JPH07196641A - メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 - Google Patents
メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法Info
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- JPH07196641A JPH07196641A JP6172765A JP17276594A JPH07196641A JP H07196641 A JPH07196641 A JP H07196641A JP 6172765 A JP6172765 A JP 6172765A JP 17276594 A JP17276594 A JP 17276594A JP H07196641 A JPH07196641 A JP H07196641A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式（III）の化合物を、８−アシル基のα位に
アルキル基（Ｒ5 ）が導入された開環体（Ｖ）に導き、
ついで閉環反応などを経て式（VI）に変換することより
成る、目的化合物（VI）を製造する方法。 〔式中、Ｒ1 はＣ1-5 アルキル；Ｒ2 はＨ，ＣＨ3 ，Ｏ
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ；Ｒ3 はＨ，Ｃ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ
3-5 アルキル；Ｒ5 はＣ1-3 アルキル；Ｒ′2 はＨ，Ｃ
Ｈ3 ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂｕ，ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍ
ｅ）2 ｔ−Ｂｕ；Ｒ′8 はＨ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂ
ｕ，ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂｕ；ａ，ｂ，ｃは各
々が単結合、またはそのうちの何れか１個が二重結合あ
るいはａ及びｃが二重結合である〕 【効果】実質的に高収率且つ高純度の化合物（VI）が得
られる。
アルキル基（Ｒ5 ）が導入された開環体（Ｖ）に導き、
ついで閉環反応などを経て式（VI）に変換することより
成る、目的化合物（VI）を製造する方法。 〔式中、Ｒ1 はＣ1-5 アルキル；Ｒ2 はＨ，ＣＨ3 ，Ｏ
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ；Ｒ3 はＨ，Ｃ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ
3-5 アルキル；Ｒ5 はＣ1-3 アルキル；Ｒ′2 はＨ，Ｃ
Ｈ3 ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂｕ，ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍ
ｅ）2 ｔ−Ｂｕ；Ｒ′8 はＨ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂ
ｕ，ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｂｕ；ａ，ｂ，ｃは各
々が単結合、またはそのうちの何れか１個が二重結合あ
るいはａ及びｃが二重結合である〕 【効果】実質的に高収率且つ高純度の化合物（VI）が得
られる。
Description
【０００１】構造式（Ｉ）：
【化４】 の化合物は既知化合物であり、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害活性を有する事が知られている。それらは天然
の醗酵生成物、メビノリン（Ｒ＝ＣＨ3 ，米国特許第
４，２３１，９３８）、コンパクチン（Ｒ＝Ｈ，米国特
許第３，９８３，１４０）及び全て天然の２−メチルブ
チレート側鎖を有するそれらの誘導体である。２，２−
ジメチルブチレート側鎖を有し、Ｒ＝ＣＨ3 である式
（II）の化合物は、その２−メチルブチレート類似体よ
りもＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害活性が強い事が
知られている。
ーゼ阻害活性を有する事が知られている。それらは天然
の醗酵生成物、メビノリン（Ｒ＝ＣＨ3 ，米国特許第
４，２３１，９３８）、コンパクチン（Ｒ＝Ｈ，米国特
許第３，９８３，１４０）及び全て天然の２−メチルブ
チレート側鎖を有するそれらの誘導体である。２，２−
ジメチルブチレート側鎖を有し、Ｒ＝ＣＨ3 である式
（II）の化合物は、その２−メチルブチレート類似体よ
りもＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害活性が強い事が
知られている。
【０００２】
【化５】 式（II）の数種の化合物及びそれらの製造法は米国特許
第４，４４４，７８４及びＥＰＯ申請書３３５３８に記
載されている。しかしながら、ここに記載の方法は、そ
れぞれ異なる４段階の化学工程、すなわち、（１）２−
メチルブチレート側鎖の脱エステル化；（２）ピラノン
環の４位のヒドロキシ基保護；（３）目的の２，２−ジ
メチルブチレートを形成せしめるための再エステル化；
及び（４）４−ヒドロキシ基の脱保護化、で構成され
る。この方法は長く、全収率が低い。
第４，４４４，７８４及びＥＰＯ申請書３３５３８に記
載されている。しかしながら、ここに記載の方法は、そ
れぞれ異なる４段階の化学工程、すなわち、（１）２−
メチルブチレート側鎖の脱エステル化；（２）ピラノン
環の４位のヒドロキシ基保護；（３）目的の２，２−ジ
メチルブチレートを形成せしめるための再エステル化；
及び（４）４−ヒドロキシ基の脱保護化、で構成され
る。この方法は長く、全収率が低い。
【０００３】米国特許第４，５８２，９１５（以下“９
１５”と略す）には金属アルキルアミド及びメチルハラ
イドを用い天然のメチルブチレート側鎖のα−炭素を直
接アルキル化してジメチルブチレート側鎖に変える新規
工程が記載されている。しかしこの方法は製薬工業にお
いては特定の欠点がある事が判明した。出発物質を高率
で変換するためには、アミド塩基及びメチルハライドを
くり返し付加する必要があった。これは当然収率の点で
犠牲を強いられ、時間を浪費する。更に、非メチル化出
発物質の量を０．７％以下に減じるために、選択的加水
分解が依然として必要となる。この工程は未変換出発物
質の加水分解が非常に遅く、一般には２０時間を必要と
するため、時間を浪費する。この方法の全収率は、出発
物質が、メビノリンの場合、あまり多くない。非変換出
発物質に加えて、メチル化及び加水分解工程中に多くの
他の不純物が発生する。これに該当するのは出発物質が
メビノリン、デス−ブチレートメビノリン、８′−Ｃ−
エステル側鎖上の炭素及びアルファラクトン炭素がメチ
ル化されたビス−メチル化化合物、及びラクトンが開環
した化合物のラクトン環中にあった酸素がメチル化され
たメチルエステル化合物の場合である。全工程で得られ
た最終生成物の純度は、ヒトの医薬品として用いるため
に必要な限界に近い。不純度スペクトルが少ない事が明
白な工程では、不経済な再結晶のくり返しにたよらない
で、所望な、最終薬物の純度を得る場合に問題となるバ
ッチ間での収量の変動が少くなる。
１５”と略す）には金属アルキルアミド及びメチルハラ
イドを用い天然のメチルブチレート側鎖のα−炭素を直
接アルキル化してジメチルブチレート側鎖に変える新規
工程が記載されている。しかしこの方法は製薬工業にお
いては特定の欠点がある事が判明した。出発物質を高率
で変換するためには、アミド塩基及びメチルハライドを
くり返し付加する必要があった。これは当然収率の点で
犠牲を強いられ、時間を浪費する。更に、非メチル化出
発物質の量を０．７％以下に減じるために、選択的加水
分解が依然として必要となる。この工程は未変換出発物
質の加水分解が非常に遅く、一般には２０時間を必要と
するため、時間を浪費する。この方法の全収率は、出発
物質が、メビノリンの場合、あまり多くない。非変換出
発物質に加えて、メチル化及び加水分解工程中に多くの
他の不純物が発生する。これに該当するのは出発物質が
メビノリン、デス−ブチレートメビノリン、８′−Ｃ−
エステル側鎖上の炭素及びアルファラクトン炭素がメチ
ル化されたビス−メチル化化合物、及びラクトンが開環
した化合物のラクトン環中にあった酸素がメチル化され
たメチルエステル化合物の場合である。全工程で得られ
た最終生成物の純度は、ヒトの医薬品として用いるため
に必要な限界に近い。不純度スペクトルが少ない事が明
白な工程では、不経済な再結晶のくり返しにたよらない
