JPH0717663B2 - メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 - Google Patents
メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法Info
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- JPH0717663B2 JPH0717663B2 JP63170054A JP17005488A JPH0717663B2 JP H0717663 B2 JPH0717663 B2 JP H0717663B2 JP 63170054 A JP63170054 A JP 63170054A JP 17005488 A JP17005488 A JP 17005488A JP H0717663 B2 JPH0717663 B2 JP H0717663B2
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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Description
【発明の詳細な説明】 構造式（Ｉ）： の化合物は既知化合物であり、HMG−CoAリダクターゼ阻
害活性を有する事が知られている。それらは天然の醗酵
生成物、メビノリン（Ｒ＝CH3,米国特許番号4,231,93
8），コンパクチン（Ｒ＝H,米国特許番号3,983,140）及
び全て天然の２−メチルブチレート側鎖を有するそれら
の誘導体である。2,2−ジメチルブチレート側鎖を有
し、Ｒ＝CH3である式（II）の化合物は、その２−メチ
ルブチレート類似体よりもHMG−CoAリダクターゼの阻害
活性が強い事が知られている。
害活性を有する事が知られている。それらは天然の醗酵
生成物、メビノリン（Ｒ＝CH3,米国特許番号4,231,93
8），コンパクチン（Ｒ＝H,米国特許番号3,983,140）及
び全て天然の２−メチルブチレート側鎖を有するそれら
の誘導体である。2,2−ジメチルブチレート側鎖を有
し、Ｒ＝CH3である式（II）の化合物は、その２−メチ
ルブチレート類似体よりもHMG−CoAリダクターゼの阻害
活性が強い事が知られている。
式（II）の数種の化合物及びそれらの製造法は米国特許
4,444,784及びEPO申請書33538に記載されている。しか
しながら、ここに記載の方法は、それぞれ異なる４段階
の化学工程、すなわち、（１）２−メチルブチレート側
鎖の脱エステル化；（２）ピラノン環の４位のヒドロキ
シ基保護；（３）目的の2,2−ジメチルブチレートを形
成せしめるための再エステル化；及び（４）４−ヒドロ
キシ基の脱保護化、で構成される。この方法は長く、全
収率が低い。
4,444,784及びEPO申請書33538に記載されている。しか
しながら、ここに記載の方法は、それぞれ異なる４段階
の化学工程、すなわち、（１）２−メチルブチレート側
鎖の脱エステル化；（２）ピラノン環の４位のヒドロキ
シ基保護；（３）目的の2,2−ジメチルブチレートを形
成せしめるための再エステル化；及び（４）４−ヒドロ
キシ基の脱保護化、で構成される。この方法は長く、全
収率が低い。
米国特許番号4,582,915（以下"915"と略す）には金属ア
ルキルアミド及びメチルハライドを用い天然のメチルブ
チレート側鎖のα−炭素を直接アルキル化してジメチル
ブチレート側鎖に変える新規工程が記載されている。し
かしこの方法は製薬工業においては特定の欠点がある事
が判明した。出発物質を高率で変換するためには、アミ
ド塩基及びメチルハライドをくり返し付加する必要があ
った。これらは当然収率の点で犠牲を強いられ、時間を
浪費する。更に、非メチル化出発物質の量を0.7％以下
に減じるために、選択的加水分解が依然として必要とな
る。この工程は未変換出発物質の加水分解が非常に遅
く、一般には20時間を必要とするため、時間を浪費す
る。この方法の全収率は、出発物質が、メビノリンの場
合、あまり多くない。非変換出発物質に加えて、メチル
化及び加水分解工程中に多くの他の不純物が発生する。
これに該当するのは出発物質がメビノリン、デス−ブチ
レートメビノリン、８′−Ｃ−エステル側鎖上の炭素及
びアルファラクトン炭素がメチル化されたビス−メチル
化化合物、及びラクトンが開環した化合物のラクトン環
中にあった酸素がメチル化されたメチルエステル化合物
の場合である。全工程で得られた最終生成物の純度は、
ヒトの医薬品として用いるために必要な限界に近い。不
純度スペクトルが少ない事が明白な工程では、不経済な
再結晶のくり返しにたよらないで、所望な、最終薬物の
純度を得る場合に問題となるバッチ間での収量の変動が
少なくなる。
ルキルアミド及びメチルハライドを用い天然のメチルブ
チレート側鎖のα−炭素を直接アルキル化してジメチル
ブチレート側鎖に変える新規工程が記載されている。し
かしこの方法は製薬工業においては特定の欠点がある事
が判明した。出発物質を高率で変換するためには、アミ
ド塩基及びメチルハライドをくり返し付加する必要があ
った。これらは当然収率の点で犠牲を強いられ、時間を
浪費する。更に、非メチル化出発物質の量を0.7％以下
に減じるために、選択的加水分解が依然として必要とな
る。この工程は未変換出発物質の加水分解が非常に遅
く、一般には20時間を必要とするため、時間を浪費す
る。この方法の全収率は、出発物質が、メビノリンの場
合、あまり多くない。非変換出発物質に加えて、メチル
化及び加水分解工程中に多くの他の不純物が発生する。
これに該当するのは出発物質がメビノリン、デス−ブチ
レートメビノリン、８′−Ｃ−エステル側鎖上の炭素及
びアルファラクトン炭素がメチル化されたビス−メチル
化化合物、及びラクトンが開環した化合物のラクトン環
