JPS60228423A - 基剤組成物および外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高め・うる基剤組成物、
当該基剤組成物を用いた外用医薬組成物、ならびに薬物
の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔発明の背景〕

従来薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、＃ｉ痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直−「の皮下組織等局所
的に作用することを目的とするものであった。また、全
身的作用を目的とする場合は、経口錠や注射による投与
が従来より行われてきた。

経口錠の場合は、吸収後、肝−次代謝を受け易いことや
、効果の持続を計るには一次的に必要以上の高濃度の体
内濃度になる欠点があった。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改答するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてき−Ｃいる。

医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能ムこなるごとや皮
膚組織から血流に入るため肝−次代謝を受けにくい等の
利点がある。

しかしながら、正富皮膚は本来、異物の体内への浸入を
防くバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は局所用途に限られていた。このため
、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必
要であり、近年各種のものが提案されている。たとえば
、米国特許第３．５５１，５５４号には、ジメチルスル
ボキンドをはしめ、ジメチルアセタミド、ジメチルフォ
ルムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されて
いる。

また、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助剤とし
て、ジメチルアセタミドとエチルアルコール、イソプ１
コビルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国特
許第３．４７２．４３１号）や、２−ピロリドンと適当
なオイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組合せ
た例（米国特許第４，０１７゜６４１号）等があるが、
これら吸収促進助剤は、効できたところ、次の知見を得
た。即ち、■アズレン、カムアズレンまたはグアイアズ
レンと、特定の極性化合物とからなる組成物が薬物の皮
膚透過性、経皮吸収性を高めることを見いだした。

〔発明の要約〕

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めうる外用製剤基剤組成物を提供するごとにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経皮吸収性
のよい外用医薬組成物を提供することにある。

本発明の第３の目的は、薬物の皮屑透過性、経皮吸収性
を高める方法を提供するごとにある。

即ち、本発明は、 ■少なくとも一種のアズレンと下記特定の極性化合物を
含有する外用製剤基剤組成物、■上記基剤組成物にさら
に薬物を配合した外用医薬組成物である。

カミツレは古くから薬用として用いられ、欧米では日ｔ
＠家庭薬として胃腸薬、風邪、眼薬、浴湯料、喘息、湿
疹などのアレルギー性疾患の治療んに用いられてきた。

このカミツレの有効成分は、青色７員環構造の炭化水素
であるグアイアスレンであることが確認されている。ま
た、力人アス゛レンと同様に、樟脳藍色油から分離抽出
されるグアイアズレンにも全く同し薬理作用があること
が確認されている。これらアズレンは、その薬理作用を
利用して各種化粧品、薬品、外用剤に使用されている。

しかしながら、アズレンが薬物の経皮吸収を促進するこ
とは）′−想できなかった。

アズレン糸化合物は、下記の構造を持つ：アズレン　カ
ムアスレン クアイアズレン 本発明にて使用される特定極性化合物は　低級アルコー
ル、グリセリン、グリセリンエステル、チオグリセロー
ル、乳酸、乳酸エステル、環状尿素、一般式 〔式中、ＲＧ、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子、炭
素数１〜！）のアルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
ノ又はジエチレングリ：Ｉ−ルのモノアルキルエーテル
、ラクトン、一般工（ 〔式中、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原
子、炭素数１〜４の低級アルキル基（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−ブＩコピル、ｎ−ブチルなど）
、ニトロまたは炭素数１〜２のアシルを示す。〕 で表わされる尿素化合物、一般１（ １ 〔式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルな
ど）、ｎは３〜５の整数を示す。〕で表わされるラクタ
ム化合物であり、かかる極性化合物の其体例は次の通り
である。

■低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルア
ルコール、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ＳｅＣ−ブチル
アルコール、Ｌ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコ
ール、ｉＳＯ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコ
ール、シス−３−ヘキセノール等。

■グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、とく
に酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセテ
ート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸、そのエステル： エステルにおけるアル１−小部分としては炭素数１〜４
の脂肪族１（曲アルー１−ルが好ましい。具体的には、
乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチルなどが列挙される
。

■環状尿素： ５員又は６員環のものが好ましく、Ｃｌ〜４のアルキル
基で置換されていてもよい。具体的には、Ｎ，　Ｎ’−
ジメチルエチレン尿素、エチレン尿素、プロピレン尿素
などが列挙される。

■アミド化合物（■）： 具体的に↓よ、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ．　Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ．Ｎ−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオン
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１．３−プロパンジオ
ール、■、２−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル、２−エチル−１゜３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどがあげられる。

■ラクトン： 具体的にはプロピオラクトン、ブチロラクトン、β−ブ
チロラクトンなどがあげられる。

［株］尿素化合物（■）： 具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、１．１−ジメチル尿素、１．３−ジメチ
ル尿素、１．１−ジエチル尿素、１．３−ジエチル尿素
、］、］Ｉ、３．３−テトラメチル尿素Ｎ−アセチル−
Ｎｏ　−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。

