JPH0717700B2 - コレスチラミンの製造方法 - Google Patents

コレスチラミンの製造方法

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JPH0717700B2
JPH0717700B2 JP63022664A JP2266488A JPH0717700B2 JP H0717700 B2 JPH0717700 B2 JP H0717700B2 JP 63022664 A JP63022664 A JP 63022664A JP 2266488 A JP2266488 A JP 2266488A JP H0717700 B2 JPH0717700 B2 JP H0717700B2
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    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はハロゲン化有機溶媒を含有していないコレスチ
ラミンの製造方法に関するものである。
コレスチラミンは医薬的用途を有する陰イオン交換樹脂
である。このような医薬的用途はコレスチラミンの経口
投与を含み得るので、毒性物質、例えば不純物を含有し
ないことが重要である。
［従来の技術］ 現在、コレスチラミンは非交換性スチレン・ジビニルベ
ンゼン共重合体ビーズのクロロメチル化剤を用いてのク
ロロメチル化と最終的には該クロロメチル化共重合体の
アミノ化とを含む方法によって製造され、そのクロロメ
チル化工程及びアミノ化工程は添加されたハロゲン化炭
化水素膨潤溶媒、例えば二塩化エチレンの存在下に行な
われる。膨潤溶媒の存在は非交換性スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体を膨潤させ、それによってその効率的
なクロロメチル化を達成させるために必要であると考え
られてきた。ハロゲン化炭化水素膨潤溶媒は、膨潤溶媒
とクロロメチル化に用いられるクロロメチル化剤との間
の反応を避けるために用いられてきた。
［発明が解決しようとする課題］ このハロゲン化炭化水素膨潤溶媒はコレスチラミン最終
製品中に不純物として少量存在することが観察されてお
り、当然このことは毒物学的な関係から不利である。
したがって、最終製品中のこのようなハロゲン化溶媒の
存在を回避する方法についての要求が存在する。この要
求についての当然な対策は、コレスチラミン製品からハ
ロゲン化炭化水素溶媒を除去しようとする試みであっ
た。しかしながら、これは費用がかかり、かつ、達成が
困難であることが判明した。
［課題を解決するための手段］ 我々はクロロメチル化及びアミノ化の工程をハロゲン化
炭化水素膨潤溶媒の添加なしで行なう商業的に魅力のあ
る方法によりコレスチラミンを製造することが可能であ
ることを見出した。さらに驚くべきことには、この方法
がコレスチラミン製品の口当りを改善し、この特徴は、
現在の市販製品中に存在するコレスチラミン中のハロゲ
ン化炭化水素膨潤溶媒の水準範囲とはなんら関連が見ら
れないものである。
すなわち本発明は、非交換性スチレン・ジビニルベンゼ
ン共重合体ビーズを、系内（in−situ）調製されたメチ
ルクロロメチルエーテルを用いてクロロメチル化するこ
と及び得られたクロロメチル化された共重合体をアミン
を用いてアミノ化することを包含し、該クロロメチル化
がハロゲン化炭化水素溶媒の添加なしに行なわれるこ
と、及び該アミノ化が、アミノ化に用いられるアミンの
溶媒で、かつ、クロロメチル化共重合体中に吸収され得
る無ハロゲン溶媒の存在下に行なわれることを特徴とす
るコレスチラミンの製造方法を提供するものである。
一種又は二種以上の無ハロゲン溶媒をアミノ化工程に存
在させることができる。アミノ化工程での使用に適した
無ハロゲン溶媒類としては、酢酸エチル、酢酸プロピル
及び酢酸ブチルのようなエステル類、エーテル類、アル
コール類、好ましくはメタノールやエタノールのような
炭素原子数が４までのアルコール、並びに水が含まれ
る。アミノ化工程中に存在せしめる無ハロゲン溶媒とし
て好ましいものは、１種又はそれ以上のエステル、さら
に好ましくは酢酸エチルである。
本発明の方法のクロロメチル化工程において系内調製さ
