JPH0717655B2 - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents
経口用セフアロスポリン化合物Info
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- JPH0717655B2 JPH0717655B2 JP62130824A JP13082487A JPH0717655B2 JP H0717655 B2 JPH0717655 B2 JP H0717655B2 JP 62130824 A JP62130824 A JP 62130824A JP 13082487 A JP13082487 A JP 13082487A JP H0717655 B2 JPH0717655 B2 JP H0717655B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式 を有するセファロスポリン化合物および薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
得る酸付加塩に関する。
式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は低級ア
ルキル基を示し、Ｙは−CHR3OCOR4基（式中、R3及びR4
は一緒になって、−（CH2）mC（CH3）２−基（式中、ｍ
は１または２を示す。）もしくは 基（式中、ｑは１または２を示し、ｐは４または５を示
す。）を示す。）を示す。
ルキル基を示し、Ｙは−CHR3OCOR4基（式中、R3及びR4
は一緒になって、−（CH2）mC（CH3）２−基（式中、ｍ
は１または２を示す。）もしくは 基（式中、ｑは１または２を示し、ｐは４または５を示
す。）を示す。）を示す。
R2の低級アルキル基は、C1〜C4のアルキルがあげられ
る。
る。
好適なR1は、水素原子、メチルがあげられる。
好適なR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
があげられる。
があげられる。
R3とR4とが一緒になって、−（CH2）mC（CH3）２−基
（式中、ｍは１または２を示す。）もしくは 基（式中、ｑは１または２を示し、ｐは４または５を示
す。）を示す。）である場合の好適な−CHR3OCOR4基
は、3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラニ
ル、3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロピラニ
ル、１−オキソ−２−オキサスピロ（4.5）デカン−３
−イルがあげられる。
（式中、ｍは１または２を示す。）もしくは 基（式中、ｑは１または２を示し、ｐは４または５を示
す。）を示す。）である場合の好適な−CHR3OCOR4基
は、3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラニ
ル、3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロピラニ
ル、１−オキソ−２−オキサスピロ（4.5）デカン−３
−イルがあげられる。
式（１）を有する好適化合物を以下に例示する。
本発明に係る前記式（１）を有する化合物は、以下に述
べる方法、すなわち （ａ）エステル化された７−アミノ−３−アルコキシメ
チルセファロスポリン（２）のアシル化法 （ｂ）化合物（１）に対応するカルボン酸またはそのア
ミノ基および水酸基が保護された化合物（５）のエステ
ル化法および脱保護化法 あるいは （ｃ）７位のアシル基を他のアシル基から化学反応によ
って所望のアシル基に誘導する方法 によって製造することができる。
べる方法、すなわち （ａ）エステル化された７−アミノ−３−アルコキシメ
チルセファロスポリン（２）のアシル化法 （ｂ）化合物（１）に対応するカルボン酸またはそのア
ミノ基および水酸基が保護された化合物（５）のエステ
ル化法および脱保護化法 あるいは （ｃ）７位のアシル基を他のアシル基から化学反応によ
って所望のアシル基に誘導する方法 によって製造することができる。
上記の方法は具体的には次のように実施される。
（ａ）は式 （式中R2およびＹは、前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物を、式 （式中、R7はアミノ基または保護されたアミノ基を、R8
は水酸基、保護された水酸基または低級アルコキシ基を
示す）を有するカルボン酸またはその反応性誘導体と反
応させ、式 （式中、R2,R7,R8およびＹは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を製造し、R7が保護されたアミノ
基、R8が保護された水酸基である場合にはその保護基を
除去することによって目的化合物（１）が製造される。
を有する化合物を、式 （式中、R7はアミノ基または保護されたアミノ基を、R8
は水酸基、保護された水酸基または低級アルコキシ基を
示す）を有するカルボン酸またはその反応性誘導体と反
応させ、式 （式中、R2,R7,R8およびＹは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を製造し、R7が保護されたアミノ
基、R8が保護された水酸基である場合にはその保護基を
除去することによって目的化合物（１）が製造される。
上記式中、R7が保護されたアミノ基である場合のアミノ
基の保護基としては、容易に除去されてアミノ基に復元
されるものが好ましく、それ自体公知の保護基例えば酸
処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、２−エトキシカルボニル−１−メチル
ビニル基、還元的に除去しうる2,2,2−トリクロルエト
キシカルボニル基、アルカリ処理で除去できる２−メチ
ルスルホニルエチルオキシカルボニル基、チオ尿素処理
で除去しうるクロルアセチル基などが使用される。
基の保護基としては、容易に除去されてアミノ基に復元
