JPH0717607B2

JPH0717607B2 - α−ピリドン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0717607B2
Application number: JP11822886A
Authority: JP
Inventors: 幸久後藤; 和久正本
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1986-04-01
Filing date: 1986-05-22
Publication date: 1995-03-01
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: JPS6345256A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明はα−ピリドン誘導体の新規な製法に関するも
のである。この発明によって得られる化合物は医薬、農
薬あるいはそれらの合成中間体として有用である。

（従来技術）この発明に関するピリドン誘導体の製造法としては以下
のものが知られている。加藤鉄三らは、３−アミノクロ
トンアニリド類とジケテンとを60℃又は90℃に加熱する
ことによって、Ｎ−（４−クロロフェニル）−1,4−ジ
ビドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジンカ
ルボキサミド、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オ
キソ−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−３−ピ
リジンカルボキサミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−
1,4−ジビドロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、1,4−
ジヒドロ−Ｎ−（４メトキシフェニル）−2,6−ジメチ
ル−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピリジ
ンカルボキサミドおよび３−（１−ベンジルイミノエチ
ル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１−フェニル−２
（1H）−ピリドンを得ている［薬学雑誌101（１）40（1
981）］がどの場合も収率が低く工業的に応用しうる製
造方法とは考えられない。

（発明の目的）これまで一般的製造法が知られていなかった本特許請求
範囲に示されているα−ピリドン誘導体の安価で高収率
である製造法を示すものである。

（発明の構成）一般式（Ｉ）：［R¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、アリール基、異項環基：R²、R²′は水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基または異
項環基、R³はアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、アラルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、異項環
基またはアリール基を表わす。］で表わせる化合物を適
当な溶媒中、酸と処理して一般式（II）［R¹、R²、R²′、R³は一般式（Ｉ）に同じ］で表わせる
α−ピリドン誘導体を得る方法が提供される。この発明
の方法で原料として用いられる一般式（Ｉ）の化合物
は、一般式（III）： R³-COCH₂CONH-R¹ （III）［式中R¹，R³は上記と同じ］の化合物と一般式（IV）： R²R²′NH （IV）［式中R²、R²′は上記と同じ］の化合物との脱水縮合反
応の方法などによって得られる一般式（Ｖ）：［式中R¹、R²、R²′、R³は上記と同じ］の化合物あるい
は、R²、R²′の少なくとも１つが水素原子である場合に
は、その互変異性体と、ジケテンとを無溶媒または不活
性有機溶媒中、ジケテンを活性化しうる含窒素有機化合
物の存在下に、好ましくは60℃以下の温度で処理するこ
とによって容易に得られるジケテン付加体である。ここ
で、用いられる含窒素有機化合物としては、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリイソブチルアミン、
N,N−ジメチルベンジルアミン、N,N−ジメチルシクロヘ
キシルアミン、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジ
アミン、N,N,N′,N′−テトラメチル−1,3−プロパンジ
アミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリ
ン、N,N−ジメチル−ｏ−トルイジン、ピリジン、α−
ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、４−ジメチル
アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、N,N′−ジメチル
ピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、1,4ジアザビシク
ロ［2.2.0］オクタン、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデセン−５などの脂肪族、芳香族もしくは複素環式
の第３級有機塩基；テトラメチルアンモニウムクロライ
ド、テトラプロピルアンモニウムブロマイド、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアン
モニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウム
クロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライ
ド、Ｎ−ラウリルピリジウムクロライド、Ｎ−ベンジル
ピコリニウムクロライドなどの第４級アンモニウム塩；
アンバーリストＡ−21、アンバーリストＡ−26（Cl
^-形）、アンバ−リストＡ−27（Cl^-形）、ダイアイオン
WA30などの交換基が第３級アミノ基または第４級アンモ
ニウム塩である陰イオン交換樹脂；イミダソール、1,3
−チアゾリジン−２−チオン、1,3−オキサゾリン−２
−オン、1,3−オキサゾリジン−２−オン、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミド、
２−ピリジンチオールなどの活性アミド、活性エステ
ル、もしくは活性チオールエステルを形成しうる複素環
化合物などが挙げられる。