れるメチルクロロメチルエーテルは、好ましくはフォル
ムアルデヒド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む
反応混合物から製造され、その際、好ましくは反応混合
物に所望の流動性を与えるために過剰の水の存在下で行
なわれる。例えば、クロロメチル化工程で存在せしめる
水の非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に対
するモル比は少なくとも1:1で、好ましくは4.5:1までで
ある。
非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体樹脂のク
ロロメチル化は、通常適当な触媒、例えば塩化第二鉄の
存在下に行なわれる。塩化第二鉄は水溶液の形で、例え
ば約40重量％水溶液で用いることができ、水はクロロメ
チル化反応混合物の流動性をたすける。
本発明の実施態様において、系内クロロメチル化は、メ
チルクロロメチルエーテルはフォルムアルデヒド、メタ
ノール及びクロロスルホン酸を含む反応媒体から製造さ
れ、かくして生成したメチルクロロメチルエーテルが塩
化第二鉄水溶液の存在下にスチレン・ジビニルベンゼン
樹脂マトリックスと反応して行なわれ、その際、好まし
くは下記のパラメーターの一つ以上が適用される。
（ａ）塩化第二鉄の共重合体樹脂マトリックスに対する
モル比が少なくとも0.001:1、例えば少なくとも0.01:
1、好ましくは少なくとも0.1:1で、好ましくは0.5:1ま
でである。
（ｂ）フォルムアルデヒドの共重合体樹脂マトリックス
に対するモル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも2.
5:1、好ましくは少なくとも3:1で、好ましくは5:1まで
であり、例えば3:1である。
（ｃ）メタノールの共重合体樹脂マトリックスに対する
モル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3:1であり、
好ましくは5:1までであり、例えば3.5:1である。
（ｄ）クロロスルホン酸の共重合体樹脂マトリックスに
対するモル比が少なくとも2:1、例えば少なくとも3:1で
あり、好ましくは5:1までであり、例えば3:1である。
クロロメチル化工程から得られた反応生成物は、過剰の
メチルクロロメチルエーテルを除去するための水及び水
酸化ナトリウム水溶液による洗滌、及び／又はスチーム
ストリッピング、及び／又は有機溶剤抽出による、共重
合体に吸着された、スチレンのような有機物質の除去に
付すことができる。
クロロメチル化の間に触媒として塩化第二鉄が使用され
る場合には、このものは塩化処理及び加熱により除去す
ることができ、このような処理は通常アミノ化工程の後
に行なわれる。例えば、約32％の濃度を有する塩酸を反
応生成物に添加し、得られた混合物を約90℃に加熱する
ことができる。
本発明の方法におけるアミノ化工程は第三アミン、好ま
しくはトリメチルアミンを用いて行なわれる。
アミノ化工程で使用される無ハロゲン溶媒は、水による
洗滌により、スチームストリッピングにより又は化学的
・生化学的な分解・加水分解により、アミノ化反応生成
混合物から除去可能であることが好ましい。
アミノ化反応生成混合物は以下の処理（ａ）及び（ｂ）
の一方又は両方の処理に付することできる。
（ａ）蒸留。この蒸留は反応生成混合物から有機物及
び、若し存在するならば、水を除去する。
（ｂ）スチームストリッピング、例えば約２時間。この
スチームストリッピングは反応生成混合物から有機物、
例えば無ハロゲン有機溶媒を除去する。
アミノ化工程で得られた生成物は、例えば95〜97℃の高
温度の水で洗滌される。
本発明による方法の好ましい態様は次の工程を包含す
る。
（１）塩化第二鉄水溶液の存在下にフォルムアルデヒ
ド、メタノール及びクロロスルホン酸を反応させてメチ
ルクロロメチルエーテルを系内調製すること （２）非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体樹
脂マトリックスを、上記（１）で系内調製されたメチル
クロロメチルエーテルに添加すること （３）上記（２）で得られたクロロメチル化樹脂マトリ