されるものが好ましく、それ自体公知の保護基例えば酸
処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、２−エトキシカルボニル−１−メチル
ビニル基、還元的に除去しうる2,2,2−トリクロルエト
キシカルボニル基、アルカリ処理で除去できる２−メチ
ルスルホニルエチルオキシカルボニル基、チオ尿素処理
で除去しうるクロルアセチル基などが使用される。
また、R8が保護された水酸基である場合の水酸基の保護
基としては、容易に除去されて水酸基に復元されるもの
が好ましく、それ自体公知の保護基例えば酸処理で除去
しうるトリチル基、ジクロルアセチル基などが使用され
る。
基としては、容易に除去されて水酸基に復元されるもの
が好ましく、それ自体公知の保護基例えば酸処理で除去
しうるトリチル基、ジクロルアセチル基などが使用され
る。
本方法はアシル化工程と必要な場合には脱保護工程との
２工程よりなる。
２工程よりなる。
アシル化工程において式（３）を有する化合物は遊離の
まま或いはその反応性誘導体として使用されるが、遊離
のまま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのような置換
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、チオニル
ジイミダゾールのようなイミダゾライド、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン或
いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン、塩化チオ
ニルなどから調製されるビルスマイヤー試薬などがあげ
られる。式（３）を有する化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル、活性アミド、酸アジド等があげられる。混合酸無水
物としては炭酸モノメチルエステルや炭酸モノイソブチ
ルエステルなどの炭酸モノ低級アルキルエステとの混合
酸無水物や、ピバリン酸やトリクロル酢酸などの低級ア
ルカン酸との混合酸無水物が使用され、活性エステルと
してはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールエステルなどがあげ
られる。
まま或いはその反応性誘導体として使用されるが、遊離
のまま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのような置換
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、チオニル
ジイミダゾールのようなイミダゾライド、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン或
いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン、塩化チオ
ニルなどから調製されるビルスマイヤー試薬などがあげ
られる。式（３）を有する化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル、活性アミド、酸アジド等があげられる。混合酸無水
物としては炭酸モノメチルエステルや炭酸モノイソブチ
ルエステルなどの炭酸モノ低級アルキルエステとの混合
酸無水物や、ピバリン酸やトリクロル酢酸などの低級ア
ルカン酸との混合酸無水物が使用され、活性エステルと
してはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールエステルなどがあげ
られる。
本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使用される
溶媒は本反応に悪影響を与えないものであれば限定な
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶媒或いは
水との混合溶媒などが使用される。使用される反応性誘
導体の種類によっては必要に応じ塩基を存在させること
がある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物例えば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど、脂肪酸、芳香族、含窒素複素環塩基例
えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、ピリジン、コリジン、ルチジンがあげられる。反応
温度に特に限定はないが通常反応は室温又は冷却下で行
なわれる。反応に要する時間は主としてアシル化方法の
種類、反応温度等によっても異なるが通常数十分乃至数
十時間である。反応終了後、知（４）を有する化合物は
常法によって反応混合物から採取される。例えば反応溶
媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後水不混和
性溶媒に代え、溶媒が不混和性の場合はそのまま酸およ
び塩基で洗い、乾燥した後溶媒を留去することによって
得られる。必要に応じ常法例えば各種クロマトグラフィ
ー等によって精製することもできる。
溶媒は本反応に悪影響を与えないものであれば限定な
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶媒或いは
水との混合溶媒などが使用される。使用される反応性誘
導体の種類によっては必要に応じ塩基を存在させること
がある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物例えば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど、脂肪酸、芳香族、含窒素複素環塩基例
えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、ピリジン、コリジン、ルチジンがあげられる。反応
温度に特に限定はないが通常反応は室温又は冷却下で行
なわれる。反応に要する時間は主としてアシル化方法の