R¹の定義に於てアルキル基としてはメチル、エチル、プ
ロピル、第３級ブチル、ペンチル、オクチル、ドデシル
のような炭素１〜12のアルキル基；シクロアルキル基と
しては、シクロプロピル、シクロヘキシルのような炭素
数３〜７のシクロアルキル基；アラルキル基としてはフ
ェニルメチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニル
エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等アリー
ル基で置換されたアルキル；アリール基としては塩素、
臭素、弗素のようなハロゲン原子、メチル、エチルまた
はプロピルのような低級アルキル；メトキシ、エトキシ
またはプロポキシのような低級アルコキシ基；フェノキ
シ基、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基；シアノ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基で任意に置換されてもよいフ
ェニル基またはナフチル基；また異項環基としては、窒
素原子、酸素原子、硫黄原子、から選択されたヘテロ原
子を１〜３個含有する５もしくは６員の異項環基が含ま
れる。例えばフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、
チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルなどの５員環の
基；およびピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、モルホリノ、などの６員環が挙げられる。これ
らの基はメチル又はエチルのようなアルキル基：メトキ
シまたはエトキシのようなアルコキシ基：ハロゲン原子
またはフェニル基で置換されてもよい。フェニル基で置
換された場合、環内の２つの炭素原子と結合して縮合環
を形成してもよい。縮合環を形成した場合の例として
は、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、キナゾリニル、
キノキサリニル基などが挙げられる。

R²およびR²′の定義において、アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、第３級ブチル、ペンチル、オク
チル、ドデシルのような炭素１〜12のアルキル基；シク
ロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロヘキシ
ルのような炭素数３〜７のシクロアルキル基；アルコキ
シ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基；ア
ルケニルオキシ基としてはアリルオキシ、ビニルオキ
シ；アリール基としては、塩素、臭素、弗素のようなハ
ロゲン原子、メチル、エチルまたはプロピルにような低
級アルコキシ基；フェノキシ基、メトキシカルボニルま
たはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基；シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基で
任意に置換されてもよいフェニル基またはナフチル基；
アラルキル基としては、上記に示したアリール基で置換
された低級アルキル基などが挙げられる。又異項環基と
しては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択された
ヘテロ原子を１〜３個含有する５もしくは６員の異項環
基が含まれる。たとえばフリル、テトラヒドロフリル、
チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルなど
の５員環の基；およびピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、モルホリノなどの６員環が挙げられ
る。これらの基はメチル又はエチルのようなアルキル
基；メトキシまたはエトキシにようなアルコキシ基；ハ
ロゲン原子またはフェニル基で置換されてもよい。フェ
ニル基で置換された場合、環内の２つの炭素原子と結合
して縮合環を形成してもよい。縮合環を形成した場合の
例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、キナゾ
リニル、キノキサリチル基などが挙げられる。

またR²およびR²′がともにアルキル基の場合は、それら
が結合するアミノ基の窒素原子および場合により他の異
原子と共に、異項環基を形成してもよい。このような異
項環基の具体例としては、ピロリジン環、ピペリジン
環、ピペラジン環、モルホリン環などが挙げられる。

R³の定義においては、アルキル基、シクロアルキル基、
アラルキル基、異項環基またはアリール基としてはR²に
おける例示と同じものが含まれる。また低級アルケニル
基及び低級アルキニル基には、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、２−ブテニル、1,3−ブタジエル、２−ペン
テニル、1,4−ペンダジエニル、1,6−ヘプタジエニル、
１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニルなどが含ま
れる。低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチ
ル基などが含まれる。ハロゲン化低級アルキル基には、
トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチ
ル、クロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロ
ピル、２−プロモエチル、４−クロロブチルなどが含ま
れる。

上記の方法によって得られる一般式（Ｉ）の化合物は、
互変異性体をとりうる。例えばR²′が水素原子である場
合には、一般式（Ｉ′）（Ｉ″）：［R¹、R²、R³は一般式（Ｉ）に同じ］で表わされる構造
式をとりうる。

また、上記の方法によって、一般式（Ｉ）の化合物を得
る場合、R²′が水素原子のときには、一般式（VI）：［R¹、R²、R³は一般式（Ｉ）に同じ］で表わされる化合物が副生することがある。これら
（Ｉ）又は（VI）の化合物の生成比率は、原料である一
般式（Ｖ）又は（Ｖ′）の種類、用いる溶剤および含窒
素有機化合物の種類、量、反応温度、反応時間等によっ
て異なる。