中にあった酸素がメチル化されたメチルエステル化合物
の場合である。全工程で得られた最終生成物の純度は、
ヒトの医薬品として用いるために必要な限界に近い。不
純度スペクトルが少ない事が明白な工程では、不経済な
再結晶のくり返しにたよらないで、所望な、最終薬物の
純度を得る場合に問題となるバッチ間での収量の変動が
少なくなる。
本発明は以下に示す如く、アシル残基のα位をアルキル
化するための新規の方法に関連する。
化するための新規の方法に関連する。
特に本方法は、メビノリン自体よりもHMG−CoAリダクタ
ーゼ阻害活性の高い生成物を製造するため、メチレート
メビノリンに適用できる。本反応は、医薬として所望さ
れる純度で生成物を製造するため、塩基及びメチルハラ
イドのみを単に加える事により進行する。
ーゼ阻害活性の高い生成物を製造するため、メチレート
メビノリンに適用できる。本反応は、医薬として所望さ
れる純度で生成物を製造するため、塩基及びメチルハラ
イドのみを単に加える事により進行する。
本発明は、実質的に高収率で、しかも、重要な事は、
「915」の方法で得られる類似生成物よりも高い純度で
生成物を得るため、メビノリン及びその同族体の８′−
Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基とアルキルキ
ルハライドの単なる添加によりアルキル化する新規の方
法を提供する。
「915」の方法で得られる類似生成物よりも高い純度で
生成物を得るため、メビノリン及びその同族体の８′−
Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基とアルキルキ
ルハライドの単なる添加によりアルキル化する新規の方
法を提供する。
本発明の方法は以下の式で表わされる。
式中、 R1は、C1-5アルキル； R2は、H,CH3,OH又はCH2OHから成る群より選出した基； R3はＨ又はC1-3アルキル； R4はC3-5アルキル； Ｒ′２はR2と同一であるが、R2がOH又はCH2OHの場合は
Ｒ′２はOSi（Me）2t−C4H9又はCH2OSi（Me）2t−C4H9
である； R5はC1-3アルキル； R6及びR7は各々独立して、 （ｉ）C1-3アルキル；又は （ii）R6及びR7はこれらが結合している窒素原子と共に
これらが一緒で５又は６員環の複素環、例えばピロリジ
ン又はピペリジンを形成する； R8は、H,OH又はCH2OHから成る群より選出したもので、
少なくともR2又はR8のうちの１個はＨである； Ｒ′８はR8と同一であるが、R8がOH又はCH2OHの場合、
Ｒ′８は、OSi（Me）2t−C4H9又はCH2OSi（Me）2t−C4H
9である； Ｘはクロル、ブロム、ヨード； M+はリチウム、ナトリウム、又はカリウム由来のカチオ
ン；ａ ，ｂ及びｃは各々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの
１個が二重結合、あるいはａ及びｃの両者が二重結合で
ある事を表わす。
Ｒ′２はOSi（Me）2t−C4H9又はCH2OSi（Me）2t−C4H9
である； R5はC1-3アルキル； R6及びR7は各々独立して、 （ｉ）C1-3アルキル；又は （ii）R6及びR7はこれらが結合している窒素原子と共に
これらが一緒で５又は６員環の複素環、例えばピロリジ
ン又はピペリジンを形成する； R8は、H,OH又はCH2OHから成る群より選出したもので、
少なくともR2又はR8のうちの１個はＨである； Ｒ′８はR8と同一であるが、R8がOH又はCH2OHの場合、
Ｒ′８は、OSi（Me）2t−C4H9又はCH2OSi（Me）2t−C4H
9である； Ｘはクロル、ブロム、ヨード； M+はリチウム、ナトリウム、又はカリウム由来のカチオ
ン；ａ ，ｂ及びｃは各々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの
１個が二重結合、あるいはａ及びｃの両者が二重結合で
ある事を表わす。
特に違えて定義する場合を除き、アルキルとは直鎖及び
枝鎖の両者である。
枝鎖の両者である。
本発明の態様の第一は、R1がエチル、R3がメチル、R5が
メチル、である式（Ｖ）の化合物の製造である。
メチル、である式（Ｖ）の化合物の製造である。
本態様の部類に属する化合物はＲ′２がH,CH3又は、CH2
OSi（Me）2t−C4H9の化合物である。これらの化合物の
部類にある化合物はａ及びｃの両者が二重結合である。
OSi（Me）2t−C4H9の化合物である。これらの化合物の
部類にある化合物はａ及びｃの両者が二重結合である。
この種の化合物の例を以下に示す。
R1＝エチル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、R5＝メチ
ル、及び a. Ｒ′２＝CH3及びＲ′８＝Ｈ又は、 b. Ｒ′２＝CH2OSi（Me）2t−C4H9及びＲ′８＝Ｈ又
は、 c. Ｒ′２＝Ｈ及びＲ′８＝CH2OSi（Me）2t−C4H9。
ル、及び a. Ｒ′２＝CH3及びＲ′８＝Ｈ又は、 b. Ｒ′２＝CH2OSi（Me）2t−C4H9及びＲ′８＝Ｈ又
は、 c. Ｒ′２＝Ｈ及びＲ′８＝CH2OSi（Me）2t−C4H9。
これら化合物の第二の部類の化合物は、ａ，ｂ，及びｃ
が全て単結合の化合物である。これらの化合物の例を以
下に示す。
が全て単結合の化合物である。これらの化合物の例を以
下に示す。
R1＝エチル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、R5＝メチ
ル、及び a. Ｒ′２がCH3及びＲ′８がＨ、又は、 b. Ｒ′２がCH2OSi（Me）2t−C4H9及びＲ′８がＨ、又
は、 c. Ｒ′２がＨ及びＲ′８がCH2OSi（Me）2t−C4H9。
