DK172811B1 - Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK172811B1
DK172811B1 DK198803807A DK380788A DK172811B1 DK 172811 B1 DK172811 B1 DK 172811B1 DK 198803807 A DK198803807 A DK 198803807A DK 380788 A DK380788 A DK 380788A DK 172811 B1 DK172811 B1 DK 172811B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
osi
process according
methyl
Prior art date
Application number
DK198803807A
Other languages
English (en)
Other versions
DK380788A (da
DK380788D0 (da
Inventor
David Askin
Thomas R Verhoeven
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22105351&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172811(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK380788D0 publication Critical patent/DK380788D0/da
Publication of DK380788A publication Critical patent/DK380788A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172811B1 publication Critical patent/DK172811B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

. i DK 172811 B1
Forbindelser med formlen I er kendte og har HMG-CoA-reduktase inhiberende egenskaber.
10
De omfatter de naturlige fermenteringsprodukter mevinolin (R=CH3, US patentskrift nr. 4 231 938) og kompactin (R=H, US patentskrift nr. 3 983 140) og derivater deraf alle 15 med den naturlige 2-methylbutyratsidekæde. Forbindelser med formlen II med 2,2-dimethylbutyratsidekæden og R=CH3 er kendte for at være mere aktive inhibitorer for HMG-CoA-reduktase end deres 2-methylbutyrat analoge.
. V
-xS H ri“· CHj CH, ? ¥ JL>CH3
Nogle forbindelser med formlen II og fremgangsmåder til fremstilling deraf er omhandlet i US patentskrift nr.
30 4 444 784 og publiceret EPO-ansøgning nr. 33 538. De deri omhandlede fremgangsmåder involverer imidlertid fire forskellige kemiske trin: (1) afestring af 2-methylbutyrat- sidekæden, (2) beskyttelse af 4-hydroxylgruppen i pyra-nonringen, (3) genforestring til dannelse af det ønskede 35 2,2-dimethylbutyrat, og (4) afbeskyttelse af 4-hy- 2 DK 172811 B1 droxylgruppen. Denne vej var lang og gav lave totaludbytter.
US patentskrift nr. 4 582 915 omhandler en ny vej til di-5 methylbutyratsidekæden via direkte alkylering af a- carbonatomet i den naturligt forekommende methylbutyrat-sidekæde under anvendelse af et metalalkylamid og et me-talhalogenid. Denne fremgangsmåde har imidlertid vist sig at have visse ulemper ved kommerciel fremstilling af et 10 lægemiddel. For at opnå en høj overføring af udgangsmateriale er det nødvendigt at anvende en gentagen tilsætning af amidbasen og methylhalogenidet. Dette bevirker selvsagt et nedsat udbytte og er tidsforbrugende. Endvidere er en selektiv hydrolyse stadig nødvendig for at reducere 15 mængden af umethyleret udgangsmateriale til mindre end 0,7 %. Dette trin er tidsforbrugende, da hydrolysen af uomsat udgangsmateriale er meget langsom og normalt kræver 20 timer. Totaludbyttet for denne proces er moderat, når udgangsmaterialet er mevinolin. Foruden uomsat ud-20 gangsmateriale dannes der under methyleringen og hydrolysetrinnene en række andre urenheder. Disse omfatter, når udgangsmaterialet er mevinolin, des-butyratmevinolin og bis-methylerede forbindelser, hvori a-lactoncarbonatomet er methyleret foruden carbonatomet på 8'-C-esterside-25 kæden, og en methylether, hvori ringoxygenatomet i lacto-nen nu på åben form er blevet methyleret. Renheden af det slutprodukt, der isoleres fra hele processen, er nær grænsen for anvendelse som produkt ved human behandling.
En fremgangsmåde med et mindre udtalt urenhedsspektrum 30 ville sikre mindre ændring i variationer fra portion til portion af forårsagende problemer med opnåelse af en acceptabel endelig lægemiddelrenhed uden at ty til gentagne omkrystalliseringer med deraf følgende tab.