例えば一般式（Ｖ）又は（Ｖ′）中のR¹がフェニル基で
あって、R³が低級アルキル基、R²がベンジル基、R²′が
水素原子である場合含窒素有機化合物としてイミダゾー
ルを一般式（Ｖ）又は（Ｖ′）の化合物に対して約0.5
当量用い、トルエン中０℃で数時間反応させた場合には
¹H−NMRに於てδ値10〜12ppmにプロトン１個分の比較的
鋭い一重線のシグナルを与える一般式（VI）の化合物が
主として得られる。しかし含窒素有機化合物としてトリ
エチルアミンを用いる他は同じ条件下で上記反応を行う
と、¹H−NMRに於てδ値12ppmより低磁場に二つの非常に
幅広いシグナル（プロトン一個分）を与える一般式
（Ｉ）又は（Ｉ′）又は（Ｉ″）の化合物が主として得
られる。

また一般式（Ｖ）又は（Ｖ′）中のR¹が2,6−ジエチル
フェニル基、R³が低級アルキル基、R²がアルキル基又は
アラルキル基、R²′が水素原子である場合、含窒素有機
化合物としてイミダゾールを一般式（Ｖ）又は（Ｖ′）
の化合物に対して約0.5当量用い、トルエン中０℃で数
時間反応させた場合、トリエチルアミンをイミダゾール
の代りに用いた場合のいずれに於ても、¹H−NMRに於て
δ値10〜12ppmにプロトン１個分の比較的鋭い一重線の
シグナルを与える一般式（VI）の化合物が主として得ら
れる。上述の例に於て得られるいずれの化合物も酸と処
理することによって、ピリドン誘導体が得られるが、原
料として一般式（VI）の化合物を用いる場合にはγ−ピ
リドン誘導体を、又原料として一般式（Ｉ）又は
（Ｉ′）又は（Ｉ″）の化合物を用いる場合にはα−ピ
リドン誘導体を夫々選択的に与える。

一般式（Ｉ）又は（Ｉ′）又は（Ｉ″）の化合物は単離
して用いても良いが、一般式（Ｖ）又は（Ｖ′）の化合
物とジケテンとの反応混合物のまま、或いはその反応混
合物を濃縮、溶媒交換、濾過、中和等の処理を施したも
のを用いることも可能である。この発明における一般式
（Ｉ）又は（Ｉ′）又は（Ｉ″）の化合物と処理する酸
としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラ
トルエンスルホン酸、安息香酸、しゅう酸、酢酸、ギ
酸、などの有機酸や、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
無機酸及びヘテロポリ酸、陽イオン交換樹脂、固体酸等
がが挙げられる。用いる酸の量は一般式（Ｉ）又は
（Ｉ′）又は（Ｉ″）で表わされる化合物１モルに対し
10^-5〜１モルでよく、１モルよりも多く用いてもさした
る効果はない。反応に用いる溶媒としては四塩化炭素、
塩化メチレン、クロロホルムなどの含塩素系溶媒や、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒や、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、等のエーテル系溶媒や
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒やアセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン系溶媒やその他ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド及び水もしくは、これらの混合
物などが挙げられる。特に、塩化メチレン、クロロホル
ム、トルエン、ベンゼンを用いる時好結果が得られる。
また用いる酸が液体であれば、酸を溶媒として用いるこ
とができる。反応温度は−20℃から用いる溶媒の沸点の
範囲で実施できるが、特に０℃から40℃の範囲で実施す
るのが好ましい。

本発明の方法における目的物である一般式（II）の化合
物は、R²またはR²′の少なくとも１つが水素原子である
場合に、互変異性体をとりうる。例えばR²′が水素原子
である場合には、一般式（II′）：［R¹、R²、R³は一般式（Ｉ）に同じ］で表わされる構造
式等をとりうる。

（発明の効果）この発明により、従来選択的な合成が不可能であった本
発明特許請求範囲で表わせるピリドン誘導体を入手しや
すい原料を用い簡単な操作によって収率よく得ることが
できるようになった。以下実施例によって、この発明を
さらに具体的に説明する。

実施例1. 1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−１−フェニル−
３−（１−フェニルメチルアミノエチリデン）−2,4−
ピリジンジオンの合成３−ベンジルアミノクロトンアニリド26.6g（100mmo
l）、トリエチルアミン10.1g（100mmol）及びトルエン5
0mlの混合物に氷冷下、ジケテン8.5ml（110mmol）のト
ルエン（20ml）溶液を30分かけて滴下し、さらに氷冷下
３時間攪拌した。析出した結晶を濾別洗浄し、減圧下に
乾燥すると対応する付加体（収率65％）が得られた。