ル、及び a. Ｒ′２がCH3及びＲ′８がＨ、又は、 b. Ｒ′２がCH2OSi（Me）2t−C4H9及びＲ′８がＨ、又
は、 c. Ｒ′２がＨ及びＲ′８がCH2OSi（Me）2t−C4H9。
本発明の第二の態様はR1がエチル、R3がメチル、R5がメ
チルである式（VI）の化合物の製造である。
チルである式（VI）の化合物の製造である。
本形態の部類に属する化合物はR2がCH3又はCH2OHの化合
物である。これらの化合物の部類にある化合物はａ及び
ｃの両者が二重結合である。この種の化合物の例を以下
に示す。
物である。これらの化合物の部類にある化合物はａ及び
ｃの両者が二重結合である。この種の化合物の例を以下
に示す。
（１）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン； （２）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ
メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン。
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン； （２）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ
メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン。
これらの化合物の第二の部類の化合物はａ，ｂ及びｃが
全て単結合の化合物である。これらの化合物の例を以下
に示す。
全て単結合の化合物である。これらの化合物の例を以下
に示す。
（１）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｓ）−ジメチル−1,2,3,4,4a
（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン； （２）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ロキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン。
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｓ）−ジメチル−1,2,3,4,4a
（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン； （２）6R−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ロキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン。
本発明の新規製造法は、式（III）のポリヒドロナフチ
ル残基の８′−アシル側鎖のα−位に選択的にＣ−アル
キル化する事を特徴としている。Ｃ−アルキル化はアル
キルアミド−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）エー
テルとして保護したβ−ヒドロキシ−バレロラクトンの
存在下で行う。単に塩基及びアルキルハライドを加える
事により好収率が得られる。Ｃ−アルキル化後、アルキ
ルアミドを、Ｃ−アルキル化アシル側鎖に影響を及ぼさ
ないで、バレロラクトンに変換する。保護化、Ｃ−アル
キル化及び保護基除去の一連の工程は同一容器中で行わ
れる。
ル残基の８′−アシル側鎖のα−位に選択的にＣ−アル
キル化する事を特徴としている。Ｃ−アルキル化はアル
キルアミド−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）エー
テルとして保護したβ−ヒドロキシ−バレロラクトンの
存在下で行う。単に塩基及びアルキルハライドを加える
事により好収率が得られる。Ｃ−アルキル化後、アルキ
ルアミドを、Ｃ−アルキル化アシル側鎖に影響を及ぼさ
ないで、バレロラクトンに変換する。保護化、Ｃ−アル
キル化及び保護基除去の一連の工程は同一容器中で行わ
れる。
出発物質のラクトンを，アルキルアミン（ｎ−ブチルア
ミンが望ましい）と、窒素ガスの如き不活性気体中で反
応せしめアミドに変換する。水酸基はtert−ブチルジメ
チルシリルクロライド等の試薬及びイミダゾールの如き
塩基を用いて保護する。
ミンが望ましい）と、窒素ガスの如き不活性気体中で反
応せしめアミドに変換する。水酸基はtert−ブチルジメ
チルシリルクロライド等の試薬及びイミダゾールの如き
塩基を用いて保護する。
アルカリ金属アミドはｎ−ブチル−アルカリ金属の炭化
水素溶液（アルカリ金属はリチウム、ナトリウム又はカ
リウムであり、リチウムが望ましい）をR6R7NHの乾燥溶
液（R6R7NHはジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソ
プロピルアミン又はピロリジンであり、ピロリジンが望
ましい）と、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル性、溶媒中（テ
トラヒドロフランが望ましい）、約−20℃で混合して製
造する。
水素溶液（アルカリ金属はリチウム、ナトリウム又はカ
リウムであり、リチウムが望ましい）をR6R7NHの乾燥溶
液（R6R7NHはジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソ
プロピルアミン又はピロリジンであり、ピロリジンが望
ましい）と、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル性、溶媒中（テ
トラヒドロフランが望ましい）、約−20℃で混合して製
造する。
前もって製造した水酸基保護アルキルアミドの溶液を約