ックスを洗滌し、過剰のメチルクロロメチルエーテルを
除去すること （４）アミン、好ましくはトリメチルアミン、を用い
て、該アミンの溶媒であり、かつ、クロロメチル化共重
合体ビーズ中に吸収され得る無ハロゲン有機溶媒、好ま
しくは酢酸エチル、の存在下においてクロロメチル化樹
脂マトリックスをアミノ化すること （５）上記（４）で得られた反応生成物から無ハロゲン
有機溶媒を、例えば蒸留により除去すること （６）上記（５）で得られた樹脂を、例えば約２時間、
スチームストリッピングすること （７）上記（６）で得られた樹脂を塩酸で洗滌し酸性化
すること。該塩酸は塩化第二鉄触媒及び関連副生物を未
反応アミンと共に除去する。
勿論、上記の工程（１）と（２）とは逆の順序で行なう
ことができることは明らかである。すなわち、フォルム
アルデヒド、メタノール、クロロスルホン酸及び塩化第
二鉄水溶液（つまり、メチルクロロメチルエーテルの系
内調製のための反応原料及びクロロメチル化触媒）を非
交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に添加して
もよい。
上記蒸留工程（５）の間に、所望の流動性を維持するた
めに水を添加することができる。
［実施例］ 以下の実施例及び比較例は本発明を説明するものであ
り、本発明を制限するものではない。記載された％は特
記しない限り全て重量％であり、実施例中で使用された
試薬は特記しない限り良好な品質の市販品である。
比較例１ 本比較例は二塩化エチレン（EDC）や二塩化メチレン（M
DC）のようなクロロメチル化炭化水素膨潤溶媒を用いる
クロロメチル化を包含する、先行技術の方法によるコレ
スチラミン樹脂の製造を説明するものである。
フォルムアルデヒド66g、メタノール42g、水12g及びEDC
150gをフラスコ内で混合し、クロロスルホン酸200gを温
度が40℃を超えないようにゆっくり加えてクロロメチル
化試薬を製造する。この混合物にスチレン・ジビニルベ
ンゼン共重合体ビーズ（ジビニルベンゼン含量約0.5〜
２％）100g及び共重合体に対して塩化第二鉄が0.01:1か
ら0.5:1までの比になるに十分な量の塩化第二鉄の40％
水溶液を仕込む。反応混合物の温度を18〜30℃に６〜14
時間維持する。得られたビーズは水で洗滌され、苛性液
で中和される。
クロロメチル化された共重合体ビーズは、この時点でま
だ塩素化炭化水素膨潤溶剤で膨潤しており、その状態で
水でスラリー化し、トリメチルアミン40％水溶液200gを
３時間かけてゆっくりと添加し、その間温度を５〜35℃
に維持することによりアミノ化される。
過剰のトリメチルアミン及び塩素化炭化水素膨潤溶媒は
蒸留によって混合物から除去され、ビーズは水切りさ
れ、熱水で洗滌されて第二鉄イオン及び残留トリメチル
アミンが除かれる。得られたビーズは強塩基性陰イオン
交換樹脂で、kg当り4.0塩基当量の交換容量を有する。
比較例２ 本比較例は、膨潤溶媒をすべて取除く他の処理によるコ
レスチラミンの製造方法を説明するものである。この処
理法は得られる破砕ビーズの割合が許容しがたいほど大
きいので不満足なものである。
撹拌機、温度計及び冷却器を備えたフラスコ内で、フォ
ルムアルデヒド126.5g、メタノール80.5g及び水23gを混
合してクロロメチル化試薬を調製した。この試薬に追加
のメタノール74g及び水61gを加えた。４〜６時間かけて
クロロスルホン酸480gが添加され、その間温度は37〜41
℃に維持された。
比較例１で用いたスチレン・ジビニルベンゼン共重合体
試料100gを、上記のクロロメチル化混合物により比較例
１と同様の処理でクロロメチル化した。中和されたクロ
ロメチル化ビーズを脱イオン水でスラリー化し、塩化ナ
トリウム74g及び水酸化ナトリウム50％水溶液15gを加
え、塩化ナトリウムが溶解するまで撹拌した。温度を０
〜20℃に維持してトリメチルアミン40％水溶液200gを２
時間かけて添加した。
混合物を蒸留して未反応アミンを除去し、ビーズを熱水
で２回洗滌した。得られた強塩基性陰イオン交換樹脂は
4.1塩基当量/kg樹脂の交換容量を有するが、製品中には
破砕されない全形ビーズは認められなかった。
実施例１ 本実施例は、アミノ化において膨潤溶媒としての塩素化
炭化水素に代えて無塩素化アルキルエステルを用いる方