で、所望な、最終薬物の純度を得る場合に問題となるバ
ッチ間での収量の変動が少くなる。
【０００４】本発明は以下に示す如く、アシル残基のα
位をアルキル化するための新規の方法に関連する。
位をアルキル化するための新規の方法に関連する。
【化６】
【０００５】特に本方法は、メビノリン自体よりもＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性の高い生成物を製造す
るため、メチレートメビノリンに適用できる。本反応
は、医薬として所望される純度で生成物を製造するた
め、塩基及びメチルハライドのみを単に加える事により
進行する。
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性の高い生成物を製造す
るため、メチレートメビノリンに適用できる。本反応
は、医薬として所望される純度で生成物を製造するた
め、塩基及びメチルハライドのみを単に加える事により
進行する。
【０００６】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「９１５」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の８′−Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。
要な事は、「９１５」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の８′−Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。
【０００７】本発明の方法は以下の式で表わされる。
【化７】 式中、Ｒ1 は、Ｃ1-5 アルキル；Ｒ2 は、Ｈ，ＣＨ3 ，
ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した基；Ｒ3 は
Ｈ又はＣ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ3-5 アルキル；Ｒ′2
はＲ2 と同一であるが、Ｒ2 がＯＨ又はＣＨ2 ＯＨの場
合はＲ′2 はＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｒ5 はＣ1-3 ア
ルキル；Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して、（ｉ） Ｃ1-3
アルキル；又は（ii） Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で５又は６員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する；Ｒ
8 は、Ｈ，ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した
もので、少なくともＲ2 又はＲ8 のうちの１個はＨであ
る；Ｒ′8 はＲ8 と同一であるが、Ｒ8 がＯＨ又はＣＨ
2 ＯＨの場合、Ｒ′8 は、ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ
9 又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｘ
はクロル、ブロム、ヨード；Ｍ+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン；ａ，ｂ及びｃは各
々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの１個が二重結合、
あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事を表わす。
ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した基；Ｒ3 は
Ｈ又はＣ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ3-5 アルキル；Ｒ′2
はＲ2 と同一であるが、Ｒ2 がＯＨ又はＣＨ2 ＯＨの場
合はＲ′2 はＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｒ5 はＣ1-3 ア
ルキル；Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して、（ｉ） Ｃ1-3
アルキル；又は（ii） Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で５又は６員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する；Ｒ
8 は、Ｈ，ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した
もので、少なくともＲ2 又はＲ8 のうちの１個はＨであ
る；Ｒ′8 はＲ8 と同一であるが、Ｒ8 がＯＨ又はＣＨ
2 ＯＨの場合、Ｒ′8 は、ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ
9 又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｘ
はクロル、ブロム、ヨード；Ｍ+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン；ａ，ｂ及びｃは各
々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの１個が二重結合、
あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事を表わす。
【０００８】特に違えて定義する場合を除き、アルキル
とは直鎖及び枝鎖の両者である。
とは直鎖及び枝鎖の両者である。
【０００９】本発明の態様の第一は、Ｒ1 がエチル、Ｒ
3 がメチル、Ｒ5 がメチル、である式（Ｖ）の化合物の
製造である。
3 がメチル、Ｒ5 がメチル、である式（Ｖ）の化合物の
製造である。
【００１０】本態様の部類に属する化合物はＲ′2 が
Ｈ，ＣＨ3 又は、ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9
の化合物である。これらの化合物の部類にある化合物は
ａ及びｃの両者が二重結合である。この種の化合物の例
を以下に示す。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ
−ブチル、Ｒ5 ＝メチル、及び ａ．Ｒ′2 ＝ＣＨ3 及びＲ′8 ＝Ｈ又は、 ｂ．Ｒ′2 ＝ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及び
Ｒ′8 ＝Ｈ又は、 ｃ．Ｒ′2 ＝Ｈ及びＲ′8 ＝ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 。
Ｈ，ＣＨ3 又は、ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9
の化合物である。これらの化合物の部類にある化合物は
ａ及びｃの両者が二重結合である。この種の化合物の例
を以下に示す。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ
−ブチル、Ｒ5 ＝メチル、及び ａ．Ｒ′2 ＝ＣＨ3 及びＲ′8 ＝Ｈ又は、 ｂ．Ｒ′2 ＝ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及び
Ｒ′8 ＝Ｈ又は、 ｃ．Ｒ′2 ＝Ｈ及びＲ′8 ＝ＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 。
【００１１】これら化合物の第二の部類の化合物は、
ａ，ｂ，及びｃが全て単結合の化合物である。これらの
化合物の例を以下に示す。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ3 ＝メチ
ル、Ｒ4 ＝ｎ−ブチル、Ｒ5 ＝メチル、及び ａ．Ｒ′2 がＣＨ3 及びＲ′8 がＨ、又は、 ｂ．Ｒ′2 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及び
Ｒ′8 がＨ、又は、 ｃ．Ｒ′2 がＨ及びＲ′8 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 。
ａ，ｂ，及びｃが全て単結合の化合物である。これらの
化合物の例を以下に示す。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ3 ＝メチ
ル、Ｒ4 ＝ｎ−ブチル、Ｒ5 ＝メチル、及び ａ．Ｒ′2 がＣＨ3 及びＲ′8 がＨ、又は、 ｂ．Ｒ′2 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及び