−35℃に冷却し、アルカリ金属アミドの溶液を、温度が
−30℃以下に保てるような速度で加える。溶液を約−35
℃で、約２時間放置する。混合物に乾燥アルキルハライ
ド（塩化メチル、臭化メチル又はヨウ化メチルが望まし
いが、ヨウ化メチルが最適である）を一度に加える。ア
ルキルハライドを加えた後、混合物を約１時間、約−30
℃に冷却し、次に、約20分以上かけて、約−10℃に加温
する。これを約−10℃で約20分間放置する。反応混合物
に過剰の水を加えて反応を中止し、シクロヘキサンの如
き炭化水素溶媒で抽出する。
−35℃に冷却し、アルカリ金属アミドの溶液を、温度が
−30℃以下に保てるような速度で加える。溶液を約−35
℃で、約２時間放置する。混合物に乾燥アルキルハライ
ド（塩化メチル、臭化メチル又はヨウ化メチルが望まし
いが、ヨウ化メチルが最適である）を一度に加える。ア
ルキルハライドを加えた後、混合物を約１時間、約−30
℃に冷却し、次に、約20分以上かけて、約−10℃に加温
する。これを約−10℃で約20分間放置する。反応混合物
に過剰の水を加えて反応を中止し、シクロヘキサンの如
き炭化水素溶媒で抽出する。
本発明の製造法で得られた化合物（Ｖ）を以下に述べる
ような方法で処理することにより、化合物（III）の８
−アシル基のα位炭素をアルキル化した化合物を作成す
ることができる。
ような方法で処理することにより、化合物（III）の８
−アシル基のα位炭素をアルキル化した化合物を作成す
ることができる。
フッ化水素酸水溶液の如き酸と処理せしめてtert−ブチ
ルジメチルシリル保護基を除去する。水酸化ナトリウム
水溶液を加え、溶液のpHを正確に6.5にする。加える間
温度を約10℃上げないようにする。
ルジメチルシリル保護基を除去する。水酸化ナトリウム
水溶液を加え、溶液のpHを正確に6.5にする。加える間
温度を約10℃上げないようにする。
上述溶液に2.0N NaOHを加え１〜６時間還流する（３時
間が望ましい）。混合物を25℃に冷却し、水で希釈し
て、真空下溶媒留去する。混合物を約10℃に冷却し、3.
0N HClにて注意深くpH7.0に中和する。酢酸エチルを加
え、層を分離する。酢酸エチル層を水洗する。メタノー
ルを加え、混合物を約20℃に加温しアンモニア水を加え
ると、15分以上して、ラクトンのNH4塩が結晶化する。
結晶がひとたび進行し始めたら混合物を35〜50℃で５〜
60分加温し（45℃で15分間が望ましい）、次に＋10〜−
20℃で0.5〜12時間冷却する（−10℃で2.5時間が望まし
い）。アンモニウム塩を酢酸エチル／メタノールで洗浄
し窒素置換して真空下乾燥する。
間が望ましい）。混合物を25℃に冷却し、水で希釈し
て、真空下溶媒留去する。混合物を約10℃に冷却し、3.
0N HClにて注意深くpH7.0に中和する。酢酸エチルを加
え、層を分離する。酢酸エチル層を水洗する。メタノー
ルを加え、混合物を約20℃に加温しアンモニア水を加え
ると、15分以上して、ラクトンのNH4塩が結晶化する。
結晶がひとたび進行し始めたら混合物を35〜50℃で５〜
60分加温し（45℃で15分間が望ましい）、次に＋10〜−
20℃で0.5〜12時間冷却する（−10℃で2.5時間が望まし
い）。アンモニウム塩を酢酸エチル／メタノールで洗浄
し窒素置換して真空下乾燥する。
粗アンモニウム塩をトルエンの如き炭化水素溶媒中に懸
濁させ、90〜110℃で２〜12時間（100℃で3.5時間が望
ましい）窒素ガス下加熱する。混合物を25℃に冷却し、
濾過して、濾液を、内部温度が40℃以下になるようにし
て濃縮する。シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒を加
え、混合物を0.1〜１時間還流する（0.25時間が望まし
い）。次に25〜10℃にて１〜12時間冷却する（10〜15℃
で２時間が望ましい）。生成したラクトンを濾過し、シ
クロヘキサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを
真空下乾燥し高純度の生成物を得る。
濁させ、90〜110℃で２〜12時間（100℃で3.5時間が望
ましい）窒素ガス下加熱する。混合物を25℃に冷却し、
濾過して、濾液を、内部温度が40℃以下になるようにし
て濃縮する。シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒を加
え、混合物を0.1〜１時間還流する（0.25時間が望まし
い）。次に25〜10℃にて１〜12時間冷却する（10〜15℃
で２時間が望ましい）。生成したラクトンを濾過し、シ
クロヘキサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを
真空下乾燥し高純度の生成物を得る。
上で得られた生成物を水性メタノールで再結晶し医薬と
して所望な純度の生成物を得る。この場合HPLCでチェッ
クした。
して所望な純度の生成物を得る。この場合HPLCでチェッ
クした。
R1＝エチル、R2＝CH3,R3＝CH3及びａとｃが二重結合で
ある出発物質ロバスタチンは容易に入手できるし、米国
特許4,231,938に記載の醗酵法に従って製造できる。ロ
バスタチンの水素添加誘導体は米国特許4,444,784に概
略されている方法に従い製造する。R1＝エチル、R2＝H,
R3＝CH3及びａとｃが二重結合である出発物質コンパク
チンは米国特許4,231,938に概略されている。醗酵法に
従い製造する。R2＝CH2OHである出発物質は、1987年５
月15日提出の係属中米国特許出願S.N.048136にに概略さ
れている醗酵法に従い製造する。R2又はR8がOHである出
発物質は米国特許4,537,859及び4,517,373に記載の方法
に従い製造する。
ある出発物質ロバスタチンは容易に入手できるし、米国
