JPH0717521B2 - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕

従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口剤や注射による投与が
従来より行われているが、経口剤の場合は、吸収後、肝
一次代謝を受け易いことや、効果の持続を図るには一次
的に必要以上の高濃度の体内濃度になり、その副作用が
危惧されるという問題点がある。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

薬物を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝一次代謝をうけにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は、局所用途に限られていた。このた
め、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が
必要であり、近年各種のものが提案されている。たとえ
ば米国特許第3,551,554号には、ジメチルスルホキシド
をはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、メチルデシルスルホキシド等が開示されている。

また、低級アルキルアミドと組み合せた吸収促進助剤と
して、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国
特許第3,472,431号）や、２−ピロリドンと適当なオイ
ル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組み合せた例
（米国特許第4,017,641号）等があるが、これら吸収促
進助剤は、効果、安全性、使用感の点で未だ充分とはい
えない。

かかる実情下に、本発明者らは、鋭意研究を重ねてきた
ところ、次の知見を得た。即ち、後記特定のプロリンエ
ステル（Ｉ）およびその塩が薬物の皮膚透過性、経皮吸
収性を高めることを見出した。

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであ
り、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を
高めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経皮吸収性
を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式： （式中、Raは水素原子または脂肪酸炭化水素残基を、Rb
は脂肪族炭化水素残基を示し、RaとRbの炭素数の合計は
20以下である） で表わされるプロリンエステル（Ｉ）またはその塩を含
有させてなる外皮投与用組成物である。

また、本発明はプロリンエステル（Ｉ）またはその塩に
加えて、更に極性化合物を含有させてなる外皮投与用組
成物である。

更に、本発明はプロリンエステル（Ｉ）またはその塩の
存在下、好ましくは更に極性化合物の存在下に薬物を外
皮投与することを特徴とする薬物の皮膚透過性、経皮吸
収性を高める方法に関する。

一般式（Ｉ）に関して、RaおよびRbで表される脂肪族炭
化水素残基は飽和、不飽和いずれでもよく、または直鎖
状、分岐状、環状のいずれでもよい。脂肪族炭化水素残
基の炭素数としては、１〜20程度のものが好ましく、ま
たRaとRbとの炭素数の合計が20以下である。RaまたはRb
で表される脂肪族炭化水素残基は好ましくは、それぞれ
炭素数１〜18である。

当該脂肪族炭化水素残基が不飽和基の場合、含まれる不
飽和結合は二重結合であることが好ましく、また不飽和
結合の数は１〜２個であることが望ましい。また、環状
基の場合、炭素数５〜12個であるものが好ましく、また
環の数は１個で、５〜７員環であることが好ましい。

特に好ましくは、Raにおける脂肪族炭化水素残基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−アミ
ル、iso−アミルなどの炭素数１〜５個の低級アルキル
が例示され、また、Rbに関する脂肪族炭化水素残基とし
ては、例えば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−
ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘ
キサデシル、ｎ−オクタデシル、２−メチルヘキシル、
２−エチルヘキシル、3,7−ジメチルオクチル、２−ヘ
キシルデシルなどの炭素数６〜18個の飽和鎖状のもの、
２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロヘ
キシルメチル、４−シクロヘキシルブチル、３−シクロ
ペンチルプロピルなどの炭素数６〜12個の飽和環状のも
の、cis−３−ヘキセニル、２−デセニル、オレイル、
メンチル、ゲラニルなど炭素数６〜18個の不飽和のもの
が例示される。

プロリンエステル（Ｉ）は、その塩として使用してもよ
い。塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に
制限はなく、たとえば、有機酸（たとえばクエン酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸など）、無機酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の鉱酸）などとの塩が例示される。

プロリンエステル（Ｉ）は、実質的に公知の化合物であ
り、公知の方法〔たとえば、Bull.Soc.Chim.Fr.,No.7-
8,2460-2466（1973）,Beilstein,Handbuch der Organis
hen Chem,tome 14,P165 et tome 20,PP.25,60,62,premi
re dition;tome 20,P38,3^ｅdition〕あるいはこ
れに準ずる方法でも製造することができる。