Ｒ′8 がＨ、又は、 ｃ．Ｒ′2 がＨ及びＲ′8 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 。
【００１２】本発明の第二の態様はＲ1 がエチル、Ｒ3
がメチル、Ｒ5 がメチルである式（VI）の化合物の製造
である。
がメチル、Ｒ5 がメチルである式（VI）の化合物の製造
である。
【００１３】本形態の部類に属する化合物はＲ2 がＣＨ
3 又はＣＨ2 ＯＨの化合物である。これらの化合物の部
類にある化合物はａ及びｃの両者が二重結合である。こ
の種の化合物の例を以下に示す。 （１） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン； （２） ６Ｒ−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒド
ロキシメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン。
3 又はＣＨ2 ＯＨの化合物である。これらの化合物の部
類にある化合物はａ及びｃの両者が二重結合である。こ
の種の化合物の例を以下に示す。 （１） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン； （２） ６Ｒ−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒド
ロキシメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン。
【００１４】これらの化合物の第二の部類の化合物は
ａ，ｂ及びｃが全て単結合の化合物である。これらの化
合物の例を以下に示す。 （１） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル
−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン； （２） ６Ｒ−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリロキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロ
キシメチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，
７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕
エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
ａ，ｂ及びｃが全て単結合の化合物である。これらの化
合物の例を以下に示す。 （１） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｓ）−ジメチル
−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン； （２） ６Ｒ−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリロキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロ
キシメチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，
７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕
エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
【００１５】本発明の新規製造法は、式（III)のポリヒ
ドロナフチル残基の８′−アシル側鎖のα−位に選択的
にＣ−アルキル化する事を特徴としている。Ｃ−アルキ
ル化はアルキルアミド−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテルとして保護したβ−ヒドロキシ−バ
レロラクトンの存在下で行う。単に塩基及びアルキルハ
ライドを加える事により好収率が得られる。Ｃ−アルキ
ル化後、アルキルアミドを、Ｃ−アルキル化アシル側鎖
に影響を及ぼさないで、バレロラクトンに変換する。保
護化、Ｃ−アルキル化及び保護基除去の一連の工程は同
一容器中で行われる。
ドロナフチル残基の８′−アシル側鎖のα−位に選択的
にＣ−アルキル化する事を特徴としている。Ｃ−アルキ
ル化はアルキルアミド−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテルとして保護したβ−ヒドロキシ−バ
レロラクトンの存在下で行う。単に塩基及びアルキルハ
ライドを加える事により好収率が得られる。Ｃ−アルキ
ル化後、アルキルアミドを、Ｃ−アルキル化アシル側鎖
に影響を及ぼさないで、バレロラクトンに変換する。保
護化、Ｃ−アルキル化及び保護基除去の一連の工程は同
一容器中で行われる。
【００１６】出発物質のラクトンを、アルキルアミン
（ｎ−ブチルアミンが望ましい）と、窒素ガスの如き不
活性気体中で反応せしめアミドに変換する。水酸基はｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド等の試薬及び
イミダゾールの如き塩基を用いて保護する。
（ｎ−ブチルアミンが望ましい）と、窒素ガスの如き不
活性気体中で反応せしめアミドに変換する。水酸基はｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド等の試薬及び
イミダゾールの如き塩基を用いて保護する。
【００１７】アルカリ金属アミドはｎ−ブチル−アルカ
リ金属の炭化水素溶液（アルカリ金属はリチウム、ナト
リウム又はカリウムであり、リチウムが望ましい）をＲ
6 Ｒ7 ＮＨの乾燥溶液（Ｒ6 Ｒ7 ＮＨはジエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピロリ
ジンであり、ピロリジンが望ましい）と、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン
の如きエーテル性溶媒中（テトラヒドロフランが望まし
い）、約−２０℃で混合して製造する。
リ金属の炭化水素溶液（アルカリ金属はリチウム、ナト
リウム又はカリウムであり、リチウムが望ましい）をＲ
6 Ｒ7 ＮＨの乾燥溶液（Ｒ6 Ｒ7 ＮＨはジエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピロリ
ジンであり、ピロリジンが望ましい）と、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン
の如きエーテル性溶媒中（テトラヒドロフランが望まし
い）、約−２０℃で混合して製造する。
【００１８】前もって製造した水酸基保護アルキルアミ
ドの溶液を約−３５℃に冷却し、アルカリ金属アミドの
溶液を、温度が−３０℃以下に保てるような速度で加え
る。溶液を約−３５℃で、約２時間放置する。混合物に
乾燥アルキルハライド（塩化メチル、臭化メチル又はヨ
ウ化メチルが望ましいが、ヨウ化メチルが最適である）
を一度に加える。アルキルハライドを加えた後、混合物
を約１時間、約−３０℃に冷却し、次に約２０分以上か
けて約−１０℃に加温する。これを約−１０℃で約２０
分間放置する。反応混合物に過剰の水を加えて反応を中
止し、シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒で抽出する。
ドの溶液を約−３５℃に冷却し、アルカリ金属アミドの
溶液を、温度が−３０℃以下に保てるような速度で加え
る。溶液を約−３５℃で、約２時間放置する。混合物に
乾燥アルキルハライド（塩化メチル、臭化メチル又はヨ
ウ化メチルが望ましいが、ヨウ化メチルが最適である）
を一度に加える。アルキルハライドを加えた後、混合物
を約１時間、約−３０℃に冷却し、次に約２０分以上か
けて約−１０℃に加温する。これを約−１０℃で約２０
分間放置する。反応混合物に過剰の水を加えて反応を中
止し、シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒で抽出する。
【００１９】フッ化水素酸水溶液の如き酸と処理せしめ
てｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液の pH を正確に
６．５にする。加える間温度を約１０℃上げないように
する。
てｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液の pH を正確に
６．５にする。加える間温度を約１０℃上げないように
する。
【００２０】上述溶液に２．０Ｎ ＮａＯＨを加え１〜
６時間還流する（３時間が望ましい）。混合物を２５℃
に冷却し、水で希釈して、真空下溶媒留去する。混合物