特許4,231,938に記載の醗酵法に従って製造できる。ロ
バスタチンの水素添加誘導体は米国特許4,444,784に概
略されている方法に従い製造する。R1＝エチル、R2＝H,
R3＝CH3及びａとｃが二重結合である出発物質コンパク
チンは米国特許4,231,938に概略されている。醗酵法に
従い製造する。R2＝CH2OHである出発物質は、1987年５
月15日提出の係属中米国特許出願S.N.048136にに概略さ
れている醗酵法に従い製造する。R2又はR8がOHである出
発物質は米国特許4,537,859及び4,517,373に記載の方法
に従い製造する。
以下の実施例は本発明を例示しているものであり、特許
請求の範囲に記載の本発明を限定するものと考えるべき
ではない。
請求の範囲に記載の本発明を限定するものと考えるべき
ではない。
実施例 １ （1a） 3,5−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）ロ
バスタチンブチルアミド（R1＝エチル、Ｒ′２＝メチ
ル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、Ｒ′８＝H,ａ及びｃ
が二重結合である式（IV）の化合物の製造） （全ての操作は窒素ガス下で行う） ロバスタチン（53.0g,0.128mol）をｎ−ブチルアミン
（210ml,2.12mol）に25℃で溶かし80℃で緩和に加熱還
流した。１時間後、溶液を25℃に冷却した。120mm/Hgに
減圧し、浴温60℃でブチルアミンを留去した。濃縮溶液
を25℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（263ml,モレキ
ュラーシーブ乾燥、K.F.＝43）を加えた（容積＝373m
l）。再び120mm/Hgに減圧し、混合物を110℃（浴温）
で、45分加熱した。この間に17mlの蒸留物を採取した。
次に、混合物を25℃に冷却し、イミダゾール（19.59g,
0.288ml）を加え、続いてtert−ブチルジメチルシリル
クロライド（44.4g,0.288mol）を加えた。次に混合物
を、シリル化が完了するまで、60℃で８〜14時間加熱し
た。混合物を12℃に冷却し、無水メタノール（5.8ml、
0.143mol）を加えて10゜〜15℃で0.5時間放置した。混
合物を、シクロヘキサン（1.5）及び蒸留水（750ml）
とはげしく攪拌して分配した。層を分離し、上層（シク
ロヘキサン層）を飽和炭酸水素ナトリウム水（750ml）
及び蒸留水（750ml）で洗浄した。
バスタチンブチルアミド（R1＝エチル、Ｒ′２＝メチ
ル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、Ｒ′８＝H,ａ及びｃ
が二重結合である式（IV）の化合物の製造） （全ての操作は窒素ガス下で行う） ロバスタチン（53.0g,0.128mol）をｎ−ブチルアミン
（210ml,2.12mol）に25℃で溶かし80℃で緩和に加熱還
流した。１時間後、溶液を25℃に冷却した。120mm/Hgに
減圧し、浴温60℃でブチルアミンを留去した。濃縮溶液
を25℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（263ml,モレキ
ュラーシーブ乾燥、K.F.＝43）を加えた（容積＝373m
l）。再び120mm/Hgに減圧し、混合物を110℃（浴温）
で、45分加熱した。この間に17mlの蒸留物を採取した。
次に、混合物を25℃に冷却し、イミダゾール（19.59g,
0.288ml）を加え、続いてtert−ブチルジメチルシリル
クロライド（44.4g,0.288mol）を加えた。次に混合物
を、シリル化が完了するまで、60℃で８〜14時間加熱し
た。混合物を12℃に冷却し、無水メタノール（5.8ml、
0.143mol）を加えて10゜〜15℃で0.5時間放置した。混
合物を、シクロヘキサン（1.5）及び蒸留水（750ml）
とはげしく攪拌して分配した。層を分離し、上層（シク
ロヘキサン層）を飽和炭酸水素ナトリウム水（750ml）
及び蒸留水（750ml）で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。1320mlの蒸留物
を採取した後（容積＝580ml）、溶液をモレキュラーシ
ーブ乾燥のTHF（600ml）で希釈した。混合物を常圧で蒸
留し110mlの留出物を採取した。次に残りの溶液を25℃
に冷却し、次の工程に用いた。
を採取した後（容積＝580ml）、溶液をモレキュラーシ
ーブ乾燥のTHF（600ml）で希釈した。混合物を常圧で蒸
留し110mlの留出物を採取した。次に残りの溶液を25℃
に冷却し、次の工程に用いた。
（1b） 3,5−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）−
シンビノリンブチルアミド（R1＝エチル、Ｒ′２＝メチ
ル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、Ｒ′８＝Ｈ ａ及び
Ｈｃが二重結合である式（Ｖ）の化合物 モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン（25.13ml）
及びモレキュラーシーブで乾燥したTHF（192ml）の混液
を−18℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.65M,182.5ml,0.301ml）を温度が−10℃以下に保
つ速度で加えた（約15分間）。滴加後、混合物を15分間
−20℃に保った。
シンビノリンブチルアミド（R1＝エチル、Ｒ′２＝メチ
ル、R3＝メチル、R4＝ｎ−ブチル、Ｒ′８＝Ｈ ａ及び