種類、反応温度等によっても異なるが通常数十分乃至数
十時間である。反応終了後、知（４）を有する化合物は
常法によって反応混合物から採取される。例えば反応溶
媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後水不混和
性溶媒に代え、溶媒が不混和性の場合はそのまま酸およ
び塩基で洗い、乾燥した後溶媒を留去することによって
得られる。必要に応じ常法例えば各種クロマトグラフィ
ー等によって精製することもできる。
脱保護工程は先に述べたように、各保護基の特性に基い
て常法によってそれらの保護基を除去し、粗生成物を精
製して式（１）を有する目的化合物を得ることができ
る。
て常法によってそれらの保護基を除去し、粗生成物を精
製して式（１）を有する目的化合物を得ることができ
る。
また、（ｂ）は式 （式中、R2,R7およびR8は前述したものと同意義を示
す。）を有するカルボン酸化合物またはその反応性誘導
体を、一般式 （式中、R3およびR4は前記と同意義を示す。）を有する
化合物若しくはその反応性誘導体と反応させ前記式
（４）を有する化合物を得て、更にR7およびR8が保護さ
れた基である場合には（ａ）法と同様にして脱保護する
ことによって目的化合物（１）が製造される。
す。）を有するカルボン酸化合物またはその反応性誘導
体を、一般式 （式中、R3およびR4は前記と同意義を示す。）を有する
化合物若しくはその反応性誘導体と反応させ前記式
（４）を有する化合物を得て、更にR7およびR8が保護さ
れた基である場合には（ａ）法と同様にして脱保護する
ことによって目的化合物（１）が製造される。
本反応において、両出発物質は一方または両方を縮合に
有利な反応性誘導体として使用してもよい。式（５）を
有する化合物のカルボン酸部分の反応性誘導体として
は、例えばナトリウム、カリウムのような金属との塩、
トリエチルアミンのような有機アミンとの塩、酸クロラ
イド、酸ブロマイドのような酸ハライド、酸無水物、炭
酸エチル、炭酸イソブチルのような炭酸エステルとの混
合酸無水物等があげられる。また式（６）を有する化合
物のアルコール部分の反応性誘導体としては、メタンス
ルホニルエステル、ｐ−トルエンスルホニルエステルの
ようなスルホニルエステル、ヒドロキシル基を塩素、臭
素または沃素で置換したハロゲン置換化合物等があげら
れる。反応は適当な溶媒中で行なうのが好ましく、その
ような溶媒としては本反応に悪影響をおよぼさないもの
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルトリアミドホスフ
ェート、アセトニトリル等或いは他の不活性有機溶媒と
の混合溶媒があげられる。反応は通常室温または冷却下
に行なうの好ましい。反応に要する時間は通常数分乃至
数時間である。反応終了後、反応混合物を水不混和性溶
媒で希釈し、重硫酸カリウム水溶液および塩基水溶液で
洗い、乾燥後溶媒を留去することによって本反応の目的
化合物を得ることができる。このものは更に常法例えば
各種クロマトグラフィーにより精製することができる。
アミノ基および水酸基が保護されている場合には、前記
式（４）を有する化合物の脱保護と同様にしてアミノ基
および水酸基に変換される。
有利な反応性誘導体として使用してもよい。式（５）を
有する化合物のカルボン酸部分の反応性誘導体として
は、例えばナトリウム、カリウムのような金属との塩、
トリエチルアミンのような有機アミンとの塩、酸クロラ
イド、酸ブロマイドのような酸ハライド、酸無水物、炭
酸エチル、炭酸イソブチルのような炭酸エステルとの混
合酸無水物等があげられる。また式（６）を有する化合
物のアルコール部分の反応性誘導体としては、メタンス
ルホニルエステル、ｐ−トルエンスルホニルエステルの
ようなスルホニルエステル、ヒドロキシル基を塩素、臭
素または沃素で置換したハロゲン置換化合物等があげら
れる。反応は適当な溶媒中で行なうのが好ましく、その
ような溶媒としては本反応に悪影響をおよぼさないもの
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルトリアミドホスフ
ェート、アセトニトリル等或いは他の不活性有機溶媒と
の混合溶媒があげられる。反応は通常室温または冷却下
に行なうの好ましい。反応に要する時間は通常数分乃至
数時間である。反応終了後、反応混合物を水不混和性溶
媒で希釈し、重硫酸カリウム水溶液および塩基水溶液で
洗い、乾燥後溶媒を留去することによって本反応の目的
化合物を得ることができる。このものは更に常法例えば
各種クロマトグラフィーにより精製することができる。
アミノ基および水酸基が保護されている場合には、前記
式（４）を有する化合物の脱保護と同様にしてアミノ基
および水酸基に変換される。
また、（ｃ）は、式 （式中、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子またはメ
タンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオ
キシのようなスルフォニルオキシ基を示し、R2およびＹ
は前記と同意義を示す。）を有する化合物をニトロソ化
して、一般式 （式中、X,R2およびＹは前記と同意義を示す。）を有す
るヒドロキシイミノ化合物に変換し、次いでこれをチオ
尿素と反応させることによっても前記式（１）を有する
化合物（但し、R1が水素原子を表わす。）を製造するこ
とができる。
タンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオ
キシのようなスルフォニルオキシ基を示し、R2およびＹ
は前記と同意義を示す。）を有する化合物をニトロソ化
して、一般式 （式中、X,R2およびＹは前記と同意義を示す。）を有す
るヒドロキシイミノ化合物に変換し、次いでこれをチオ
尿素と反応させることによっても前記式（１）を有する
化合物（但し、R1が水素原子を表わす。）を製造するこ
とができる。
本方法はニトロソ化工程とチアゾール環形成工程との２
工程からなる。
工程からなる。
ニトロソ化工程は、通常のβ−ジケトンのニトロソ化と