を約１０℃に冷却し３．０Ｎ ＨＣｌにて注意深く pH
７．０に中和する。酢酸エチルを加え、層を分離する。
酢酸エチル層を水洗する。メタノールを加え、混合物を
約２０℃に加温しアンモニア水を加えると、１５分以上
してラクトンのＮＨ4塩が結晶化する。結晶がひとたび
進行し始めたら混合物を３５〜５０℃で５〜６０分加温
し（４５℃で１５分間が望ましい）、次に＋１０〜−２
０℃で０．５〜１２時間冷却する（−１０℃で２．５時
間が望ましい）。アンモニウム塩を酢酸エチル／メタノ
ールで洗浄し窒素置換して真空下乾燥する。
６時間還流する（３時間が望ましい）。混合物を２５℃
に冷却し、水で希釈して、真空下溶媒留去する。混合物
を約１０℃に冷却し３．０Ｎ ＨＣｌにて注意深く pH
７．０に中和する。酢酸エチルを加え、層を分離する。
酢酸エチル層を水洗する。メタノールを加え、混合物を
約２０℃に加温しアンモニア水を加えると、１５分以上
してラクトンのＮＨ4塩が結晶化する。結晶がひとたび
進行し始めたら混合物を３５〜５０℃で５〜６０分加温
し（４５℃で１５分間が望ましい）、次に＋１０〜−２
０℃で０．５〜１２時間冷却する（−１０℃で２．５時
間が望ましい）。アンモニウム塩を酢酸エチル／メタノ
ールで洗浄し窒素置換して真空下乾燥する。
【００２１】粗アンモニウム塩をトルエンの如き炭化水
素溶媒中に懸濁させ、９０〜１１０℃で２〜１２時間
（１００℃で３．５時間が望ましい）窒素ガス下加熱す
る。混合物を２５℃に冷却し、濾過して、露液を、内部
温度が４０℃以下になるようにして濃縮する。シクロヘ
キサンの如き炭化水素溶媒を加え、混合物を０．１〜１
時間還流する（０．２５時間が望ましい）。次に２５〜
１０℃にて１〜１２時間冷却する（１０〜１５℃で２時
間が望ましい）。生成したラクトンを濾過し、シクロヘ
キサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを真空下
乾燥し高純度の生成物を得る。
素溶媒中に懸濁させ、９０〜１１０℃で２〜１２時間
（１００℃で３．５時間が望ましい）窒素ガス下加熱す
る。混合物を２５℃に冷却し、濾過して、露液を、内部
温度が４０℃以下になるようにして濃縮する。シクロヘ
キサンの如き炭化水素溶媒を加え、混合物を０．１〜１
時間還流する（０．２５時間が望ましい）。次に２５〜
１０℃にて１〜１２時間冷却する（１０〜１５℃で２時
間が望ましい）。生成したラクトンを濾過し、シクロヘ
キサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを真空下
乾燥し高純度の生成物を得る。
【００２２】上で得られた生成物を水性メタノールで再
結晶し医薬として所望な純度の生成物を得る。この場合
ＨＰＬＣでチェックした。
結晶し医薬として所望な純度の生成物を得る。この場合
ＨＰＬＣでチェックした。
【００２３】Ｒ1 ＝エチル、Ｒ2 ＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝ＣＨ
3 及びａとｃが二重結合である出発物質ロバスタチンは
容易に入手できるし、米国特許第４，２３１，９３８に
記載の醗酵法に従って製造できる。ロバスタチンの水素
添加誘導体は米国特許第４，４４４，７８４に概略され
ている方法に従い製造する。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ2 ＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ3 及びａとｃが二重結合である出発物質コン
パクチンは米国特許第４，２３１，９３８に概略されて
いる醗酵法に従い製造する。Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＯＨである出
発物質は、１９８７年５月１５日提出の係属中米国特許
出願Ｓ．Ｎ．０４８１３６に概略されている醗酵法に従
い製造する。Ｒ2 又はＲ8 がＯＨである出発物質は米国
特許第４，５３７，８５９及び４，５１７，３７３に記
載の方法に従い製造する。
3 及びａとｃが二重結合である出発物質ロバスタチンは
容易に入手できるし、米国特許第４，２３１，９３８に
記載の醗酵法に従って製造できる。ロバスタチンの水素
添加誘導体は米国特許第４，４４４，７８４に概略され
ている方法に従い製造する。Ｒ1 ＝エチル、Ｒ2 ＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ3 及びａとｃが二重結合である出発物質コン
パクチンは米国特許第４，２３１，９３８に概略されて
いる醗酵法に従い製造する。Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＯＨである出
発物質は、１９８７年５月１５日提出の係属中米国特許
出願Ｓ．Ｎ．０４８１３６に概略されている醗酵法に従
い製造する。Ｒ2 又はＲ8 がＯＨである出発物質は米国
特許第４，５３７，８５９及び４，５１７，３７３に記
載の方法に従い製造する。
【００２４】以下の実施例は本発明を例示しているもの
であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するもの
と考えるべきではない。
であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するもの
と考えるべきではない。
【００２５】
【実施例】実施例１ ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【００２６】（１ａ） ３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）ロバスタチンブチルアミド（Ｒ1 ＝
エチル、Ｒ′2 ＝メチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ−ブ
チル、Ｒ′8 ＝Ｈ，ａ及びｃが二重結合である式（IV）
の化合物） ─────────────────────────
─────────── （全ての操作は窒素ガス下で行う） ロバスタチン（５３．０ｇ、０．１２８mol ）をｎ−ブ
チルアミン（２１０ml，２．１２mol ）に２５℃で溶か
し８０℃で緩和に加熱還流した。１時間後、溶液を２５
℃に冷却した。１２０mm／Hgに減圧し、浴温６０℃でブ
チルアミンを留去した。濃縮溶液を２５℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド（２６３ml、モレキュラーシーブ乾
燥、Ｋ．Ｆ．＝４３）を加えた（容積＝３７３ml）。再
び１２０mm／Hgに減圧し、混合物を１１０℃（浴温）
で、４５分加熱した。この間に１７mlの蒸留物を採取し
た。次に、混合物を２５℃に冷却し、イミダゾール（１
９．５９ｇ、０．２８８mol ）を加え、続いてｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（４４．４ｇ，０．
２８８mol ）を加えた。次に混合物を、シリル化が完了
するまで、６０℃で８〜１４時間加熱した。混合物を１
２℃に冷却し、無水メタノール（５．８ml、０．１４３
mol ）を加えて１０°〜１５℃で０．５時間放置した。
混合物を、シクロヘキサン（１．５リットル）及び蒸留
水（７５０ml）とはげしく攪拌して分配した。層を分離
し、上層（シクロヘキサン層）を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水（７５０ml）及び蒸留水（７５０ml）で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。１３２０mlの蒸
留物を採取した後（容積＝５８０ml）、溶液をモレキュ
ラーシーブ乾燥のＴＨＦ（６００ml）で希釈した。混合
物を常圧で蒸留し１１０mlの留出物を採取した。次に残
りの溶液を２５℃に冷却し、次の工程に用いた。
ルジメチルシリル）ロバスタチンブチルアミド（Ｒ1 ＝
エチル、Ｒ′2 ＝メチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ−ブ
チル、Ｒ′8 ＝Ｈ，ａ及びｃが二重結合である式（IV）
の化合物） ─────────────────────────
─────────── （全ての操作は窒素ガス下で行う） ロバスタチン（５３．０ｇ、０．１２８mol ）をｎ−ブ
チルアミン（２１０ml，２．１２mol ）に２５℃で溶か
し８０℃で緩和に加熱還流した。１時間後、溶液を２５
℃に冷却した。１２０mm／Hgに減圧し、浴温６０℃でブ
チルアミンを留去した。濃縮溶液を２５℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド（２６３ml、モレキュラーシーブ乾
燥、Ｋ．Ｆ．＝４３）を加えた（容積＝３７３ml）。再
び１２０mm／Hgに減圧し、混合物を１１０℃（浴温）