35 En hidtil ukendt fremgangsmåde, der ikke hører til teknikkens stade (DK offentliggjort patentansøgning nr.
3 DK 172811 B1 1009/98), beskriver fremstilling af et naphthalenderivat VI ved alkylering af α-stillingen i en acylgruppe, hvilken fremgangsmåde er skitseret ved hjælp af følgende reaktionsskema : 5 o 0 kj}Si(n.iti-c4H9 . Ε"ί"' cf* "· "rAJUO-, — > " JtiJo* -- R· C R*e
III IV
* 9 e ^V^^CONHR*
15 0 L^Bi(n*>,i-C«H, 0 N
Ctf “* * off"* '&r
20 V VI
Den foreliggende opfindelse angår et naphthalenderivat V som defineret i krav 1.
25
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse v, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.
30 Fremgangsmåden ifølge DK-A-1009/98 kan specielt anvendes til at methylere mevinolin til fremstilling af et produkt, som er en mere reaktiv inhibitor for HMG-CoA-reduktase end mevinolin. Reaktionen skrider frem under anvendelse af blot en enkelt portion base og methylhalo-35 genid til dannelse af et produkt med farmaceutisk acceptabel renhed.
4 DK 172811 B1
Denne fremgangsmåde til alkylering af α-carbonatomet i 8T-C-estersidekæden i mevinolin og dermed analoge med blot en enkelt portion base og alkylhalogenid til dannel-5 se af et produkt giver et væsentligt højere udbytte og, hvilket er vigtigere, med en højere renhed end et tilsvarende produkt fremstillet efter fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 4 582 915.
10 Fremgangsmåden kan mere præcist illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: ' C<H9<”e>zS,t^Y^v'C0NHR< 0 kJ» „ l^DSi<ne>et-C4H,
CtT2CHi (1> p NH V^O Cffj”2 OXTN'R R
<2H-C1HJCne,25iC1 <4)R,X
*9 *’* R»b III IV.
20 U ? <5)aq .ΗΓ H II ?.
CHfM* (ΤΰΰόΐΤ ” A^O CH, * R3 RS * ΰ JT CH3 17) 100°C R3 R ? R’g 8 Re
V VI
30 hvori R3 er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, R2 er H, CH3, OH eller CH3OH, R3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, 35 R4 er alkyl med 3 til 5 carbonatomer, i { 5 DK 172811 B1 R'j er identisk med R2 med undtagelse af, at hvor R2 er OH eller CH2OH, er R'2 OSi (Me) 2t-C4Hs eller CH:OSi (Me) 2t-C4H?, 5 Rs er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, R6 og R7 er uafhængigt (i) alkyl med 1 til 3 carbonatomer eller (ii) R6 og R7 er knyttet sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, under dannelse af en hetero-10 cyclisk gruppe med 5 eller 6 led, såsom pyrrolidin eller piperidin,
Re er valgt blandt H, OH og CH2OH, forudsat at mindst én af grupperne R2 og Re er H, 15 R'b er identisk med Re med undtagelse af, at hvor Re er OH eller CH20H, er R'e OSi (Me) 2t-C4H;> eller CH2OSi (Me) 2t-C4H?, X er chlor, brom eller iod, 20 M* er en kation afledt fra lithium, natrium eller kalium, og a, b og c betegner hver især enkelt bindinger, eller a, b 25 eller c betegner en dobbeltbinding eller både a og c betegner dobbeltbindinger.
Med mindre andet er angivet omfatter udtrykket alkyl såvel alkyl med ligekæde som forgrenet alkyl.
30
Ifølge en udførelsesform for den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med formlen V, hvori Ri er ethyl, R3 er methyl, og Rs er methyl.
35 I en klasse af denne udførelsesform er de forbindelser, hvori R'2 er H, CH3 eller CH20Si (Me) 2t-C4H9. I en under- 6 DK 172811 B1 klasse er de forbindelser, hvori a og c begge betegner dobbeltbindinger. Eksempler på forbindelser fra denne underklasse er sådanne, hvori 5 Ri = ethyl, R3 = methyl, R. = n-butyl, R5 = methyl og a. R'2 = CH3, og R'e = H, eller b. R'z = CH3OSi (Me) ..t-C4H9, og R'„ = H, eller 10 c. RT 2 = H, og R’b * CH3OSi (Me) 3t-C4Hs.