法による、本発明のコレスチラミン樹脂の製造を説明す
るものである。
比較例２の方法に従ってクロロメチル化スチレン・ジビ
ニルベンゼン共重合体ビーズを調製した。該クロロメチ
ル化ビーズを水と苛性液で洗滌し、膨潤溶媒としての酢
酸エチル150g中でスラリー化した。１時間かけて該ビー
ズを膨潤させ、トリメチルアミン40％水溶液200gを２時
間かけて添加し、その間温度を０〜20℃に保った。
混合物を蒸留して膨潤溶媒及び未反応トリエチルアミン
を除去し、得られた樹脂を水で洗滌し、スチーム噴霧に
より臭気を消した。樹脂は約4.4当量/kgの交換容量を有
し、本質的にすべてのビーズが全形であった。
実施例２ 本実施例は先行技術のコレスチラミン樹脂と比較したと
き、本発明のコレスチラミン樹脂の口当りが驚くほど改
善されていることを説明する。
ハロゲン化炭化水素膨潤溶媒を用いないで製造し、続い
て既知濃度の二塩化エチレンを含有せしめた数種のコレ
スチラミン試料を、コレスチラミンの口当りを継続的に
検査している３人からなる経験ある食味テストパネルに
付した。
該テストパネルは０から６までの尺度で試料の格付けす
るよう求められた。数字の大きいほどコレスチラミンの
口当りが悪いことを示す。得られた結果を次表に示す。
上の表から、コレスチラミンの口当りは、ハロゲン化溶
媒（この場合では二塩化エチレン）の水準を変化させる
ことによって影響を受けないことが判る。
公知の方法で製造されたコレスチラミンは、上記の格付
け尺度で、典型的に１から２に格付けされ、一方、本発
明により製造されたコレスチラミンは同じ基準で０から
１に格付けされる。このことは、本発明により製造され
たコレスチラミンの口当りが、市販のコレスチラミンと
比較したとき、顕著に改善されていることを表わす。
［発明の効果］ 本発明の方法は、ハロゲン化有機溶媒の添加使用がない
という利点があり、また、得られたコレスチラミン製品
は、ハロゲン化有機膨潤溶媒を用いる公知方法によって
製造されるコレスチラミン製品と比較したとき、その口
当りが改善されているという予想外の利点を有するの
で、特に医薬的用途のためのコレスチラミン製品に適し
ている。
このことに関連して、本発明の方法で得られたコレスチ
ラミン製品の口当りが改善される正確な理由については
不明であるが、ハロゲン化溶媒類は、市販されているコ
レスチラミン中に通常の水準（事実上検出されない）で
存在する場合、最終製品の口当りには何等の効果も有し
ないことが知られている。すなわち、本発明により製造
されたコレスチラミン製品の改善された口当りは、ハロ
ゲン化有機溶媒の添加が本発明方法では欠けていること
によるとすることはできないものである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重
    合体ビーズを、系内調製されたメチルクロロメチルエー
    テルを用いてクロロメチル化すること及び得られたクロ
    ロメチル化された共重合体を用いてアミノ化することを
    包含し、該クロロメチル化がハロゲン化炭化水素溶媒の
    添加なしに行なわれること、及び該アミノ化が、アミノ
    化に用いられるアミンの溶媒で、かつ、クロロメチル化
    共重合体中に吸収され得る無ハロゲン溶媒の存在下に行
    なわれることを特徴とするコレスチラミンの製造方法。
  2. 【請求項２】メチルクロロメチルエーテルがフォルムア
    ルデヒド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む反応
    混合物から系内調製され、該メチルクロロメチルエーテ
    ルの調製が過剰の水の存在下に行なわれる請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】メチルクロロメチルエーテルの系内調製が
    水の存在下に行なわれ、非交換性スチレン・ジビニルベ
    ンゼン共重合体に対するモル比が１〜4.5:1である請求
    項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重
    合体のクロロメチル化が触媒の存在下で行なわれる請求