本発明の外皮投与用組成物には、さらに極性化合物を配
合することが好ましい。かくして薬物の経皮吸収が相乗
的に高められる。

当該極性化合物は、溶媒としても使用しうるものであ
り、好ましい極性化合物としては、たとえば次の如き化
合物が例示される： 低級アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チ
オグリセロール、乳酸エステル、一般式 〔式中、R₁、R₂はそれぞれ水素原子または低級アルキル
（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示す〕 で表される環状尿素（II）、一般式 〔式中、R₃、R₄およびR₅はそれぞれ水素原子または低級
アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、is
o−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のもの）
を示す〕 で表されるアミド化合物（III）、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエー
テル、ラクトン、一般式 〔式中、R₆は水素原子、または低級アルキル（好ましく
は、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−
ブチルなどの炭素数１〜４のもの）を示す〕 で表されるピロリドン化合物（IV）、一般式 〔式中、R₇は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素
数１〜４のもの）を、ｎは４または５の整数を示す〕 で表されるラクタム化合物（Ｖ）であり、上記好適な極
性化合物の具体例は次の通りである。

低級アルコール メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、iso−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアル
コール、iso−プロピルアルコール、sec−ブチルアルコ
ール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、
iso−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、シ
ス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の１価アルコー
ルが好ましいものとして例示される。

グリセリン、そのエステル エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特
に、酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセ
テート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

チオグリセロール モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

乳酸エステル エステル中、特に炭素数１〜４の低級アルキルエステル
が好ましく、具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳
酸プロピル、乳酸ブチルなどが列挙される。

環状尿素（II） ５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換されてい
てもよい。具体的には、N,N′−ジメチルエチレン尿
素、エチレン尿素、N,N′−ジエチルエチレン尿素など
が列挙される。

アミド化合物（III） 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミ
ド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、N,N−ジエチルアセトアミド、プ
ロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、N,N−
ジメチルプロピオンアミド、N,N−ジエチルプロピオン
アミドなどが列挙される。

アルキレングリコール アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、1,3−プロパンジオー
ル、1,2−プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタ
ンジオール、２−メチル−2,4−ペンタンジオール、２
−メチル−1,3−ヘキサンジオールなどが列挙される。

モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエー
テル モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングルコールモノエチル
エーテルなどが挙げられる。

ラクトン ４員環または５員環が好ましく、具体的にはプロピオラ
クトン、ブチロラクトンなどが挙げられる。

ピロリドン化合物（IV） 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドンなど
が列挙される。

ラクタム化合物（Ｖ） 具体的には、Ｎ−メチルピペリドン、Ｎ−メチルカプロ
ラクタムなどが列挙される。

プロリンエステル（Ｉ）は、好ましくは極性化合物とプ
ロリンエスエル（Ｉ）の総量に対し、0.5〜70重量％、
より好ましくは１〜50重量％の割合で配合される。

本発明の外皮投与用組成物は、薬物の経皮吸収を有効に
促進する作用を有するものであり、これに薬物を配合し
て外用製剤を調製するか、または当該組成物の存在下に
薬物を外皮投与すれば、薬物が容易に体内へ吸収され
る。好ましくは本発明の組成物中に予め薬物が配合され
る。

