Ｉ
の化合物が好ましい。
て、生成物は式IIの反応物の立体化学にかかわらずα-
およびβ-配置アノマーの１：１比を実質的に保持する
であろう。しかし、当業者は常法を使用することによ
り、好ましいβ-アノマーを分離することができるであ
ろう。ゆえに、反応式IIの新規な反応生成物である式Ｉ
の化合物は様々な立体化学配置を有するであろうが、１
-位にβ-配置および３-位にエリトロ配置を有する式Ｉ
の化合物が好ましい。
【００３３】上記のように、本発明は式Ｉの化合物の塩
形態をも包含する。即ち、式Ｉの化合物を多くの無機酸
および有機酸と反応させて酸付加塩を得ることができ
る。酸付加塩を得るために通常用いる酸は、無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
ど、および有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
である。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、
ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げ
られる。好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および臭
化水素酸を用いて得られる塩、および有機酸、例えばマ
レイン酸およびメタンスルホン酸を用いて得られる塩で
ある。好ましい酸の中で、塩酸が特に好ましい。
形態をも包含する。即ち、式Ｉの化合物を多くの無機酸
および有機酸と反応させて酸付加塩を得ることができ
る。酸付加塩を得るために通常用いる酸は、無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
ど、および有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
である。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、
ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げ
られる。好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および臭
化水素酸を用いて得られる塩、および有機酸、例えばマ
レイン酸およびメタンスルホン酸を用いて得られる塩で
ある。好ましい酸の中で、塩酸が特に好ましい。
【００３４】式Ｉの化合物のＲ2ヒドロキシ保護基を、
以下に説明するように環化工程の前または後に除去する
ことができる(水素添加を含む脱保護)。脱保護が環化の
前に行われる場合には、脱保護工程は上記の工程ａ)お
よびｂ)と同様に同じ容器中で行うことができる。脱保
護は当分野で周知の方法を用いて行い、以下の式Ｉbで
示される化合物：
以下に説明するように環化工程の前または後に除去する
ことができる(水素添加を含む脱保護)。脱保護が環化の
前に行われる場合には、脱保護工程は上記の工程ａ)お
よびｂ)と同様に同じ容器中で行うことができる。脱保
護は当分野で周知の方法を用いて行い、以下の式Ｉbで
示される化合物：
【化２３】 またはその混合物またはそれらの塩が得られる。
【００３５】好ましくは式Ｉbの化合物は、以下の式Ｉa
で示される化合物またはその混合物：
で示される化合物またはその混合物：
【化２４】 [式中、Ｒ2'は上記定義の通りである]を適当な溶媒また
は溶媒の混合物中で無水酸、例えば無水臭化水素などで
飽和するまで処理することにより塩として製造する。
は溶媒の混合物中で無水酸、例えば無水臭化水素などで
飽和するまで処理することにより塩として製造する。
【００３６】適当な溶媒または溶媒の混合物は、式Ｉb
の化合物の製造中に不活性のままである溶媒である。ジ
クロロメタンが好ましい。
の化合物の製造中に不活性のままである溶媒である。ジ
クロロメタンが好ましい。
【００３７】通常、式Ｉbの化合物の製造は周囲温度下
で行う。しかし、この反応のための最適温度は当分野で
の通常の方法に従って容易に見い出される。
で行う。しかし、この反応のための最適温度は当分野で
の通常の方法に従って容易に見い出される。
【００３８】また当業者は、式Ｉaの化合物から式Ｉbの
化合物を製造するために必要な時間がわかるであろう。
通常、この反応は約数時間から約１０時間で完結する。
化合物を製造するために必要な時間がわかるであろう。
通常、この反応は約数時間から約１０時間で完結する。
【００３９】式ＩaおよびＩbの化合物を製造する際に、
本方法を、各工程からの反応生成物を単離して精製する
独立工程として行うか、または好ましくは該方法の各工
程を同じ容器内で連続してその場で行うことができる。
本方法を、各工程からの反応生成物を単離して精製する
独立工程として行うか、または好ましくは該方法の各工
程を同じ容器内で連続してその場で行うことができる。
【００４０】本発明の別の態様において、式Ｉの化合物
を製造するための方法および以下の追加の工程により
２'-デオキシヌクレオシドを製造する。
を製造するための方法および以下の追加の工程により
２'-デオキシヌクレオシドを製造する。
【００４１】２'-デオキシヌクレオシドは、式Ｉaまた
はＩbのアノマー性アミン(本明細書においてはこれらを
一緒にして式Ｉの化合物と称する)をアクリロイルまた
はアクリルアミン誘導体と縮合させ、縮合工程からの反
応生成物を環化して、式Ｉの化合物と縮合した天然また
は非天然の塩基を得ることにより製造することができ
る。本発明方法のこの態様は当分野で周知であり、例え
ばCusackら[J.Chem.Soc.Perkin I, 1: 73-81 (1974)];
Cusackら[Chemical Communications, 190-191 (1971)]
およびLofthouseら[J.Chem.Soc.Perkin I, 9: 997-1002
(1977)]が開示している。
はＩbのアノマー性アミン(本明細書においてはこれらを
一緒にして式Ｉの化合物と称する)をアクリロイルまた
はアクリルアミン誘導体と縮合させ、縮合工程からの反
応生成物を環化して、式Ｉの化合物と縮合した天然また
は非天然の塩基を得ることにより製造することができ
る。本発明方法のこの態様は当分野で周知であり、例え
ばCusackら[J.Chem.Soc.Perkin I, 1: 73-81 (1974)];
Cusackら[Chemical Communications, 190-191 (1971)]
およびLofthouseら[J.Chem.Soc.Perkin I, 9: 997-1002
(1977)]が開示している。
【００４２】式Ｉのアノマー性アミンは縮合工程前には
保護された形態にあるのが好ましい(各Ｒ2がヒドロキシ
保護基である場合)。環化の後に、反応生成物を所望に
より当分野で既知の常法により脱保護し、所望により環
化した塩基の４-位でアミン化し、アミン化工程の生成
物を所望により既知の方法を用いて塩化する。
保護された形態にあるのが好ましい(各Ｒ2がヒドロキシ
保護基である場合)。環化の後に、反応生成物を所望に
より当分野で既知の常法により脱保護し、所望により環
化した塩基の４-位でアミン化し、アミン化工程の生成
物を所望により既知の方法を用いて塩化する。
【００４３】ゆえに、本発明の別の態様は、以下の式Ｖ
で示される化合物またはその塩：
で示される化合物またはその塩：
【化２５】 [式中、Ｒ2は上記定義の通りであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードで
あり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異
性体)である]を製造する方法であって、式Ｉの化合物を
製造するための上記の工程およびさらに以下の工程から
なる方法を提供するものである： ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物
と縮合させ；
4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードで
あり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異
性体)である]を製造する方法であって、式Ｉの化合物を
製造するための上記の工程およびさらに以下の工程から
なる方法を提供するものである： ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物