で、４５分加熱した。この間に１７mlの蒸留物を採取し
た。次に、混合物を２５℃に冷却し、イミダゾール（１
９．５９ｇ、０．２８８mol ）を加え、続いてｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（４４．４ｇ，０．
２８８mol ）を加えた。次に混合物を、シリル化が完了
するまで、６０℃で８〜１４時間加熱した。混合物を１
２℃に冷却し、無水メタノール（５．８ml、０．１４３
mol ）を加えて１０°〜１５℃で０．５時間放置した。
混合物を、シクロヘキサン（１．５リットル）及び蒸留
水（７５０ml）とはげしく攪拌して分配した。層を分離
し、上層（シクロヘキサン層）を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水（７５０ml）及び蒸留水（７５０ml）で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。１３２０mlの蒸
留物を採取した後（容積＝５８０ml）、溶液をモレキュ
ラーシーブ乾燥のＴＨＦ（６００ml）で希釈した。混合
物を常圧で蒸留し１１０mlの留出物を採取した。次に残
りの溶液を２５℃に冷却し、次の工程に用いた。
【００２７】（１ｂ） ３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−シンビノリンブチルアミド（Ｒ1
＝エチル、Ｒ′2 ＝メチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ−
ブチル、Ｒ′8 ＝Ｈ，ａ及びｃが二重結合である式
（Ｖ）の化合物） ─────────────────────────
─────────── モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン（２５．１３
ml）及びモレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ（１９２
ml）の混液を−１８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１．６５Ｍ，１８２．５ml，０．３０
１mol ）を温度が−１０℃以下に保つ速度で加えた（約
１５分間）。滴加後、混合物を１５分間−２０℃に保っ
た。ＴＨＦ／シクロヘキサンに溶かした３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ロバスタチンブ
チルアミドの溶液を−３５℃に冷却した。−２０℃に保
ったリチウムピロリジンの溶液を上述混合物中に、温度
を−３０℃以下に保ちながら、はげしく攪拌下加えた。
この溶液を２時間−３５℃に保った。モレキュラーシー
ブで乾燥したヨウ化メチル（１２．２ml、０．１９６mo
l ）を混合物中に一度に加えた。混合物を−３０℃に冷
却し、ヨウ化メチルを加えた後１時間反応せしめた。こ
れを２３分以上かけて−１０℃に加温し、−１０℃で２
０分間反応せしめた。水（５５０ml）を混合物に加えて
反応を中止し、１０分間、はげしく攪拌した。相を分離
し、下層（水層）をシクロヘキサン（４６５ml）で抽出
した。合併した有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ml）及び
１０％亜硫酸水素ナトリウム水（ＮａＨＳＯ3 ，５００
ml）で洗浄した。合併した有機層を１２０mm／Hgにて３
００mlに濃縮し、濃縮液を次の工程に直接用いた。
ルジメチルシリル）−シンビノリンブチルアミド（Ｒ1
＝エチル、Ｒ′2 ＝メチル、Ｒ3 ＝メチル、Ｒ4 ＝ｎ−
ブチル、Ｒ′8 ＝Ｈ，ａ及びｃが二重結合である式
（Ｖ）の化合物） ─────────────────────────
─────────── モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン（２５．１３
ml）及びモレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ（１９２
ml）の混液を−１８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１．６５Ｍ，１８２．５ml，０．３０
１mol ）を温度が−１０℃以下に保つ速度で加えた（約
１５分間）。滴加後、混合物を１５分間−２０℃に保っ
た。ＴＨＦ／シクロヘキサンに溶かした３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ロバスタチンブ
チルアミドの溶液を−３５℃に冷却した。−２０℃に保
ったリチウムピロリジンの溶液を上述混合物中に、温度
を−３０℃以下に保ちながら、はげしく攪拌下加えた。
この溶液を２時間−３５℃に保った。モレキュラーシー
ブで乾燥したヨウ化メチル（１２．２ml、０．１９６mo
l ）を混合物中に一度に加えた。混合物を−３０℃に冷
却し、ヨウ化メチルを加えた後１時間反応せしめた。こ
れを２３分以上かけて−１０℃に加温し、−１０℃で２
０分間反応せしめた。水（５５０ml）を混合物に加えて
反応を中止し、１０分間、はげしく攪拌した。相を分離
し、下層（水層）をシクロヘキサン（４６５ml）で抽出
した。合併した有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ml）及び
１０％亜硫酸水素ナトリウム水（ＮａＨＳＯ3 ，５００
ml）で洗浄した。合併した有機層を１２０mm／Hgにて３
００mlに濃縮し、濃縮液を次の工程に直接用いた。
【００２８】（１ｃ） シンビノリン−ブチルアミド 上述で得られた濃縮溶液をアセトニトリル（６００ml）
で希釈し混合物を１２０mm／Hgで３００mlに濃縮した。
混合物を２５℃に冷却し、アセトニトリル（３００ml）
を加えた。出来た溶液を＋７℃に冷却した。これにフッ
化水素酸（７９ml、５０％水溶液）を加えた。次に混合
物を１時間かけて２５℃に加温し、１．５時間２５℃で
反応後＋５℃に冷却した。はげしく攪拌した混合物に水
酸化ナトリウム水（ＮａＯＨ，３Ｎ）を注意深く加え、
溶液を正確に pH ６．５にした。苛性ソーダ滴加中の温
度は常に＋１０℃より上げなかった。層を分離し、下層
（水層）を７８８mlの（ＴＨＦ／シクロヘキサン）溶液
（ＴＨＦ，５６３ml／シクロヘキサン２２５ml）で抽出
した。ＴＨＦ／シクロヘキサン抽出液を初めのアセトニ
トリル層と合併し１２０mm／Hgにて２９０mlに濃縮し
た。エタノール（無水、１０００ml）を加え、１２０mm
／Hgにて、容量を７８８mlにまで蒸留した。この溶液を
次の工程に直接用いた。
で希釈し混合物を１２０mm／Hgで３００mlに濃縮した。
混合物を２５℃に冷却し、アセトニトリル（３００ml）
を加えた。出来た溶液を＋７℃に冷却した。これにフッ
化水素酸（７９ml、５０％水溶液）を加えた。次に混合
物を１時間かけて２５℃に加温し、１．５時間２５℃で
反応後＋５℃に冷却した。はげしく攪拌した混合物に水
酸化ナトリウム水（ＮａＯＨ，３Ｎ）を注意深く加え、
溶液を正確に pH ６．５にした。苛性ソーダ滴加中の温
度は常に＋１０℃より上げなかった。層を分離し、下層
（水層）を７８８mlの（ＴＨＦ／シクロヘキサン）溶液
（ＴＨＦ，５６３ml／シクロヘキサン２２５ml）で抽出
した。ＴＨＦ／シクロヘキサン抽出液を初めのアセトニ
トリル層と合併し１２０mm／Hgにて２９０mlに濃縮し
た。エタノール（無水、１０００ml）を加え、１２０mm
／Hgにて、容量を７８８mlにまで蒸留した。この溶液を
次の工程に直接用いた。
【００２９】（１ｄ） シンビノリンのアンモニウム塩 前工程で得られたシンビノリンブチルアミドのエタノー
ル溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ，１６
４ml）を２５℃で加え、溶液を緩和に還流した（８１
℃）。３時間後、混合物を２５℃に冷却し７８９mlの蒸
留水で希釈した。１２０mm／Hgに減圧し、エタノールを
留去した。８４０mlの蒸留物を採取すると容積は７８８
mlになった。混合物を＋１１℃に冷却し、３．０Ｎ Ｈ
Ｃｌで注意深く pH ＝７．０に中和した。酢酸エチル
（９２５ml）を加え、水相を更に pH＝２．５に酸性化
した。混合物を５〜１０分間、はげしく攪拌し層を分離
した。下層（水層）を酢酸エチル（４６３ml）で再び抽
出し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エ
チル層を水（３６０ml）で洗浄した。メタノール（無
水、５３３ml）を加え、２８％ＮＨ4 ＯＨ水（１８ml）
を１５分以上かけて加えると混合物の温度は＋２０℃に
上昇した。ひとたび結晶化を始めたら、混合物を４５℃
に加温し、１５分間放置後、２．５時間、−１０℃に冷
却した。１時間放置後生成物を濾過し３：１酢酸エチル
／メタノールで洗浄した（３３８ml ＥｔＯＡｃ／１１