薬物は、外皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、
それは局所作用を目的とする薬物でも全身作用を目的と
するものでもよい。本発明によれば、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を浸透せしめ、また全身
作用を目的とする場合は、速やかに当該薬物を血中へ移
行せしめる。薬物は、好ましくは分子量1000以下、より
好ましくは500以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロカイン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ、エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フランジオマイシン、ナイスタチン、塩酸グラ
ミシジン、バシトラシン）、抗真菌剤〔例、グリセオフ
ルビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミ
ン酸−２−ナフチルエステル、塩酸ジアメタゾール、オ
レオスリシン、トリコマイシン、ピロールニトリン、５
−フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類
（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、
ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパ
ム）、利尿剤〔例、サイアジド類（例、ベンドログルメ
チアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロ
ルメチアジド、チクロペンチアジド、ベンチルヒドロク
ロロチアジド、ヒドロクロロジアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミ
ノエーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサ
ミン、ジフェニルピラリン）、エチレンンジアミン類
（例、フェンベンズアミン）、モノアミン類、（例、ク
ロルフェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、イ
ンドメタシン、イブプロフェン、イブフェナック、アル
クロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フ
ルルビプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン、
サリチル酸ナトリウム）、抗悪性腫瘍剤〔例、５−フル
オロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル、シタラビン、プロクスウリジン〕、
ステロイド系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾ
ン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんかん剤
（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、アジマリ
ン、プラジマリン、ピンドロール、プロプラノロール、
キニジン）、精神神経用剤（例、クロフルペリロール、
トリフルペリドール、ハロペリドール、モペロン）、ス
コポラミン類（例、メチルスコポラミン、ブチルスコポ
ラミン）、塩酸メトクロプラミド、クロロプロマジン、
アトロピン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチル
アニソトロピン）、血管拡張剤（例、イソソルビドジナ
イトレート、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリ
トール、プロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗
生物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシ
サイクリン、ミノサイクリン）、クロラムフェニコール
類、エリスロマイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、病状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、プロリンエステル（Ｉ）及び極
性化合物の総量に対して0.01〜20重量％、就中0.2〜10
重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬含有組成物の皮膚塗付面積を増減するこ
とによって、薬物の使用量を調整できるのでかならずし
も上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外皮投与用組成物は、そのままあるいは製
剤上必要とされる添加剤などを添加して、軟膏、硬膏、
ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用
製剤として外皮に投与される。含浸剤としては、たとえ
ば当該外皮投与用組成物あるいは更に既知の添加剤を配
合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質幕
等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に粘着テ
ープで固定することによって外皮に適用される。また、
ゲル剤としては、たぽえばジペンジリデンソルビトール
〔例、ゲルオールＤ （新日本理化社製）〕を用いてゲ
ル状となし、支持体上に展着したものなどがあげられ
る。また粘着テープ剤の粘着性基剤としては、アクリル
系共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性
混合物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用
製剤も自体既知の手段にて容易に調製することができ
る。

〔作用・効果〕

本発明にて使用されるプロリンエステル（Ｉ）は、薬物
の皮膚透過および経皮吸収を高める作用を有する。従っ
て、外皮投与用組成物に当該プロリンエステル（Ｉ）を
含有せしめることにより、薬物の皮膚透過性および経皮
吸収性を高め得る。また、プロリンエステル（Ｉ）と極
性物質とを併用することにより、相乗的に薬物の皮膚透
過および経皮吸収作用が高められる。従って、上記組成
物にさらに極性物質を配合することによって、薬物のよ
り高効率の経皮吸収性が達成される。

〔実施例〕

以下参考例、実施例、および実験例によって本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。

参考例１ ｎ−ドデシルアルコール（64.5g）に塩化チオニル（6.8
ml）を氷冷下で滴下した。滴下終了後反応液を室温にま
であげ、ｌ−プロリンを結晶のまま反応液に添加した。
添加終了後、反応液を70℃に昇温し５時間反応させた。
反応終了後、カラムクロマトにより過剰のｎ−ドデシル
アルコールを分離し、得られたプロリン−ｎ−ドデシル
エステル（10.4g）を蒸溜精製した（bp.114.5℃/0.05mm
Hg）。

参考例２〜８ 一般式（Ｉ）におけるRbとして以下の基を有するプロピ
ンエステル（Ｉ）を参考例１と同様の方法で合成した。

参考例９ 参考例１で、プロリンのかわりにヒグリン酸を使用する
以外は同様の方法にてヒグリン酸ラウリルエステル（Ｎ
−メチルプロリンラウリルエステル）を合成した。

参考例10 2,5−ジブロモ吉草酸エチル（22.8g）を150mlのエタノ
ールに溶解し、炭酸カリ（15g）を懸濁させた。この混
合液にラウリルアミン（18.5g）を溶解したメタノール
液を、氷冷下撹拌しながら滴下した。滴下終了後、メタ
ノール還流温度で５時間反応させ、Ｎ−ドデシルプロリ
ンエチルエステルを得た。

参考例11〜16 一般式（Ｉ）におけるRaとして以下の基を有するプロリ
ンエステル（Ｉ）を参考例10と同様の方法で合成した。

なお、対応するプロリンエステル（Ｉ）のRb部分は参考
例10の方法に従って合成したプロリンエステル（Ｉ）と
対応するアルコールとのエステル交換により容易に変換
される。