と縮合させ；
【化２６】 [式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4ア
ルキルである] ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し； ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し； ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロ
キシ官能基をアミン基に変換し；そして ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
ルキルである] ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し； ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し； ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロ
キシ官能基をアミン基に変換し；そして ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００４４】この方法を用いて、Ｒ3がＨであってＲ4が
ＮＨ2である式Ｖの好ましい化合物を製造することがで
きる。
ＮＨ2である式Ｖの好ましい化合物を製造することがで
きる。
【００４５】
【実施例】実施例１ １-α-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-β-メ
タンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)
を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃油浴中
で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエ
ン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消
費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水
中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で
乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィ
ー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１２９
g；７３％)を得た。この油状物は静置により結晶化し
た。融点：７２〜３℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭ
Ｆ-ｄ7)δ４.６６ppm(dd,２Ｈ,Ｈ５)、４.９３(q,１Ｈ,
Ｈ４)、５.５９(dd,Ｊ＝１５.０,６.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ
３)、６.１７(d,Ｊ＝１１.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４〜
７.５(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａ
r-パラ)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭ
Ｓ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl
3)２１２３、１７２７、１３１７cm-1。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-β-メ
タンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)
を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃油浴中
で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエ
ン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消
費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水
中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で
乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィ
ー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１２９
g；７３％)を得た。この油状物は静置により結晶化し
た。融点：７２〜３℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭ
Ｆ-ｄ7)δ４.６６ppm(dd,２Ｈ,Ｈ５)、４.９３(q,１Ｈ,
Ｈ４)、５.５９(dd,Ｊ＝１５.０,６.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ
３)、６.１７(d,Ｊ＝１１.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４〜
７.５(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａ
r-パラ)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭ
Ｓ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl
3)２１２３、１７２７、１３１７cm-1。
【００４６】実施例２ １-α-アジド-２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ-ｄ７(２.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-β-
(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(０.０１１６g)の溶
液にＬiＮ3(０.０９７g)を加え、得られた混合物をＮ2
雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ
(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定した
ときに、出発物質は完全に消費されていた。1Ｈ ＮＭＲ
スペクトルは、＞９０％の変換率で得られた主生成物が
実施例１で単離した化合物と同一であることを示した。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ-ｄ７(２.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-β-
(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(０.０１１６g)の溶
液にＬiＮ3(０.０９７g)を加え、得られた混合物をＮ2
雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ
(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定した
ときに、出発物質は完全に消費されていた。1Ｈ ＮＭＲ
スペクトルは、＞９０％の変換率で得られた主生成物が
実施例１で単離した化合物と同一であることを示した。
【００４７】実施例３ １-β-アジド-２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-α-メ
タンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)
を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴
中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トル
エン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に