I en anden underklasse er de forbindelser, hvori a, b og c alle er enkeltbindinger. Eksempler fra denne underklas-15 se er de forbindelser, hvori
Ri = ethyl, R3 = methyl, R., = n-butyl, Rs = methyl, og a. R'; er CH3, og R'0 er H, eller 20 b. R' 2 er CH;0Si (Me) :t-C4H?, og R'a er H, eller c. R'2 er H, og R’ø er CH^OSi (Me) 2t-C4H..
25
Fremgangsmåden omfatter selektiv C-alkylering af a-stil-1 ingen af 8·-acylsidekæden i polyhydronaphthyldelen med formlen III. C-alkyleringen foregår i nærværelse af a-hydroxyvalerolacton maskeret som alkylamid-bis(tert-30 butyldimethylsilyl)ether. Der opnås gode udbytter med en enkelt portion base og alkylhalogenid. Efter c-alkylering overføres alkylamidet rent i valerolactonen uden påvirkning af den C-alkylerede acylsidekæde. Hele fremgangsmåden med beskyttelse og C-alkylering udføres i en enkelt 35 beholder.
i å s* 7 DK 172811 B1
Udgangslactonen overføres i et amid ved omsætning med en alkylamin, foretrukkent n-butylamin, under en inert atmosfære, såsom nitrogen. Hydroxylgrupperne beskyttes med tert-butyldimethylsilylchlorid eller et lignende reagens, 5 og en base såsom imidazol.
Alkalimetalamidet dannes ved at kombinere en carbonhy-dridopløsning af et n-butylalkalimetal, hvori alkalimetallet er lithium, natrium eller kalium, foretrukkent li-10 thium, med en tørret opløsning af R*R,NH, hvor RSR;NH er diethylamin, dimethylamin, diisopropylamin eller pyrroli-din, foretrukkent pyrrolidin i et etherisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxy-ethan, foretrukkent tetrahydrofuran ved en temperatur på 15 ca. -20 °C.
Opløsningen af hydroxylbeskyttet alkylamid dannet forud afkøles til ca. -35 °C, og opløsningen af alkalimetalamid tilsættes ved en sådan hastighed, så temperaturen holdes 20 under -30 °c. Opløsningen henstår ved ca. -35 'C i ca. 2 timer. Alkylhalogenid, foretrukkent methylchlorid, me-thylbromid eller methyliodid, særlig foretrukkent methyl-iodid, sættes til blandingen på engang. Blandingen genafkøles til ca. -30 °C i ca. 1 time efter alkylhalogenid-25 tilsætningen, hvorpå den opvarmes til ca. -10 °C i løbet af et tidsrum på ca. 20 minutter og henstår i ca. 20 minutter ved ca. -10 °C. Reaktionsblandingen afskrækkes med et overskud af vand og extraheres med et carbonhydrid-opløsningsmiddel, såsom cyclohexan eller lignende.
30
Udgangsmaterialet lovastatin, hvori Ri = ethyl, R2 - CH3, R3 = CH3 og a og c er dobbeltbindinger, er let tilgængeligt eller kan fremstilles efter de fermenteringsprocedu-35 rer, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 231 938. Hydrogeneringsderivater af lovastatin fremstilles efter 8 DK 172811 B1 de procedurer, der er skitseret i US patentskrift nr.
4 444 784. Udgangsmaterialet kompactin, hvori Ri = ethyl, r2 = H, og Ra = CHj, og a og c er dobbeltbindinger, fremstilles efter den fermenteringsprocedure, der er skitse-5 ret i US patentskrift nr. 4 231 938. Udgangsmaterialer, hvori R2 = CHaOH, fremstilles efter den procedure, der er skitseret i U.S.S.N. 048 136. De forbindelser, hvori R> eller R8 er OH, fremstilles efter de fremgangsmåder, der er beskrevet i US patentskrifterne nr. 4 537 859 og 10 4 517 373.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
15 Eksempel 1
Fremstilling_af 3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyl)- synvinolin-butylamid (en forbindelse med formlen V,hvori R] = ethyl, R'2 = methyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R'B = 20 H, og a og c er dobbeltbindinger).