融点:146.5〜149℃ IR（CHCl₃）：ν_c=0 1633cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.23（s,3H）、2.58（s,3H）、2.82（d,1H）、3.04（d,
1H）、3.78（ｓ）及び4.30（ｓ）（計1H）、4.49（ｓ）
及び4.57（ｓ）（計2H）、7.10〜7.50（m,10H）、12.74
（br）及び13.42（br）（計1H）この化合物3.5g（10mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸
0.035g（0.2mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し室温に
て4.5時間反応させた。反応液を分液ロートを移し、飽
和重曹水、水で洗浄し、常法に従って有機層を乾燥後脱
溶媒し、得られた結晶性残渣を酢酸エチルで再結晶して
題記化合物を2.99g（収率90％）で得た融点:148〜149℃ IR（KBrディスク）：ν_c=0 1655cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.80（s,3H）、2.68（s,3H）、4.65（d,2H）、5.75（s,
1H）、7.05〜7.80（m,10H）、15.20〜15.80（br.,1H）実施例2. １−（４−クロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−６−メチル−３−（１−フェニルメチルアミノエチリ
デン）−2,4−ピリジンジオン実施例１と同様の方法で得たＮ−（４−クロロフェニ
ル）−３−フェニルメチルアミノ−２−ブテンアミドの
ジケテン付加体3.85g（10mmol）を塩化メチレン20mlに
溶解し、硫酸0.05mlを加え室温で５時間反応させた。反
応液を分液ロートに移し、冷水、飽和重曹水、水で洗浄
し、常法に従って、有機層を乾燥後、脱溶媒し、得られ
た結晶性残渣を酢酸エチルで再結晶して題記化合物を3.
4g（収率93％）で得た。

融点:190〜192℃ IR（KBrディスク）：ν_c=0 1645cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.85（s,3H）、2.73（s,3H）、4.76（ｄ、2H）、5.90
（s,1H）、7.17〜7.82（m,9H）、15.40〜15.80（br.,1
H）実施例３−７実施例１と同様の方法で得た対応するジケテン付加体を
出発原料として実施例１の方法にしたがって反応させて
次の化合物を得た。1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４
−メトキシフェニル）−６−メチル−３−フェニルメチ
ルアミノエチリデン−2,4−ピリジンジオン（実施例
３）収率:85％融点:171〜174℃ ［以上の文献値は加藤ら、薬学雑誌101（１）40（198
1）による。］ IR（Kbrディスク）： ν_c=0 1620、1640cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.83（s,3H）、2.70（s,3H）、3.85（s,3H）、4.72（d,
2H）、5.80（d,1H）、7.41（s,5H）、7.72（m,4H）、1
5.40〜15.80（br.,1H）３−｛１−（2,6−ジクロロフェニルメチルアミノ）エ
チリデン｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチル−１
−（２−メチルフェニル）−2,4−ピリジンジオン（実
施例４）収率:91％融点:246〜248℃ NMR（CDCl₃）δ値： 1.73（s,3H）、2.09（s,3H）、2.85（s,3H）、4.93（d,
2H）、5.72（s,1H）、6.90〜7.50（m,7H）、15.35〜15.
80（br.,1H）３−（１−シクロヘキシルアミノエチリデン）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−６−メチル−１−フェニル−2,4−ピ
リジンジオン（実施例５）収率:75％ NMR（CDCl₃）δ値： 0.70〜2.10（m,11H）、1.80（s,3H）、2.64（s,3H）、
3.29（t,2H）、5.72（s,1H）、7.00〜7.60（m,5H）、1
4.80〜15.50（br.,1H）３−（１−ブチルアミノエチリデン）−１−（3,4−ジ
クロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メチ
ル−2,4−ピリジンジオン（実施例６）収率:88％融点:194〜194.5℃ NMR（CDCl₃）δ値： 0.70〜2.10（m,7H） 1.82（s,3H）、2.62（s,3H）、3.43（q,2H）、5.69（s,
1H）、6.87〜7.60（m,3H）、14.70〜15.40（br.,1H）３−（１−ブチルアミノエチリデン）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−６−メチル−１−（２−ピリジル）−2,4−
ピリジンジオン（実施例７）収率:94％融点:106.5〜108.5℃ NMR（CDCl₃）δ値： 0.70〜2.10（m,7H）、1.81（s,3H）、2.66（s,3H）、3.
45（q,2H）、5.73（s,1H）、7.15〜8.70（m,4H）、14.7
0〜15.50（br.,1H）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：［R¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、アリール基、異項環基：R²、R²′は水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基または異
項環基：R³はアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、アラルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、異項環
基またはアリール基を表わす。］で表わせる化合物を適
当な溶媒中、酸と処理して一般式（II）［R¹、R²、R²′、R³は一般式（Ｉ）に同じ］で表わせる
化合物を得ることを特徴とするα−ピリドン誘導体の製
造方法