消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩
水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4
で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフ
ィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１３
３g；７６％)を得た。この油状物は静置により結晶化し
た。融点：６３〜４℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭ
Ｆ-ｄ7)δ４.６９ppm(m,２Ｈ,Ｈ５)、４.７８(m,１Ｈ,
Ｈ４)、５.７９(m,１Ｈ,Ｈ３)、５.８６(dd,Ｊ＝５.４
Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４２〜７.５６(m,４Ｈ,Ａr-メ
タ)、７.５９〜７.７(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、８.０１(m,４
Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋
(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２８、１４５
２cm-1。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-α-メ
タンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)
を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴
中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トル
エン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に
消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩
水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4
で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフ
ィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１３
３g；７６％)を得た。この油状物は静置により結晶化し
た。融点：６３〜４℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭ
Ｆ-ｄ7)δ４.６９ppm(m,２Ｈ,Ｈ５)、４.７８(m,１Ｈ,
Ｈ４)、５.７９(m,１Ｈ,Ｈ３)、５.８６(dd,Ｊ＝５.４
Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４２〜７.５６(m,４Ｈ,Ａr-メ
タ)、７.５９〜７.７(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、８.０１(m,４
Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋
(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２８、１４５
２cm-1。
【００４８】実施例４ １-β-アジド-２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-ブロ
ミド(０.３９０g)の溶液にＬiＮ3(０.４３２g)を加え、
得られた混合物をＮ2雰囲気下で６時間、７０℃に加熱
した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)に
より判定したときに、出発物質は完全に消費されてい
た。反応混合物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注
いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー
(ＳiＯ2、トルエン)にかけて無色油状物(０.２１０g；
６０％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。1
Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例３において単離した化合
物のものと同一であった。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
エート ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-ブロ
ミド(０.３９０g)の溶液にＬiＮ3(０.４３２g)を加え、
得られた混合物をＮ2雰囲気下で６時間、７０℃に加熱
した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)に
より判定したときに、出発物質は完全に消費されてい
た。反応混合物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注
いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥
し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー
(ＳiＯ2、トルエン)にかけて無色油状物(０.２１０g；
６０％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。1
Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例３において単離した化合
物のものと同一であった。
【００４９】実施例５ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチル
シリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-
ジフルオロリボース ３Ａ分子ふるいを通したＤＭＦ(１０ml)中の３,５-ビス
(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メタンスルホニ
ルオキシ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(１.
３g)にアジ化リチウム(０.４０g)を加えた。周囲温度で
一晩撹拌した後、この溶液を氷上に注いだ。有機層を水
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下４０℃で濃縮し
て標記化合物(１.１g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ
z、ＣＤＣl3)：βアノマーについてδ０.０３５〜０.１
２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６
８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.０
４(dd,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０３５〜
０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、
３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、
５.１３(dd,１Ｈ,Ｈ１)；ＭＳ ３６６(親；ｔ-ブチルの
欠失)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２１cm-1。
シリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-
ジフルオロリボース ３Ａ分子ふるいを通したＤＭＦ(１０ml)中の３,５-ビス
(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メタンスルホニ
ルオキシ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(１.