(la) 3,5-bis(tert-butyldimethylsulyl)lovastatin-butylamid (En forbindelse med formlen IV, hvori Ri = ethyl, R'2 = methyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R'e = H, og a og c er 25 dobbeltbindinger).
Alle manipulationer udføres under en nitrogenatmosfære.
53,0 g (0,128 mol) lovastatin blev opløst i 210 ml (2,12 30 mol) n-butylamin ved 25 °C og opvarmet til forsigtig tilbagesvaling ved 80 °C. Efter 1 times forløb blev opløsningen afkølet til 25 °C, trykket blev reduceret til 120 mmHg, og butylaminen blev afdestilleret ved en badtempe- i =1 9 DK 172811 B1 ratur på 60 °C. Den koncentrerede opløsning blev afkølet til 25 °C, og 263 ml dimethylformamid (sigtetørret, K.F.
= 43) blev tilført (tilsyneladende volumen = 373 ml) .
Trykket blev igen reduceret til 120 mmHg, og blandingen 5 blev opvarmet ved 110 °C (badtemperatur) i 45 minutter under opsamling af 17 ml destillat. Blandingen blev derpå afkølet til 25 “C, og der blev tilsat 19,59 g (0,288 mol) imidazol og dernæst 44,4 g (0,288 mol) tert-butyldime-thylsilylchlorid. Blandingen blev dernæst opvarmet ved 60 10 °C i 8 til 14 timer, indtil silyleringen var fuldstændig. Blandingen blev afkølet til 12 °C, og der blev tilsat 5,8 ml (0,143 mol) vandfri methanol, og blandingen henstod ved 10-15 °C i 0,5 time. Blandingen blev derpå fordelt mellem 1,5 liter cyclohexan og 750 ml destilleret vand og 15 omrørt kraftigt. Lagene blev adskilt, og det øvre lag (cyclohexan) blev vasket med 750 ml mættet vandig natri-umbicarbonat og 750 ml destilleret vand.
Cyclohexanlaget blev destilleret ved omgivelsernes tryk.
20 Efter opsamling af 1320 ml destillat (beholdervolumen = 580 ml) blev opløsningen destilleret med 600 ml sigtetørret THF, og derpå blev der opsamlet 110 ml destillat under destillation af blandingen ved omgivelsernes tryk. Opløsningen blev derpå afkølet til 25 °C til anvendelse i 25 næste trin.
En opløsning af 25,13 ml sigtetørret pyrrolidon og 192 ml sigtetørret THF blev afkølet til -18 °C. 182,5 ml af en 1,65 M opløsning af n-butyllithium (0,301 mol) i hexan 30 blev tilsat med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under -10 °C (ca. 15 minutter). Efter fuldendt tilsætning henstod blandingen ved -20 °C i 15 minutter.
35 10 DK 172811 B1
En opløsning af 3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyl)lovasta-tin-butylamid i THF/cyclohexan blev afkølet til -35 °C.
5 Opløsningen af lithiumpyrrolidid ved -20 "C blev derpå hurtigt sat til den omrørte blanding ved en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under -30 °C under tilsætningen. Opløsningen henstod derpå ved -35 °C i 2 timer. 12,2 ml (0,196 mol) tørret methyliodid blev derpå 10 sat til blandingen på engang. Blandingen blev dernæst afkølet til -30 °C og henstod i 1 time efter methyliodid-tilsaetningen, hvorpå den blev opvarmet til -10 eC i løbet af 23 minutter og henstod ved -10 °C i 20 minutter.
15 Blandingen blev afskrækket med 550 ml vand og hurtigt omrørt i 10 minutter. Faserne blev adskilt og den nedre (vandige) fase blev genextraheret med 465 ml cyclohexan.
Den kombinerede organiske fase blev vasket med 500 ml N HC1 og 500 ml 10 %'s vandig natriumbisulfit (NaOHSOj) .