■ラクタム化合物（■）： 具体的′。は２−Ｍｒｌリド′・ゞ−メチｔ″ｅｏリ　
１゜トン、Ｎ−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ
−メチルカプロラクタムなどが列挙される。

アズレン系化合物は極性化合物とアズレン系化合物の総
量に対し、０．１〜２０束量％の割合で配合される。

また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組成物に薬
物を配合するごとによって調製される。

本発明外用医薬組成物に配合される薬物は外皮投与可能
な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的とする
薬物であれば深部まで薬物を浸透することを目的とし、
また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物が血中
へ移行する。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロカイン、塩酸テトラヒドロ、塩酸ジプカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗し
スクミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ１エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイタリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バシトラシン）、抗真菌剤［例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチ、２レエステル、塩酸シアメタゾール、
オレオスリシン、トリクマイシン、ビロールニトリル、
５−フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピンＩ（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼバム）
、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメチ
アジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジト、ヘンチルヒトロクロ
ロチテジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、降
圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン頬〔例、アミノ
エーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミ
ン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例、
フェンヘンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフェ
ニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメタ
シン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフェ
ナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビプ
ロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪４
’ｌ　Ｉｔ瘍剤〔例、５−フルオロウラシル、■−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタ
ラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例
、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プ
レドニゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタ
メサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不
整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロ
ール、プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔
例、クロフルペリロール、トリフルペリトール、ハロペ
リドール、モペロン）、スコポラミン類（例、メチルス
コポラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマシン
、アトロビン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチ
ルアニソトロピン）、血管拡張剤（例、イソソルビット
シナイトレート、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリ
スリトール、プロパニルニトレート、ジピリダモール）
　、抗生物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサ
イクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、
ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロラムフェニ
コール類、エリスロマイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよ（、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、アズレン及び極性化合物の総量
に対して０．０１〜２０重量％、就中０．２〜１０重量
％であることが好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮爪゛卒付面積を増減すること
によって、薬物の使用量を調整できるので、かならずし
も上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟著、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
外用製剤として外皮に投与される。含浸剤としては、た
とえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既知の第三成
分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、絶紙、多
孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによって外皮に適用される。

また、ゲル剤としては、たとえばジベンジリデンソルビ
トール〔例、ゲルオールＤＯ（新日本理化社製）〕を用
いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあげ
られる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴ、ム系粘着性
混合物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用
製剤も自体既知の手段にて容易に調製することができる
。

以下実施例、実験例によって本発明をより具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

実施例１〜４４ 基本処方 （１１薬剤　１重量％ （２）極性化合物　７４重量％ （３）アズレン　２５Ｍ量％ （１）、（２）及び（３）として第１表に示したものを
各々用いて、上記基本処方の液状組成物をまず（３）を
（２）に混合し、更に（１１を溶解することによって調
整した。

対照処方 （１）薬剤　１重量％ （２）ジメチルスルホキシド　９９重量％（１１を（２
）に熔解することにより調整した。

比較例１〜６ ＋１１薬剤　１重量％ （２）極性化合物　９９重鞭％ （１１を（２）に溶解することにより調整した。

実験例１ 実施例１７〜３３、対照処方及び比較例１〜６の組成物
における薬物の皮Ｎ透過量を切除したラット腹部皮膚を
使用して測定し、その結果を第１表および第２表に示し
た。

なお、第１表、第２表中のＱ値は、次のことを意味する
。

（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当側る部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフにて定量した
。なお、この実験は密封容器内で行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　アズレン、カムアズレンおよびグアイアズレン
   から選ばれる少なくとも一種のアズレン系化合物と低級
   アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チオグ
   リセロール、乳酸、乳酸エステル、環状尿素、一般式 （式中、ＲＧ、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子、炭
   素数１〜３のアルキルを示す。）で表わされるアミド化
   合物、アルキレングリコール、モノ又はジエチレングリ
   コールのモノアルキルエーテル、ラクトン、一般式 （式中、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３お、１、び１ン１はそれぞ
   れ水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロま
   たは炭素数１〜２のアシルを示す。）で表わされる尿素
   化合物、一般式 （式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
   、ｎは３〜５の整数を示す。） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種の極性化合物とを含有することを特徴とする外用製剤
   用基剤組成物。 （２）アズレン系化合物の配合量がアズレン系化合物と
   極性化合物の総量に対して、０．１〜２０重量％である
   特許請求の範囲第＋１１項記載の基剤組成物。 （３）特許請求の範囲第（１１項記載の組成物及び薬物
   を含有する外用医薬組成物。 （４）　アズレン系化合物の配合量がアズレン系化合物
   と極性化合物の総量に対して、０，１〜２０市量％であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項記載の外
   用医薬組成物。