３g)にアジ化リチウム(０.４０g)を加えた。周囲温度で
一晩撹拌した後、この溶液を氷上に注いだ。有機層を水
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下４０℃で濃縮し
て標記化合物(１.１g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨ
z、ＣＤＣl3)：βアノマーについてδ０.０３５〜０.１
２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６
８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.０
４(dd,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０３５〜
０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、
３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、
５.１３(dd,１Ｈ,Ｈ１)；ＭＳ ３６６(親；ｔ-ブチルの
欠失)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２１cm-1。
【００５０】実施例６ １-α／β-アミノ-２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾエート ＥtＯＡc(２０.０ml)中の１-アジド-２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエ
ートの１：１ α／β混合物(１.０g)を、２３℃および
周囲圧でのＨ2雰囲気下、５％Ｐd/ＣaＣＯ3(０.０５g)
上で水素添加した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエ
ン ２：８)により判定したときに、出発物質は１時間後
に完全に消費されていた。混合物をCeliteRにより濾過
し、濾液を濃縮して無色の油状物(０.９１g；９７％)を
得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.２２(d,２Ｈ,Ｎ
Ｈ2)、４.３０(m,０.６６Ｈ,Ｈ５)、４.７１〜４.５１
(m,２.３３Ｈ,Ｈ４'およびＨ５')、４.８６(m,０.６６
Ｈ,Ｈ３)、５.１２(m,０.３３Ｈ,Ｈ３)、５.４８(m,０.
６６Ｈ,Ｈ１)、５.７(m,０.３３Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.
５(m,４Ｈ,Ａr)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr)、７.
８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr)；ＦＤＭＳ ３７８＋(m＋
２)；ＩＲ(ＣＨＣl3)１７２６、１６０２、１４５２cm
-1；Ｃ19Ｈ17Ｆ2ＮＯ5の理論値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：
４.５７、Ｎ：３.７３に対し、実測値：Ｃ：６０.８
０、Ｈ：４.３８、Ｎ：３.４２。
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾエート ＥtＯＡc(２０.０ml)中の１-アジド-２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエ
ートの１：１ α／β混合物(１.０g)を、２３℃および
周囲圧でのＨ2雰囲気下、５％Ｐd/ＣaＣＯ3(０.０５g)
上で水素添加した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエ
ン ２：８)により判定したときに、出発物質は１時間後
に完全に消費されていた。混合物をCeliteRにより濾過
し、濾液を濃縮して無色の油状物(０.９１g；９７％)を
得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.２２(d,２Ｈ,Ｎ
Ｈ2)、４.３０(m,０.６６Ｈ,Ｈ５)、４.７１〜４.５１
(m,２.３３Ｈ,Ｈ４'およびＨ５')、４.８６(m,０.６６
Ｈ,Ｈ３)、５.１２(m,０.３３Ｈ,Ｈ３)、５.４８(m,０.
６６Ｈ,Ｈ１)、５.７(m,０.３３Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.
５(m,４Ｈ,Ａr)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr)、７.
８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr)；ＦＤＭＳ ３７８＋(m＋
２)；ＩＲ(ＣＨＣl3)１７２６、１６０２、１４５２cm
-1；Ｃ19Ｈ17Ｆ2ＮＯ5の理論値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：
４.５７、Ｎ：３.７３に対し、実測値：Ｃ：６０.８
０、Ｈ：４.３８、Ｎ：３.４２。
【００５１】実施例７ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチル
シリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-
ジフルオロリボース ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／
β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.
５g)を周囲温度および４０psiでのＨ2雰囲気下、３Ａエ
タノール中の５％Ｐd/Ｃ(０.５g)上で３時間水素添加し
た。混合物を濾過して、３Ａエタノールですすぎ、濾液
を真空下で濃縮して無色の油状物(０.４５g)を得た。1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3 ９０ＭＨz)：βアノマーについて
δ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１
８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、
４.８３(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについて
δ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１
８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、
４.９７(t,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；質量スペクトル ｍ
＝３４０(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(アジド伸縮の欠
失)。
シリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-
ジフルオロリボース ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／
β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.