同じように行なわれる。即ち酸性の条件下で亜硝酸化合
物例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムのような亜
硝酸塩、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチルのような亜硝酸エ
ステルを作用させることによって遂行される。反応温度
には特に限定はないが、通常反応は室温又はそれ以下で
行なうのが好ましい。反応に要する時間は主としてニト
ロソ化試薬の種類によって異なるが、通常数十分乃至数
時間である。反応終了後式（８）を有する化合物は常法
によって反応混合物から採用される。例えば反応混合物
から減圧で溶媒を留去することによって得ることができ
る。このものは更に常法例えば各種クロマトグラフィー
によって精製することができる。
同じように行なわれる。即ち酸性の条件下で亜硝酸化合
物例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムのような亜
硝酸塩、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチルのような亜硝酸エ
ステルを作用させることによって遂行される。反応温度
には特に限定はないが、通常反応は室温又はそれ以下で
行なうのが好ましい。反応に要する時間は主としてニト
ロソ化試薬の種類によって異なるが、通常数十分乃至数
時間である。反応終了後式（８）を有する化合物は常法
によって反応混合物から採用される。例えば反応混合物
から減圧で溶媒を留去することによって得ることができ
る。このものは更に常法例えば各種クロマトグラフィー
によって精製することができる。
チアゾール環の形成工程は、α−ハロケト化合物または
α位に置換スルフォニルオキシ基を有するケト化合物と
チオ尿素とによる環形成反応であり、適当な溶媒中で両
者を接触させることによって遂行される。使用される溶
媒は本反応に悪影響を与えないものであれば限定はない
が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル等の溶解性の高いものが好ましい。反応を
完結させるためには塩基の存在が好ましく重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウム等を使用するのが好ましい。反応
温度に特に限定はないが通常は室温程度で充分反応は進
行する。反応に要する時間は反応条件にもよるが通常数
十分乃至数時間である。反応終了後、R1が水素原子を表
わす式（１）を有する化合物は常法によって反応混合物
から採取される。例えば反応終了後減圧下に反応混合物
を濃縮し、残渣を適当な有機溶媒に溶かし水洗し、乾燥
した後溶媒を留去することによって得られる。このもの
は常法例えば各種クロマトグラフィーによって精製する
ことができる。
α位に置換スルフォニルオキシ基を有するケト化合物と
チオ尿素とによる環形成反応であり、適当な溶媒中で両
者を接触させることによって遂行される。使用される溶
媒は本反応に悪影響を与えないものであれば限定はない
が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル等の溶解性の高いものが好ましい。反応を
完結させるためには塩基の存在が好ましく重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウム等を使用するのが好ましい。反応
温度に特に限定はないが通常は室温程度で充分反応は進
行する。反応に要する時間は反応条件にもよるが通常数
十分乃至数時間である。反応終了後、R1が水素原子を表
わす式（１）を有する化合物は常法によって反応混合物
から採取される。例えば反応終了後減圧下に反応混合物
を濃縮し、残渣を適当な有機溶媒に溶かし水洗し、乾燥
した後溶媒を留去することによって得られる。このもの
は常法例えば各種クロマトグラフィーによって精製する
ことができる。
本発明に係る前記一般式（１）を有する化合物は新規化
合物であり、消化管からの吸収がよく、且つ生体内で速
かに４位のエステル部分が分解してカルボン酸型になる
ため、カルボン酸型化合物の高い血中濃度を得ることが
でき、したがって経口投与によってグラム陽性菌および
グラム陰性菌等の感染症の治療に対して顕著な効果を有
する広範囲抗生物質である。
合物であり、消化管からの吸収がよく、且つ生体内で速
かに４位のエステル部分が分解してカルボン酸型になる
ため、カルボン酸型化合物の高い血中濃度を得ることが
でき、したがって経口投与によってグラム陽性菌および
グラム陰性菌等の感染症の治療に対して顕著な効果を有
する広範囲抗生物質である。
式（１）を有する本発明の化合物は、前記の如く消化管
からの吸収がよく、カルボン酸型化合物の高い血中濃度
を与えるので経口投与が可能であり、製薬的常法によっ
て例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の賦形剤、例
えばアラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の結合剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等の滑沢剤、例えばカルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等の崩壊剤などと混合してカプセル剤、散剤、顆粒
剤、錠剤等経口投与剤を製造することができる。その投
与量は、年令、体重、症状等によっても異なるが、成人
に対し１日約0.2乃至5g、好ましくは0.5乃至3gであり、
３乃至４回に分けて与えることができる。
からの吸収がよく、カルボン酸型化合物の高い血中濃度
を与えるので経口投与が可能であり、製薬的常法によっ
て例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の賦形剤、例
えばアラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の結合剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等の滑沢剤、例えばカルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等の崩壊剤などと混合してカプセル剤、散剤、顆粒
剤、錠剤等経口投与剤を製造することができる。その投
与量は、年令、体重、症状等によっても異なるが、成人
に対し１日約0.2乃至5g、好ましくは0.5乃至3gであり、
３乃至４回に分けて与えることができる。
また、前記式（１）を有する化合物を使用するに当っ
て、遊離の型のみでなく薬学的に許容しる酸付加塩例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、マロン酸などのような有機酸
の酸付加塩としても使用される。
て、遊離の型のみでなく薬学的に許容しる酸付加塩例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、マロン酸などのような有機酸
の酸付加塩としても使用される。
以下に実施例をあげ本発明を具体的に示す。
＜参考例１＞ ３−メチルブトキシカルボニルオキシメチル ７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセタミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートの製法 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1gをN,N−ジ
メチルアセタミド10mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン0.47mlおよびヨードメチルイソアミルカーボネート1.
27gを順次、室温で撹拌下に加えた。１時間半後、反応
液に酢酸エチル100mlを加え、不溶物を瀘去し瀘液を水
洗した。抽出層をさらに２回食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウム上で脱水後、減圧濃縮した。こうして得た粗
生成物をシリカゲル70gを用い、酢酸エチルでクロマト
グラフィー処理し、得られた固体を少量の酢酸エチルに
再溶解後ｎ−ペンタン中に撹拌下に滴下した。生じた沈
殿を瀘取し乾燥して表記化合物を無色粉末として300mg
得た。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセタミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートの製法 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1gをN,N−ジ
メチルアセタミド10mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン0.47mlおよびヨードメチルイソアミルカーボネート1.
27gを順次、室温で撹拌下に加えた。１時間半後、反応
液に酢酸エチル100mlを加え、不溶物を瀘去し瀘液を水
洗した。抽出層をさらに２回食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウム上で脱水後、減圧濃縮した。こうして得た粗
生成物をシリカゲル70gを用い、酢酸エチルでクロマト
グラフィー処理し、得られた固体を少量の酢酸エチルに
再溶解後ｎ−ペンタン中に撹拌下に滴下した。生じた沈
殿を瀘取し乾燥して表記化合物を無色粉末として300mg
得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 60MHz:0.9（6H,
d,J＝6Hz）,1.4〜1.9（3H,m）,3.33（3H,s）,3.55（2H,
s）,4.02（3H,s）,4.20（2H,t,J＝6Hz）,4.32（2H,s）,
5.04（1H,d,J＝4.5Hz）,5.68（2H,br.s）,5.84（2H,
s）,5.98（1H,dd,J＝4.5および9Hz）,6.69（1H,s）,7.9
0（1H,d,J＝9Hz） 〈実施例１〉 参考例１と同様な方法で７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸を相当するヨードメチルエステル誘導体と反応さ
せて以下の化合物を得た。
d,J＝6Hz）,1.4〜1.9（3H,m）,3.33（3H,s）,3.55（2H,
s）,4.02（3H,s）,4.20（2H,t,J＝6Hz）,4.32（2H,s）,
5.04（1H,d,J＝4.5Hz）,5.68（2H,br.s）,5.84（2H,
s）,5.98（1H,dd,J＝4.5および9Hz）,6.69（1H,s）,7.9
0（1H,d,J＝9Hz） 〈実施例１〉 参考例１と同様な方法で７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸を相当するヨードメチルエステル誘導体と反応さ
せて以下の化合物を得た。
（１）１−オキソ−２−オキサスピロ（4.5）デカン−
３−イル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 参考例１の方法に順じて得られる本化合物は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エ
チル＝1:2）で２種のジアステレオマーに分離された。
３−イル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 参考例１の方法に順じて得られる本化合物は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エ
チル＝1:2）で２種のジアステレオマーに分離された。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 60MHz: 〈ジアステレオマーＩ〉 0.9〜2.2（12H,m）,2.2〜2.5（1H,m）,3.30（3H,s）,3.