    項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】触媒が塩化第二鉄である請求項４に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】クロロメチル化工程で得られた反応生成物
    が水及び水酸化ナトリウム水溶液での洗浄による過剰の
    クロロメチルエーテル除去、及び／又はスチームストリ
    ッピング及び／又は溶媒抽出によるコポリマービーズに
    吸着された有機物の除去に付される請求項１に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】系内クロロメチル化がフォルムアルデヒ
    ド、メタノール及びクロロスルホン酸を含む反応混合物
    からのメチルクロロメチルエーテルの調製、それにより
    生成したメチルクロロメチルエーテルの塩化第二鉄水溶
    液の存在下でのスチレン・ジビニルベンゼン共重合体と
    の反応、及び下記（ａ）〜（ｂ）のパラメーターの１つ
    以上の適用によって行なわれる請求項１に記載の方法。 （ａ）塩化第二鉄の共重合体に対するモル比が0.001:1
    から0.5:1まで、 （ｂ）フォルムアルデヒドの共重合体に対するモル比が
    2:1から5:1まで、 （ｃ）メタノールの共重合体に対するモル比が2:1から
    5:1まで、及び （ｄ）クロロホルム酸の共重合体に対するモル比が2:1
    から5:1まで。
  8. 【請求項８】無ハロゲン溶媒が酢酸エチル、酢酸プロピ
    ル、酢酸ブチル等のエステル類、エーテル類、炭素原子
    数が４以下のアルコール類、及び水の１種以上を含む請
    求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】アミノ化工程で用いられるアミンが第三ア
    ミンである請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】第三アミンがトリメチルアミンである請
    求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】アミノ化反応生成混合物が下記の処理
    （ａ）と（ｂ）の一方又は両方に付される請求項１に記
    載の方法。 （ａ）反応生成混合物から有機物及び水を除去する蒸留
    処理 （ｂ）反応生成混合物から有機物を除去するスチームス
    トリッピング処理
  12. 【請求項１２】下記の（１）〜（６）を包含する請求項
    １に記載の方法。 （１）（ｉ）塩化第二鉄水溶液の存在下にフォルムアル
    デヒド、メタノール及びクロロスルホン酸を反応させて
    メチルクロロメチルエーテルを系内調製し、次いで得ら
    れた反応混合物に非交換性スチレン・ジビニルベンゼン
    共重合体を加え、それによってクロロメチル化共重合体
    を生成せしめるか、又は （ii）非交換性スチレン・ジビニルベンゼン共重合体に
    フォルムアルデヒド、メタノール、クロロスルホン酸及
    び塩化第二鉄水溶液を加え、それによりメチルクロロメ
    チルエーテルを系内生成させ、それが非交換性共重合体
    と反応してクロロメチル化共重合体を生成せしめるか、 のいずれか （２）上記（１）で得られたクロロメチル化共重合体を
    洗浄して過剰のメチルクロロメチルエーテルを除去する
    こと （３）アミノ化に用いられるアミンの溶媒であり、か
    つ、クロロメチル化共重合体中に吸収され得る無ハロゲ
    ン有機溶媒の存在下で、該アミンを用いてクロロメチル
    化共重合体をアミノ化すること （４）上記（３）で得られた反応生成物から無ハロゲン
    有機溶媒を除去すること （５）上記（４）で得られた樹脂をスチームストリッピ
    ングすること （６）上記（５）で得られた樹脂を塩酸で洗浄して酸性
    化し、塩酸が塩化第二鉄及び関連副生物を未反応アミン
    と共に除去すること。
  13. 【請求項１３】アミノ化に用いられるアミンがトリメチ
    ルアミンであり、無ハロゲン有機溶媒が酢酸エチルであ
    る請求項12に記載の方法。
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