Ｈｃが二重結合である式（Ｖ）の化合物 モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン（25.13ml）
及びモレキュラーシーブで乾燥したTHF（192ml）の混液
を−18℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.65M,182.5ml,0.301ml）を温度が−10℃以下に保
つ速度で加えた（約15分間）。滴加後、混合物を15分間
−20℃に保った。
THF/シクロヘキサンに溶かした3,5−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−ロバスタチンブチルアミドの溶液
を−35℃に冷却した。−20℃に保ったリチウムピロリジ
ンの溶液を上述混合物中に、温度を−30℃以下に保ちな
がら、はげしく攪拌下加えた。この溶液を２時間−35℃
に保った。モレキュラーシーブで乾燥したヨウ化メチル
（12.2ml、0.196mol）を混合物中に一度に加えた。混合
物を−30℃に冷却し、ヨウ化メチルを加えた後１時間反
応せしめた。これを23分以上かけて−10℃に加温し、−
10℃で20分間反応せしめた。
ルジメチルシリル）−ロバスタチンブチルアミドの溶液
を−35℃に冷却した。−20℃に保ったリチウムピロリジ
ンの溶液を上述混合物中に、温度を−30℃以下に保ちな
がら、はげしく攪拌下加えた。この溶液を２時間−35℃
に保った。モレキュラーシーブで乾燥したヨウ化メチル
（12.2ml、0.196mol）を混合物中に一度に加えた。混合
物を−30℃に冷却し、ヨウ化メチルを加えた後１時間反
応せしめた。これを23分以上かけて−10℃に加温し、−
10℃で20分間反応せしめた。
水（550ml）を混合物に加えて反応を中止し、10分間、
はげしく攪拌した。相を分離し、下層（水層）をシクロ
ヘキサン（465ml）で抽出した。合併した有機層を1NHCl
（500ml）及び10％亜硫酸水素ナトリウム水（NaHSO3,50
0ml）で洗浄した。合併した有機層を120mm/Hgにて300ml
に濃縮し、濃縮液を次の使用例１に直接用いた。
はげしく攪拌した。相を分離し、下層（水層）をシクロ
ヘキサン（465ml）で抽出した。合併した有機層を1NHCl
（500ml）及び10％亜硫酸水素ナトリウム水（NaHSO3,50
0ml）で洗浄した。合併した有機層を120mm/Hgにて300ml
に濃縮し、濃縮液を次の使用例１に直接用いた。
使用例 １ ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１（Ｓ）］エチル］−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造 （1c）シンビノリン−ブチルアミド 実施例１で得られた濃縮溶液をアセトニトリル（600m
l）で希釈し混合物を120mm/Hgで300mlに濃縮した。混合
物を25℃に冷却し、アセトニトリル（300ml）を加え
た。出来た溶液を＋７℃に冷却した。これにフッ化水素
酸（79ml、50％水溶液）を加えた。次に混合物を１時間
かけて25℃に加温し、1.5時間25℃で反応後＋５℃に冷
却した。はげしく攪拌した混合物に水酸化ナトリウム水
（NaOH,3N）を注意深く加え、溶液を正確にpH6.5にし
た。苛性ソーダ滴加中の温度は常に＋10℃より上げなか
った。層を分離し、下層（水層）を788mlの（THF/シク
ロヘキサン）溶液（THF,563ml/シクロヘキサン225ml）
で抽出した。THF/シクロヘキサン抽出液を初めのアセト
ニトリル層と合併し120mm/Hgにて290mlに濃縮した。エ
タノール（無水、1000ml）を加え、120mm/Hgにて、容量
を788mlにまで蒸留した。この溶液を次の工程に直接用
いた。
ルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１（Ｓ）］エチル］−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造 （1c）シンビノリン−ブチルアミド 実施例１で得られた濃縮溶液をアセトニトリル（600m
l）で希釈し混合物を120mm/Hgで300mlに濃縮した。混合
物を25℃に冷却し、アセトニトリル（300ml）を加え
た。出来た溶液を＋７℃に冷却した。これにフッ化水素
酸（79ml、50％水溶液）を加えた。次に混合物を１時間
かけて25℃に加温し、1.5時間25℃で反応後＋５℃に冷
却した。はげしく攪拌した混合物に水酸化ナトリウム水
（NaOH,3N）を注意深く加え、溶液を正確にpH6.5にし
た。苛性ソーダ滴加中の温度は常に＋10℃より上げなか
った。層を分離し、下層（水層）を788mlの（THF/シク
ロヘキサン）溶液（THF,563ml/シクロヘキサン225ml）
で抽出した。THF/シクロヘキサン抽出液を初めのアセト
ニトリル層と合併し120mm/Hgにて290mlに濃縮した。エ
タノール（無水、1000ml）を加え、120mm/Hgにて、容量
を788mlにまで蒸留した。この溶液を次の工程に直接用
いた。
（1d）シンビノリンのアンモニウム塩 前工程で得られたシンビノリンブチルアミドのエタノー
ル溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（NaOH,164ml）を25
℃で加え、溶液を緩和に還流した（81℃）。３時間後、
混合物を25℃に冷却し789mlの蒸留水で希釈した。120mm
/Hgに減圧し、エタノールを留去した。840mlの蒸留物を
採取すると容積は788mlになった。混合物を＋11℃に冷
却し、3.0N HClで注意深くpH＝7.0に中和した。酢酸エ
チル（925ml）を加え、水相を更にpH＝2.5に酸性化し