実施例１〜33 基本処方 （１）薬物 １重量％ （２）極性化合物 89重量％ （３）プロリンエステル（Ｉ） 10重量％ （１）、（２）及び（３）として第１表に示したものを
各々用いて、上記基本処方の液状組成物をまず（３）を
（２）に混合し、更に（１）を溶解することによって調
製した。

対照処方 （１）薬物 １重量％ （２）ジメチルスルホキシド 99重量％ （１）を（２）に溶解することにより調製した。

比較例１〜７ （１）薬物 １重量％ （２）極性化合物 99重量％ （１）を（２）に溶解することにより調製した。

（１）および（２）としては、第２表記載のものを使用
した。

実施例34〜37 （１）塩酸プロプラノール １重量％ （２）Ｎ−メチルピロリドン 98.5〜94重量％ （３）プロリン−ｎ−ドデシル 0.5〜５重量％ （２）および（３）を第３表に示した重量％となるよう
各々用いて、まず（３）を（２）に混合し、更に（１）
を溶解することによって上記液状組成物を調製した。

実施例38〜40 （１）塩酸プロプラノロール １重量％ （２）Ｎ−メチルピロリドン 98.5〜94重量％ （３）Ｎ−メチルプロリン−ｎ−ドデシル 0.5〜５重量
％ （２）および（３）を第４表に示した重量％となるよう
各々用いて、まず（３）を（２）に混合し、更に（１）
を溶解することによって上記液状組成物を調製した。

実施例41〜46 （１）薬物 １重量％ （２）極性化合物 89重量％ （３）プロリン−ｎ−ドデシル塩酸塩 10重量％ （１）および（２）として第５表に示したものを各々用
いて、まず（３）を（２）に混合し、更に（１）を溶解
することによって上記組成物を調製した。

実験例 実施例１〜46、対照処方、比較例１〜７の組成物におけ
る薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使用し
て測定し、その結果を第１表、第２表、第３表、第４表
および第５表に併記した。

なお、第１表、第２表、第３表、第４表および第５表中
のＱ値は、次のことを意味する。

Ｑ＝C/D C:実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量 D:対照処方における薬物の皮膚透過量 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： （式中、Raは水素原子または脂肪族炭化水素残基を、Rb
   は、脂肪族炭化水素残基を示し、RaとRbの炭素数の合計
   は20以下である） で表わされるプロリンエステル（Ｉ）またはその塩を含
   有させてなることを特徴とする外皮投与用組成物。
2. 【請求項２】Raが水素原子または炭素数１〜５の脂肪族
   炭化水素残基を、Rbが炭素数６〜18の脂肪族炭化水素残
   基である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. 【請求項３】さらに極性化合物を含有させてなることを
   特徴とする特許請求の範囲第（１）項または第（２）項
   記載の組成物。
4. 【請求項４】極性化合物が低級アルコール、グリセリ
   ン、グリセリンエステル、チオグリセロール、乳酸エス
   テル、一般式 （式中、R₁、R₂はそれぞれ水素原子または低級アルキル
   を示す） で表わされる環状尿素、一般式 （式中、R₃、R₄およびR₅はそれぞれ水素原子または低級
   アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
   ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
   ラクトン、一般式 （式中、R₆は水素原子、または低級アルキルを示す） で表わされるピロリドン化合物、一般式 （式中、R₇は低級アルキルを、ｎは４〜５の整数を示
   す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種である特許請求の範囲第（３）項記載の組成物。
5. 【請求項５】プロリンエステル（Ｉ）の配合量がプロリ
   ンエステル（Ｉ）と極性化合物との総量に対して0.5〜7
   0重量％である特許請求の範囲第（２）〜（４）項のい
   ずれかに記載の組成物。
6. 【請求項６】薬物を含有する特許請求の範囲第（１）〜
   （５）項のいずれかに記載の組成物。
7. 【請求項７】プロリンエステル（Ｉ）の配合量がプロリ
   ンエステル（Ｉ）と極性化合物との総量に対して0.5〜7
   0重量％である特許請求の範囲第（６）項記載の組成
   物。