２ml ＭｅＯＨ，−１０℃）。生成物を３０−３５℃
で、窒素ガス置換して真空下乾燥し、工程（１ｄ）の表
記生成物を得た。
ル溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ，１６
４ml）を２５℃で加え、溶液を緩和に還流した（８１
℃）。３時間後、混合物を２５℃に冷却し７８９mlの蒸
留水で希釈した。１２０mm／Hgに減圧し、エタノールを
留去した。８４０mlの蒸留物を採取すると容積は７８８
mlになった。混合物を＋１１℃に冷却し、３．０Ｎ Ｈ
Ｃｌで注意深く pH ＝７．０に中和した。酢酸エチル
（９２５ml）を加え、水相を更に pH＝２．５に酸性化
した。混合物を５〜１０分間、はげしく攪拌し層を分離
した。下層（水層）を酢酸エチル（４６３ml）で再び抽
出し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エ
チル層を水（３６０ml）で洗浄した。メタノール（無
水、５３３ml）を加え、２８％ＮＨ4 ＯＨ水（１８ml）
を１５分以上かけて加えると混合物の温度は＋２０℃に
上昇した。ひとたび結晶化を始めたら、混合物を４５℃
に加温し、１５分間放置後、２．５時間、−１０℃に冷
却した。１時間放置後生成物を濾過し３：１酢酸エチル
／メタノールで洗浄した（３３８ml ＥｔＯＡｃ／１１
２ml ＭｅＯＨ，−１０℃）。生成物を３０−３５℃
で、窒素ガス置換して真空下乾燥し、工程（１ｄ）の表
記生成物を得た。
【００３０】（１ｅ） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン ラクトン化 工程１（ｄ）の粗アンモニウム塩（２５．０ｇ，５２．
３５ｍ mol）をトルエン（５００ml）中に懸濁し、窒素
ガスの一定の気流下、３．５時間１００℃に加熱した。
溶液を２５℃に冷却し、ダルコＫＢ（Darco ＫＢ）（活
性炭）（１．２５ｇ）を加えた。混合物を２５℃で０．
５時間攪拌し、スーパセル（珪藻土）を通した。濾液
を、内部温度が＜４０℃に保ちながら真空下濃縮して５
０mlにした。シクロヘキサン（３００ml）を加え、混合
物を０．２５時間加熱した。２時間以上かけて１０−１
５℃に冷却し、１時間放置した。生成物を濾過し、冷シ
クロヘキサン（１１５ml）で洗浄後、３０−３５℃で真
空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６
（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン ラクトン化 工程１（ｄ）の粗アンモニウム塩（２５．０ｇ，５２．
３５ｍ mol）をトルエン（５００ml）中に懸濁し、窒素
ガスの一定の気流下、３．５時間１００℃に加熱した。
溶液を２５℃に冷却し、ダルコＫＢ（Darco ＫＢ）（活
性炭）（１．２５ｇ）を加えた。混合物を２５℃で０．
５時間攪拌し、スーパセル（珪藻土）を通した。濾液
を、内部温度が＜４０℃に保ちながら真空下濃縮して５
０mlにした。シクロヘキサン（３００ml）を加え、混合
物を０．２５時間加熱した。２時間以上かけて１０−１
５℃に冷却し、１時間放置した。生成物を濾過し、冷シ
クロヘキサン（１１５ml）で洗浄後、３０−３５℃で真
空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
【００３１】再結晶 ラクトン化生成物（２０．０ｇ）をＮ2 ガス下２５℃で
メタノール（２４０ml）に溶かした。次に混合物をエコ
ソルブーＣ（Ecosorb Ｃ，繊維支持体と活性炭の均一混
合物、１５ｇ）中、０．２５時間かけて通した。更にメ
タノール（４０ml）を通してエコソルブーＣを洗浄し
た。合併した濾液を３５℃に加熱し、水（９０ml）を
０．２５時間かけて加えた。混合物を、結晶化が始まる
まで、５℃／０．２５時間の速度でゆっくり冷却した。
混合物を０．５時間放置し、次に４０℃に再び加熱し残
りの水（１９０ml）を１時間かけて、ゆっくり加えた。
混合物を１．５時間かけて１５℃に冷却し１時間放置し
て濾過した。生成物をメタノール：Ｈ2 Ｏ（１：１ｖ／
ｖ，９０ml）で洗浄した。生成物を窒素ガス置換し、３
０−３５℃で真空乾燥すると、医薬として望ましい純度
の表記化合物が白色棒状晶として得られた。表記生成物
はＨＰＬＣで同定した。
メタノール（２４０ml）に溶かした。次に混合物をエコ
ソルブーＣ（Ecosorb Ｃ，繊維支持体と活性炭の均一混
合物、１５ｇ）中、０．２５時間かけて通した。更にメ
タノール（４０ml）を通してエコソルブーＣを洗浄し
た。合併した濾液を３５℃に加熱し、水（９０ml）を
０．２５時間かけて加えた。混合物を、結晶化が始まる
まで、５℃／０．２５時間の速度でゆっくり冷却した。
混合物を０．５時間放置し、次に４０℃に再び加熱し残
りの水（１９０ml）を１時間かけて、ゆっくり加えた。
混合物を１．５時間かけて１５℃に冷却し１時間放置し
て濾過した。生成物をメタノール：Ｈ2 Ｏ（１：１ｖ／
ｖ，９０ml）で洗浄した。生成物を窒素ガス置換し、３
０−３５℃で真空乾燥すると、医薬として望ましい純度
の表記化合物が白色棒状晶として得られた。表記生成物
はＨＰＬＣで同定した。
【００３２】実施例２−４ 実施例１で出発物質として用いたロバスタチンの代わり
に以下に示した如きほぼ当量の式（III)の化合物を用
い、実質的に実施例１で記載した方法に従って反応せし
め、以下に表示した２，２−ジメチルブチレート生成物
を得る。 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ａ ｂ ｃ Ｒ5 実施例２ CH3CH2 CH3 CH3 − − − CH3 実施例３ CH3CH2 CH2OH CH3 二重結合 − 二重結合 CH3 実施例４ CH3CH2 CH2OH CH3 − − − ＣＨ
３
に以下に示した如きほぼ当量の式（III)の化合物を用
い、実質的に実施例１で記載した方法に従って反応せし
め、以下に表示した２，２−ジメチルブチレート生成物
を得る。 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ａ ｂ ｃ Ｒ5 実施例２ CH3CH2 CH3 CH3 − − − CH3 実施例３ CH3CH2 CH2OH CH3 二重結合 − 二重結合 CH3 実施例４ CH3CH2 CH2OH CH3 − − − ＣＨ
３
【手続補正書】
【提出日】平成６年８月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「９１５」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の８′−Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。すなわち本発明の方法は （Ａ） 構造式
要な事は、「９１５」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の８′−Ｃ−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。すなわち本発明の方法は （Ａ） 構造式
【化１】 の化合物（式中、Ｒ2 はＨ、ＣＨ3 、−ＯＨ及び−ＣＨ
2 ＯＨからなる群より選出したものであり、Ｒ8 はＨ及
びＣＨ2 ＯＨから成る群より選出したものであり、この
場合Ｒ2 及びＲ8 のうち少なくとも１個はＨである）と
アルキルアミンＲ4 ＮＨ2 との不活性気体中での処理、
続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド及
びイミダゾールによる水酸基の保護、次に （Ｂ） 式Ｍ+ Ｎ- Ｒ6 Ｒ7 （式中のＭ+ は、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びＲ6 及
びＲ7 はそれぞれ独立してＣ1-3 アルキルであるか又は
Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合している窒素原子と共にこ
れらが一緒で５又は６員複素環を形成する）のアルカリ
金属アミドによる処理、続いてＲ5 Ｘ（式中のＸはクロ
ロ、ブロム又はヨード）との接触を特徴とする、構造式
2 ＯＨからなる群より選出したものであり、Ｒ8 はＨ及
びＣＨ2 ＯＨから成る群より選出したものであり、この
場合Ｒ2 及びＲ8 のうち少なくとも１個はＨである）と
アルキルアミンＲ4 ＮＨ2 との不活性気体中での処理、
続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド及
びイミダゾールによる水酸基の保護、次に （Ｂ） 式Ｍ+ Ｎ- Ｒ6 Ｒ7 （式中のＭ+ は、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びＲ6 及
びＲ7 はそれぞれ独立してＣ1-3 アルキルであるか又は
Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合している窒素原子と共にこ
れらが一緒で５又は６員複素環を形成する）のアルカリ
金属アミドによる処理、続いてＲ5 Ｘ（式中のＸはクロ
ロ、ブロム又はヨード）との接触を特徴とする、構造式
【化２】 の化合物（式中のＲ1 は、Ｃ1-5 アルキル、Ｒ′2 は、
Ｈ，ＣＨ3 ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 から成る群より選出した
もの、Ｒ3 はＨ又はＣ1-3 アルキル、Ｒ4 はＣ3-5 アル
キル、Ｒ5 はＣ1-3 アルキル、及びＲ′8 はＨ、ＯＳｉ
（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及びＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 から成る群より選出したもので、Ｒ′2 及び
Ｒ′8 のうち少なくとも１個はＨである、ａ、ｂ、及び
ｃは各々、単結合又はａ、ｂ及びｃのうちの１個が二重
結合或いはａ及びｃの両者が二重結合であることを表
す）を製造し、構造式（Ｖ）の化合物を更に、 （Ｃ） 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 （Ｄ） 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 （Ｅ） 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式
Ｈ，ＣＨ3 ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 から成る群より選出した
もの、Ｒ3 はＨ又はＣ1-3 アルキル、Ｒ4 はＣ3-5 アル
キル、Ｒ5 はＣ1-3 アルキル、及びＲ′8 はＨ、ＯＳｉ
（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 及びＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
−Ｃ4 Ｈ9 から成る群より選出したもので、Ｒ′2 及び
Ｒ′8 のうち少なくとも１個はＨである、ａ、ｂ、及び
ｃは各々、単結合又はａ、ｂ及びｃのうちの１個が二重
結合或いはａ及びｃの両者が二重結合であることを表
す）を製造し、構造式（Ｖ）の化合物を更に、 （Ｃ） 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 （Ｄ） 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 （Ｅ） 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式
【化３】 の製造方法である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】本発明の方法は例えば以下の式で表わされ
る。
る。
【化４】 式中、Ｒ1 は、Ｃ1-5 アルキル；Ｒ2 は、Ｈ，ＣＨ3 ，
ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した基；Ｒ3 は
Ｈ又はＣ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ3-5 アルキル；Ｒ′2
はＲ2 と同一であるが、Ｒ2 がＯＨ又はＣＨ2 ＯＨの場
合はＲ′2 はＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｒ5 はＣ1-3 ア
ルキル；Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して、（ｉ） Ｃ1-3
アルキル；又は（ii） Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で５又は６員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する；Ｒ
8 は、Ｈ，ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した
もので、少なくともＲ2 又はＲ8 のうちの１個はＨであ
る；Ｒ′8 はＲ8 と同一であるが、Ｒ8 がＯＨ又はＣＨ
2 ＯＨの場合、Ｒ′8 は、ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ
9 又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｘ
はクロル、ブロム、ヨード；Ｍ+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン；ａ，ｂ及びｃは各
々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの１個が二重結合、
あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事を表わす。
ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した基；Ｒ3 は
Ｈ又はＣ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ3-5 アルキル；Ｒ′2
はＲ2 と同一であるが、Ｒ2 がＯＨ又はＣＨ2 ＯＨの場
合はＲ′2 はＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｒ5 はＣ1-3 ア
ルキル；Ｒ6 及びＲ7 は各々独立して、（ｉ） Ｃ1-3
アルキル；又は（ii） Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で５又は６員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する；Ｒ
8 は、Ｈ，ＯＨ又はＣＨ2 ＯＨから成る群より選出した
もので、少なくともＲ2 又はＲ8 のうちの１個はＨであ
る；Ｒ′8 はＲ8 と同一であるが、Ｒ8 がＯＨ又はＣＨ
2 ＯＨの場合、Ｒ′8 は、ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ
9 又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 である；Ｘ
はクロル、ブロム、ヨード；Ｍ+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン；ａ，ｂ及びｃは各
々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの１個が二重結合、
あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事を表わす。
フロントページの続き (72)発明者 ディヴィッド アスキン アメリカ合衆国，08837 ニュージャーシ ィ，エジソン，トール オーク ロード 285
Claims (9)
- 【請求項１】 （Ａ） 構造式（III)： 【化１】 の化合物（式中のＲ2 はＨ，ＣＨ3 ，−ＯＨ，又は−Ｃ
Ｈ2 ＯＨから成る群より選出したもの；Ｒ8 はＨ又はＣ
Ｈ2 ＯＨから成る群より選出したもの；この場合Ｒ2 又
はＲ8の少なくとも１個はＨである）と、アルキルアミ
ン、Ｒ4 ＮＨ2 との不活性気体中での処理；続いて、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾ
ールによるヒドロキシル基の保護；次に （Ｂ） 式：Ｍ+ Ｎ- Ｒ6 Ｒ7 （式中のＭ+ は、ナトリ
ウム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びＲ6
及びＲ7 はそれぞれ独立して、Ｃ1-3 アルキル、又はＲ
6 及びＲ7 はこれらが結合している窒素原子と共にこれ
らが一緒で、５又は６員複素環を形成する）のアルカリ
金属アミドによる処理；続いてＲ5 Ｘ（式中のＸはクロ
ロ、ブロム又はヨード）との接触を特徴とする構造式
（Ｖ）： 【化２】 の化合物（式中のＲ1 は、Ｃ1-5 アルキル；Ｒ′2 は、
Ｈ，ＣＨ3 ，ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 又はＣＨ2
ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ−Ｃ4 Ｈ9 から成る群より選出した
もの；Ｒ3 はＨ又はＣ1-3 アルキル；Ｒ4 はＣ3-5 アル
キル；Ｒ5 はＣ1-3 アルキル；及びＲ′8 はＨ又はＯＳ
ｉ（Ｍｅ）2 ｔＣ4 Ｈ9 あるいはＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）