た。混合物を５〜10分間、はげしく攪拌し層を分離し
た。下層（水層）を酢酸エチル（463ml）で再び抽出
し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エチ
ル層を水（360ml）で洗浄した。メタノール（無水、533
ml）を加え、28％NH4OH水（18ml）を15分以上かけて加
えると混合物の温度は＋20℃に上昇した。ひとたび結晶
化を始めたら、混合物を45℃に加温し、15分間放置後、
2.5時間、−10℃に冷却した。１時間放置後生成物を濾
過し3:1酢酸エチル／メタノールで洗浄した（338ml EtO
Ac/112mlMeOH,−10℃）。生成物を30−35℃で、窒素ガ
ス置換して真空下乾燥し、工程（1d）の表記生成物を得
た。
ル溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（NaOH,164ml）を25
℃で加え、溶液を緩和に還流した（81℃）。３時間後、
混合物を25℃に冷却し789mlの蒸留水で希釈した。120mm
/Hgに減圧し、エタノールを留去した。840mlの蒸留物を
採取すると容積は788mlになった。混合物を＋11℃に冷
却し、3.0N HClで注意深くpH＝7.0に中和した。酢酸エ
チル（925ml）を加え、水相を更にpH＝2.5に酸性化し
た。混合物を５〜10分間、はげしく攪拌し層を分離し
た。下層（水層）を酢酸エチル（463ml）で再び抽出
し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エチ
ル層を水（360ml）で洗浄した。メタノール（無水、533
ml）を加え、28％NH4OH水（18ml）を15分以上かけて加
えると混合物の温度は＋20℃に上昇した。ひとたび結晶
化を始めたら、混合物を45℃に加温し、15分間放置後、
2.5時間、−10℃に冷却した。１時間放置後生成物を濾
過し3:1酢酸エチル／メタノールで洗浄した（338ml EtO
Ac/112mlMeOH,−10℃）。生成物を30−35℃で、窒素ガ
ス置換して真空下乾燥し、工程（1d）の表記生成物を得
た。
（1e） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１（Ｓ））エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラソ−２−オン ラクトン化 工程１（ｄ）の粗アンモニウム塩（25.0g,52.35mmol）
をトルエン（500ml）中に懸濁し、窒素ガスの一定の気
流下、3.5時間100℃に加熱した。
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１（Ｓ））エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラソ−２−オン ラクトン化 工程１（ｄ）の粗アンモニウム塩（25.0g,52.35mmol）
をトルエン（500ml）中に懸濁し、窒素ガスの一定の気
流下、3.5時間100℃に加熱した。
溶液を25℃に冷却し、ダルコKB（DarcoKB）（活性炭）
（1.25g）を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌し、ス
ーパセル（珪藻土）を通した。濾液を、内部温度が＜40
℃に保ちながら真空下濃縮して50mlにした。シクロヘキ
サン（300ml）を加え、混合物を0.25時間加熱した。２
時間以上かけて10−15℃に冷却し、１時間放置した。生
成物を濾過し、冷シクロヘキサン（115ml）で洗浄後、3
0−35℃で真空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
（1.25g）を加えた。混合物を25℃で0.5時間攪拌し、ス
ーパセル（珪藻土）を通した。濾液を、内部温度が＜40
℃に保ちながら真空下濃縮して50mlにした。シクロヘキ
サン（300ml）を加え、混合物を0.25時間加熱した。２
時間以上かけて10−15℃に冷却し、１時間放置した。生
成物を濾過し、冷シクロヘキサン（115ml）で洗浄後、3
0−35℃で真空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
再 結 晶 ラクトン化生成物（20.0g）をN2ガス下25℃でメタノー
ル（240ml）に溶かした。次に混合物をエコソルブ−Ｃ
（Ecosorb C,繊維支持体と活性炭の均一混合物、15g）
中、0.25時間かけて通した。更に、メタノール（40ml）
を通してエコソルブ−Ｃを洗浄した。合併した濾液を35
℃に加熱し、水（90ml）を0.25時間かけて加えた。混合
物を、結晶化が始まるまで、５℃/0.25時間の速度でゆ
っくり冷却した。
ル（240ml）に溶かした。次に混合物をエコソルブ−Ｃ
（Ecosorb C,繊維支持体と活性炭の均一混合物、15g）
中、0.25時間かけて通した。更に、メタノール（40ml）
を通してエコソルブ−Ｃを洗浄した。合併した濾液を35
℃に加熱し、水（90ml）を0.25時間かけて加えた。混合
物を、結晶化が始まるまで、５℃/0.25時間の速度でゆ
っくり冷却した。
混合物を0.5時間放置し、次に40℃に再び加熱し残りの
水（190ml）を１時間かけて、ゆっくり加えた。混合物
を1.5時間かけて15℃に冷却し１時間放置して濾過し
た。生成物をメタノール:H2O（1:1v/v,90ml）で洗浄し
た。生成物を窒素ガス置換し、30−35℃で真空乾燥する
と、医薬として望ましい純度の表記化合物が白色棒状晶
として得られた。表記生成物はHPLCで同定した。
水（190ml）を１時間かけて、ゆっくり加えた。混合物
を1.5時間かけて15℃に冷却し１時間放置して濾過し
た。生成物をメタノール:H2O（1:1v/v,90ml）で洗浄し