５g)を周囲温度および４０psiでのＨ2雰囲気下、３Ａエ
タノール中の５％Ｐd/Ｃ(０.５g)上で３時間水素添加し
た。混合物を濾過して、３Ａエタノールですすぎ、濾液
を真空下で濃縮して無色の油状物(０.４５g)を得た。1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3 ９０ＭＨz)：βアノマーについて
δ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１
８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、
４.８３(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについて
δ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１
８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、
４.９７(t,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；質量スペクトル ｍ
＝３４０(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(アジド伸縮の欠
失)。
【００５２】実施例８ １-α／β-アミノ-２-デオキシ
-２,２-ジフルオロリボース臭化水素酸塩 ジクロロメタン(５.０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジ
メチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-
２,２-ジフルオロリボース(０.１９g)に無水臭化水素を
飽和するまで加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌し
た。溶媒を真空下、４０℃で除去して黄色の泡状物(０.
１２g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ ３００ＭＨz)：
ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ１６９。
-２,２-ジフルオロリボース臭化水素酸塩 ジクロロメタン(５.０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジ
メチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-
２,２-ジフルオロリボース(０.１９g)に無水臭化水素を
飽和するまで加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌し
た。溶媒を真空下、４０℃で除去して黄色の泡状物(０.
１２g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ ３００ＭＨz)：
ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ１６９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ジュリアン・スタンリー・クロイン アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、ヒルトップ・ドライブ 8418番 (72)発明者 トーマス・エドワード・マブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ビュ・ドライブ 8104番
Claims (11)
- 【請求項１】 以下の式Ｉで示される化合物またはその
混合物またはそれらの塩： 【化１】 [式中、各Ｒ2はＨであるか、または各Ｒ2は同一もしく
は異なるヒドロキシ保護基である]。 - 【請求項２】 以下の式IIで示される化合物またはその
混合物： 【化２】 [式中、各Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基で
ある]。 - 【請求項３】 以下の式Ｉで示される化合物またはその
混合物またはそれらの塩： 【化３】 [式中、各Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基で
ある]を製造する方法であって、以下の工程からなる方
法： ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物： 【化４】 [式中、Ｒ1は脱離基であり、Ｒ2'は上記定義の通りであ
る]をアジド求核試薬と反応させ； ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。 - 【請求項４】 工程ａ)およびｂ)を同じ容器内で行う請
求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 工程ａ)、ｂ)およびｃ)を同じ容器内で
行う請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】 以下の式Ｉbで示される化合物またはそ
の混合物またはそれらの塩： 【化５】 を製造する方法であって、以下の工程からなる方法： ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物： 【化６】 [式中、Ｒ1は脱離基であり、Ｒ2'は同一または異なるヒ
ドロキシ保護基である]をアジド求核試薬と反応させ； ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し； ｃ）工程ｂ)からの反応生成物の両ヒドロキシ置換基を
脱保護し；そして ｄ）所望により工程ｃ)からの反応生成物を塩化する。 - 【請求項７】 工程ａ)、ｂ)およびｃ)を同じ容器内で
行う請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 工程ａ)、ｂ)、ｃ)およびｄ)を同じ容器
内で行う請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 以下の式で示される化合物： 【化７】 [式中、Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基であ
る]を製造する方法であって、以下の式で示される化合
物： 【化８】 [式中、Ｒ1は脱離基であり、Ｒ2'は上記定義の通りであ
る]をアジド試薬と反応させることからなる方法。 - 【請求項１０】 以下の式Ｖで示される化合物またはそ
の塩： 【化９】 [式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードで
あり、そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨである]を製造する
方法であって、以下の工程からなる方法： ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物： 【化１０】 [式中、Ｒ1は脱離基であり、Ｒ2'は上記定義の通りであ
る]をアジド求核試薬と反応させ； ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し； ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化し； ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物
と縮合させ； 【化１１】 [式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4ア
ルキルである]； ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し； ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し； ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロ
キシ官能基をアミン基に変換し；そして ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。 - 【請求項１１】 活性成分として請求項１０に記載の式
Ｖの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、１また
はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希
釈剤と共に含む医薬製剤。
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|---|---|---|---|
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