20 Den kombinerede organiske fase blev koncentreret ved 120 mmHg til et volumen på 300 ml. Det ønskede produkt isoleres ved hjælp af almindelig kendte metoder fra dette koncentrat.
25

Claims (9)

1. Naphthalenderivat, kendetegnet ved, at det 5 har den almene formel V t-C4H9Cne>eSi(<^CONHR< L <He>2l-C4H, o ύ
10 RX^0 CH'jP”1 R^sMLc„3 R'’e * R’e
15 V hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, R3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer,
20 R4 er alkyl med 3 til 5 carbonatomer, R5 er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, R'2 er valgt blandt H, CH3, OSi (Me) 3t-C4H9 og 25 CH2OSi (Me)2t-C4H9, R'a er valgt blandt H, OSi (Me) 2t-C4H;. og CH^OSi (Me) ;t-CiH9, idet dog mindst én af grupperne R'2 og R'8 er H, og 30 a, b og c hver især betegner enkeltbindinger, eller a, b eller c betegner en dobbeltbinding, eller både a og c betegner dobbeltbindinger. Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat 35 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man DK 172811 B1 (A) under en inert atmosfære behandler en forbindelse med den almene formel .XT’ -α ι, „A 0 ch, * 3 ..... lo R? p Ke III hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbomatomer,
15 R; er H, CHj, OH eller CH;OH, Ri er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, og Re er valgt blandt H, OH og CHcOH, forudsat at mindst én 20 af grupperne R2 og Re er H, med en alkylamin, R-NH;, hvori R4 er alkyl med 3 til 5 carbonatomer, efterfulgt af beskyttelse med tert-butyldimethylsilylchlorid og imidazol, hvorpå man 25 {B) behandler med et alkalimetalamid med formlen M*N~R„R-, hvori M* er en kation valgt blandt natrium, kalium og lithium, og R$ og R7 uafhængigt er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eller Rc og R7 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk ring med 5 30 eller 6 led, efterfulgt af kontakt med R^X, hvor X er chlor, brom eller iod, og R5 er alkyl med 1 til 3 carbonatomer .
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet '35 ved, at trin (B) udføres i et etherisk opløsningsmiddel, DK 172811 B1 Rs er methyl, og kontakten med R5X sker ved en temperatur på -30 °C til -10 °C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 5 ved, at det etheriske opløsningsmiddel er tetrahydrofu- ran, alkylaminen er butylamin, alkalimetalamidet er li-thiumpyrrolidid, Ri er ethyl, R3 er methyl, og R'2 er H, CH3 eller CH;OSi (Me) zt-C^H?, R'„ er H eller CHjOSi (Me) 2t-C<H0, idet dog mindst én af grupperne RTS og 10 R'b er H.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at a og c begge er dobbeltbindinger.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at a. R'2 er CHj, og R'e er H, eller 20 b. R'i er CH;OSi (Me) 2t-C4H?, og R’a er H, eller c. R’j er H, og R'e er CH:OSi (Me) 2t-C4H9.
DK198803807A 1987-07-10 1988-07-08 Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK172811B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/072,066 US4820850A (en) 1987-07-10 1987-07-10 Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US7206687 1987-07-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK380788D0 DK380788D0 (da) 1988-07-08
DK380788A DK380788A (da) 1989-02-15
DK172811B1 true DK172811B1 (da) 1999-07-26

Family

ID=22105351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803807A DK172811B1 (da) 1987-07-10 1988-07-08 Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4820850A (da)
EP (1) EP0299656B1 (da)
JP (2) JPH0717663B2 (da)
KR (1) KR950009314B1 (da)
CN (1) CN1019395B (da)
AT (1) ATE59036T1 (da)
AU (1) AU604937B2 (da)
CA (1) CA1287063C (da)
CY (1) CY1613A (da)
DE (1) DE3861270D1 (da)
DK (1) DK172811B1 (da)
ES (1) ES2018710B3 (da)
FI (1) FI88719C (da)
GR (1) GR3001351T3 (da)
HK (1) HK98991A (da)
IE (1) IE61025B1 (da)
IL (1) IL86968A (da)
NO (1) NO172239C (da)
NZ (1) NZ225306A (da)
PT (1) PT87909B (da)
SG (1) SG84691G (da)
ZA (1) ZA884924B (da)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159104A (en) * 1991-05-01 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process to simvastatin ester
GB9123933D0 (en) * 1991-11-11 1992-01-02 British Bio Technology Compounds
US5393893A (en) * 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
ES2266671T3 (es) 1997-01-28 2007-03-01 Plus Chemicals B.V. Proceso para la produccion de estatinas semisinteticas a traves de nuevos intermediarios.