2 ｔＣ4 Ｈ9 から成る群より選出したもので、Ｒ′2 又
はＲ′8 のうち少なくとも１個はＨである；ａ，ｂ，及
びｃは各々、単結合又はａ，ｂ及びｃのうちの１個が二
重結合あるいはａ及びｃの両者が二重結合である事を表
わす）を製造し、構造式（Ｖ）の化合物を更に、 （Ｃ） 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 （Ｄ） 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 （Ｅ） 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式（VI）の化合物： 【化３】 の製造方法。 - 【請求項２】 工程（Ｂ）をエーテル溶媒中で行い、Ｒ
5 がメチルで、Ｒ5Ｘとの接触を−３０〜−１０℃で行
う請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ア
ルキルアミンがブチルアミン、アルカリ金属アミドがリ
チウムピロリジド、Ｒ1 がエチル、Ｒ3 がメチル、Ｒ′
2 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔＣ
4 Ｈ9 ，Ｒ′8 がＨ、又はＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔＣ
4 Ｈ9 、Ｒ′2 又はＲ′8 のうちの少なくとも１個はＨ
である請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ａ及びｃの両者が二重結合を表わす請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】 式（Ｖ）の化合物が、 ａ．Ｒ′2 がＣＨ3 ，Ｒ′8 がＨ； ｂ．Ｒ′2 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔＣ4 Ｈ9 及び
Ｒ′8 がＨ；又は ｃ．Ｒ′2 がＨ及びＲ′8 がＣＨ2 ＯＳｉ（Ｍｅ）2 ｔ
Ｃ4 Ｈ9 より成る群から選出した化合物である請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 工程（Ｃ）の酸がフッ化水素酸、極性溶
媒がアセトニトリルであり、工程（Ｄ）の希塩基が２．
０Ｎ ＮａＯＨで、工程（Ｅ）のカルボキシレート塩を
トルエン中１００℃で加熱する請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 ＮａＯＨと処理した後、更にアンモニア
水と処理して、ラクトンのアンモニウム塩を製造する請
求項６記載の方法。 - 【請求項８】 ａ及びｃの両者が二重結合を表わす、請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】 製造する化合物が、 （ａ） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン； （ｂ） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−
ヒドロキシメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン。 より成る群から選出した化合物である請求項８記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US072066 | 1987-07-10 | ||
| US07/072,066 US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63170054A Division JPH0717663B2 (ja) | 1987-07-10 | 1988-07-09 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196641A true JPH07196641A (ja) | 1995-08-01 |
| JP2527535B2 JP2527535B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=22105351
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63170054A Expired - Fee Related JPH0717663B2 (ja) | 1987-07-10 | 1988-07-09 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
| JP6172765A Expired - Fee Related JP2527535B2 (ja) | 1987-07-10 | 1994-07-25 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63170054A Expired - Fee Related JPH0717663B2 (ja) | 1987-07-10 | 1988-07-09 | メビノリン及びその類似体における８−アシル基のα−Ｃ−アルキル化法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPH0717663B2 (ja) |
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| DK (1) | DK172811B1 (ja) |
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| FI (1) | FI88719C (ja) |
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| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
| US5763653A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
| CA2185961A1 (en) | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
| US5763646A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
| ATE237605T1 (de) | 1997-01-28 | 2003-05-15 | Plus Chemicals Bv | Verfahren zur herstellung von halbsynthetischen statinen vianeue zwischenprodukte |
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| IN186880B (ja) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1999-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D. | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| NO991045L (no) * | 1998-03-05 | 1999-09-06 | Synthon Bv | FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater |
| EP0940395A1 (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
| ZA9810764B (en) * | 1998-04-22 | 1999-08-13 | Ranbaxy Lab Ltd | An improved process of lactonization in the preparation of statins. |
| CA2240983A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-18 | Yong Tao | Process to manufacture simvastatin and intermediates |
| SI20116A (sl) | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| CO5140104A1 (es) | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2388182A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
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