た。生成物を窒素ガス置換し、30−35℃で真空乾燥する
と、医薬として望ましい純度の表記化合物が白色棒状晶
として得られた。表記生成物はHPLCで同定した。
実施例２−４ 実施例１で出発物質として用いたロバスタチンの代わり
に以下に示した如きほぼ当量の式（III）の化合物を用
い、実質的に実施例１及び使用例１で記載した方法に従
って反応せしめ、以下に表示した2,2−ジメチルブチレ
ート生成物を得る。
に以下に示した如きほぼ当量の式（III）の化合物を用
い、実質的に実施例１及び使用例１で記載した方法に従
って反応せしめ、以下に表示した2,2−ジメチルブチレ
ート生成物を得る。
Claims (5)
- 【請求項１】（Ａ）構造式（III）： の化合物（式中のR2はH,CH3,−OH,又は−CH2OHから成る
群より選出したもの;R8はＨ又はCH2OHから成る群より選
出したもの；この場合R2またはR8の少なくとも１個はＨ
である）と、アルキルアミン、R4NH2との不活性気体中
での処理；続いて、tert−ブチルジメチルシリルクロラ
イド及びイミダゾールによるヒドロキシル基の保護；次
に （Ｂ）式:M+N-R6R7（式中のM+は、ナトリウム、カリウ
ム又はリチウム由来のカチオン、及びR6及びR7はそれぞ
れ独立して、C1-3アルキル、又はR6及びR7はこれらが結
合している窒素原子と共にこれらが一緒で、５又は６員
複素環を形成する）のアルカリ金属アミドによる処理；
続いてR5X（式中のＸはクロロ、ブロム又はヨード）と
の接触を特徴とする構造式（Ｖ）： の化合物（式中の R1は、C1-5アルキル； Ｒ′２は、H,CH3,OSi（Me）2t−C4H9 又はCH2OSi（Me）2t−C4H9からなる群より選出したも
の； R3はＨ又はC1-3アルキル； R4はC3-5アルキル； R5はC1-3アルキル；及び Ｒ′８はＨ又はOSi（Me）2tC4H9あるいは CH2OSi（Me）2tC4H9から成る群より選出したもので、
Ｒ′２又はＲ′８のうち少なくとも１個はＨである； a,b,及いｃは各々、単結合又はa,b及びｃのうちの１個
が二重結合あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事
を表わす）の製造法。 - 【請求項２】工程（Ｂ）をエーテル溶媒中で行い、R5が
メチルで、R5Xとの接触を−30〜−10℃で行う請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、アル
キルアミンがブチルアミン、アルカリ金属アミドがリチ
ウムピロリジド、R1がエチル、R3がメチル、Ｒ′２がH,
CH3又はCH2OSi（Me）2tC4H9,R′８がH,又はCH2OSi（M
e）2tC4H9,R′２又はＲ′８のうちの少なくとも１個は
Ｈである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】ａ及びｃの両者が二重結合を表わす請求項
３記載の方法。 - 【請求項５】式（Ｖ）の化合物が、 a.R′２がCH3,R′８がH; b.R′２がCH2OSi（Me）2tC4H9及びＲ′８がH;又は c.R′２がＨ及びＲ′８がCH2OSi（Me）2tC4H9より成る
群から選出した化合物である請求項４記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72,066 | 1987-07-10 | ||
| US07/072,066 US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6172765A Division JP2527535B2 (ja) | 1987-07-10 | 1994-07-25 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6470481A JPS6470481A (en) | 1989-03-15 |
| JPH0717663B2 true JPH0717663B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=22105351
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63170054A Expired - Fee Related JPH0717663B2 (ja) | 1987-07-10 | 1988-07-09 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
| JP6172765A Expired - Fee Related JP2527535B2 (ja) | 1987-07-10 | 1994-07-25 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6172765A Expired - Fee Related JP2527535B2 (ja) | 1987-07-10 | 1994-07-25 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820850A (ja) |
| EP (1) | EP0299656B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0717663B2 (ja) |
| KR (1) | KR950009314B1 (ja) |
| CN (1) | CN1019395B (ja) |
| AT (1) | ATE59036T1 (ja) |
| AU (1) | AU604937B2 (ja) |
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