IN186879B (da) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
IN186880B (da) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EP0940395A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives
NO991045L (no) * 1998-03-05 1999-09-06 Synthon Bv FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater
ZA9810764B (en) * 1998-04-22 1999-08-13 Ranbaxy Lab Ltd An improved process of lactonization in the preparation of statins.
CA2240983A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
SI20116A (sl) 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
WO2001030773A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Lactonization process
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
CA2402061A1 (en) 2000-03-03 2001-09-13 Vilmos Keri A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
CZ2003554A3 (cs) 2000-07-27 2003-08-13 Plus Chemicals, B. V. Vysoce přečištěný simvastatin
WO2002024675A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-28 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
EP1294706A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-26 Aurobindo Pharma Limited A process for lactonization to produce simvastatin
US6797831B2 (en) * 2001-05-18 2004-09-28 Aurobindo Pharma Limited Process for lactonization to produce simvastatin
KR100407758B1 (ko) * 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
US6472542B1 (en) 2001-11-29 2002-10-29 Fermic S.A. De C.V. Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin
KR100502834B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-20 보령제약 주식회사 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법
SI21187A (sl) 2002-03-26 2003-10-31 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
CA2480879A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
JP2006513186A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形
WO2004071456A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Plus Chemicals, B.V. Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content
KR20040092790A (ko) * 2003-04-29 2004-11-04 씨제이 주식회사 심바스타틴 중간체 제조방법
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
TW200529821A (en) * 2003-11-05 2005-09-16 Teva Pharma Simvastatin formulations and methods of making same
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
BRPI0418644A (pt) * 2004-03-30 2007-05-29 Lupin Ltd processo para a preparação de um composto
DE602004023004D1 (de) * 2004-09-08 2009-10-15 Jubilant Organosys Ltd Verbessertes verfahren zur lactonisierung bei der herstellung von statinen
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
AU2006302797B2 (en) 2005-03-02 2012-02-02 Merck Canada Inc. Composition for inhibition of cathepsin K
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007100351A2 (en) * 2005-09-13 2007-09-07 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
US20070129437A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Ferenc Korodi Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
EP1965862A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Schering Corporation Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8481084B2 (en) 2007-05-23 2013-07-09 Amcol International Corporation Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
ES2343049B1 (es) 2008-10-15 2011-06-10 Neuron Biopharma, S.A. Biosintesis de derivados de monacolina j.