58（2H,br.s）,3.94（3H,s）,4.52（2H,s）,5.05（1H,
d,J＝5Hz）,5.6〜6.5（5H,m）,6.64（1H,s）,8.32（1H,
d,J＝9Hz）， 〈ジアステレオマーII〉 0.9〜2.1（12H,m）,2.2〜2.5（1H,m）,3.28（3H,s）,3.
51（2H,br.s）,3.96（3H,s）,4.23（2H,s）,5.02（1H,
d,J＝5Hz）,5.6〜6.4（2H,br.）,5.91（1H,dd,J＝５お
よび9Hz）,6.57（1H,s）,8.28（1H,d,J＝9Hz） （２）3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン
−５−イル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 60MHz:1.1〜1.7
（6H,m）,2.0〜2.6（2H,m）,3.32（3H,s）,3.59（2H,b
r.s）,3.99（3H,s）,4.34（2H,s）,5.05（1H,d,J＝5H
z）,6.92（1H,dd,J＝５および9Hz）,6.96（2H,br.s）,
6.4〜6.9（1H,m）,6.69（1H,s）,8.03（1H,d,J＝9Hz） （本化合物は２種のジアステレオーマ混合物として得ら
れた。）
58（2H,br.s）,3.94（3H,s）,4.52（2H,s）,5.05（1H,
d,J＝5Hz）,5.6〜6.5（5H,m）,6.64（1H,s）,8.32（1H,
d,J＝9Hz）， 〈ジアステレオマーII〉 0.9〜2.1（12H,m）,2.2〜2.5（1H,m）,3.28（3H,s）,3.
51（2H,br.s）,3.96（3H,s）,4.23（2H,s）,5.02（1H,
d,J＝5Hz）,5.6〜6.4（2H,br.）,5.91（1H,dd,J＝５お
よび9Hz）,6.57（1H,s）,8.28（1H,d,J＝9Hz） （２）3,3−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン
−５−イル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 60MHz:1.1〜1.7
（6H,m）,2.0〜2.6（2H,m）,3.32（3H,s）,3.59（2H,b
r.s）,3.99（3H,s）,4.34（2H,s）,5.05（1H,d,J＝5H
z）,6.92（1H,dd,J＝５および9Hz）,6.96（2H,br.s）,
6.4〜6.9（1H,m）,6.69（1H,s）,8.03（1H,d,J＝9Hz） （本化合物は２種のジアステレオーマ混合物として得ら
れた。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩田 正之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭58−167594（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 式中、R1は水素原子またはメチル基を示し、R2は低級ア
ルキル基を示し、Ｙは−CHR3OCOR4基（式中、R3及びR4
は一緒になって、−（CH2）mC（CH3）２−基（式中、ｍ
は１または２を示す。）もしくは 基（式中、ｑは１または２を示し、ｐは４または５を示
す。）を示す。）を有するセファロスポリン化合物及び
その薬学的に許容し得る酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62130824A JPH0717655B2 (ja) | 1987-05-27 | 1987-05-27 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62130824A JPH0717655B2 (ja) | 1987-05-27 | 1987-05-27 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63295590A JPS63295590A (ja) | 1988-12-01 |
| JPH0717655B2 true JPH0717655B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=15043570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62130824A Expired - Fee Related JPH0717655B2 (ja) | 1987-05-27 | 1987-05-27 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717655B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5652335A (en) * | 1990-02-28 | 1997-07-29 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane |
| DE69130489T2 (de) * | 1990-02-28 | 1999-05-12 | Teikoku Seiyaku K.K., Kagawa | Physiologisch aktive Substanz die fähig ist Biomembran zu permeieren |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58167594A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-10-03 | Sankyo Co Ltd | 経口用セフアロスポリン化合物 |
-
1987
- 1987-05-27 JP JP62130824A patent/JPH0717655B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63295590A (ja) | 1988-12-01 |
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|---|---|---|---|
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