CN101381356B (zh) * 2008-10-23 2012-05-23 河北科技大学 辛伐他汀的制备方法
EP2204170A1 (en) 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102574896B (zh) 2009-09-30 2015-04-08 科德克希思公司 变异LovD多肽及其用途
CN102695792B (zh) 2009-10-08 2015-02-18 加利福尼亚大学董事会 对辛伐他汀合成表现出改善性质的LovD突变体
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
CN101704808A (zh) 2009-11-20 2010-05-12 西南合成制药股份有限公司 制备他汀类化合物的内酯化方法
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN105593230B (zh) 2013-10-08 2018-07-06 默沙东公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN106831424B (zh) * 2015-12-04 2019-08-02 浙江京新药业股份有限公司 由洛伐他汀制备辛伐他汀铵盐的方法
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12552826B2 (en) 2018-08-07 2026-02-17 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020214834A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
BR112022012015A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
US12595248B2 (en) 2019-12-17 2026-04-07 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12441730B2 (en) 2019-12-17 2025-10-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11777678B2 (en) * 2020-09-17 2023-10-03 Qualcomm Incorporated Techniques for serving cell activation and deactivation using reference signals
EP4673747A1 (en) 2023-03-02 2026-01-07 CARCIMUN BIOTECH GmbH Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0094443A1 (en) * 1982-05-17 1983-11-23 Merck & Co. Inc. 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4584389A (en) * 1983-10-11 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
EP0137444B1 (en) * 1983-10-11 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-Decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
EP0137445B1 (en) * 1983-10-11 1990-01-03 Merck & Co. Inc. Process for c-methylation of 2-methylbutyrates
US4582915A (en) * 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
US4588820A (en) * 1984-06-11 1986-05-13 Merck & Co., Inc. Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07196641A (ja) 1995-08-01
NZ225306A (en) 1990-06-26
FI88719B (fi) 1993-03-15
KR890002199A (ko) 1989-04-08
IE882106L (en) 1989-01-10
NO172239C (no) 1993-06-23
ATE59036T1 (de) 1990-12-15
AU1885088A (en) 1989-01-12
CN1019395B (zh) 1992-12-09
US4820850A (en) 1989-04-11
IL86968A0 (en) 1988-12-30
JPH0717663B2 (ja) 1995-03-01
NO883062L (no) 1989-01-11
CN1031086A (zh) 1989-02-15
GR3001351T3 (en) 1992-09-11
IE61025B1 (en) 1994-09-07
ES2018710B3 (es) 1991-05-01
FI88719C (fi) 1993-06-28
EP0299656B1 (en) 1990-12-12
FI883184A7 (fi) 1989-01-11
JP2527535B2 (ja) 1996-08-28
PT87909A (pt) 1989-06-30
CY1613A (en) 1992-07-10
HK98991A (en) 1991-12-13
ZA884924B (en) 1989-01-17
AU604937B2 (en) 1991-01-03
JPS6470481A (en) 1989-03-15
CA1287063C (en) 1991-07-30
EP0299656A1 (en) 1989-01-18
DK380788A (da) 1989-02-15
IL86968A (en) 1992-12-01
DK380788D0 (da) 1988-07-08
PT87909B (pt) 1995-03-01
KR950009314B1 (ko) 1995-08-19
SG84691G (en) 1991-11-22
FI883184A0 (fi) 1988-07-04
NO172239B (no) 1993-03-15
DE3861270D1 (de) 1991-01-24
NO883062D0 (no) 1988-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172811B1 (da) Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4952716A (en) Ethynylcyclohexene compounds
EP0230020B1 (en) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments
DK166824B1 (da) 2-substituerede 6alfa-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylsyre-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse
US6114558A (en) Preparation of alkyl(amino)dialkoxysilanes
EP1062220B1 (en) Preparation of substituted (amino)dialkoxysilanes
DK172858B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat og naphthalenderivat anvendeligt som mellemprodukt i denne fremgangs
AU2002340487B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
JP4176201B2 (ja) ５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法
DK158265B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton
NO179101B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av dibeskyttet 2,3-hydroksymetyl-cyklobutanol
EP4101833A1 (en) Processes for preparing a (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetate compound and (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetaldehyde
Vícha et al. Preparation of 1-adamantyl ketones: Structure, mechanism of formation and biological activity of potential by-products
US4965380A (en) Process for preparation of asymmetric triorganotin halide
US7030243B1 (en) Process for making camptothecin derivatives
NO971433L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (E)-2-fluormethylen-4-(4-fluorfenyl)butylamin og alkalimetallsalter av diformylamid
DK153469B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af fluorerede alkenylaminer
US6150549A (en) Silane compound
RU2291871C1 (ru) Способ получения 1-этоксисилатрана
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
CN113968807B (zh) 制备拉坦前列烯布诺德的方法和其中间物以及包含其的组合物
JP4701185B2 (ja) カンプトテシン誘導体の製造方法
EP0456391B1 (en) Process for preparing dihydrofuranone derivatives
SU406836A1 (da)
US10626080B2 (en) Process for the preparation of bimatoprost

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired