JPH07179418A - ビタミンｄ３−類似体 - Google Patents
ビタミンｄ３−類似体Info
- Publication number
- JPH07179418A JPH07179418A JP6231094A JP23109494A JPH07179418A JP H07179418 A JPH07179418 A JP H07179418A JP 6231094 A JP6231094 A JP 6231094A JP 23109494 A JP23109494 A JP 23109494A JP H07179418 A JPH07179418 A JP H07179418A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ene
- oxo
- cholecalciferol
- cells
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）（式中、Ｗは、Ｏ又は（Ｈ，ＯＨ）
である）： 【化２】 で示される１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２４
−オキソ−コレカルシフェロール又は１，２４，２５−
トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロールで
ある化合物、及び該化合物を１，２５−ジヒドロキシ−
１６−エン−コレカルシフェロールのラット代謝物とし
て得るその製造方法。 【効果】 上記化合物は、ＨＬ−６０細胞の分化を刺激
し、腫瘍性疾患、例えば白血病の治療剤として有用であ
り、又ヒトケラチノサイトの増殖を減少させ、過増殖性
皮膚疾患、例えば乾癬、基底細胞癌、角質化不順及び角
化症の治療剤として有用である。
である）： 【化２】 で示される１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２４
−オキソ−コレカルシフェロール又は１，２４，２５−
トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロールで
ある化合物、及び該化合物を１，２５−ジヒドロキシ−
１６−エン−コレカルシフェロールのラット代謝物とし
て得るその製造方法。 【効果】 上記化合物は、ＨＬ−６０細胞の分化を刺激
し、腫瘍性疾患、例えば白血病の治療剤として有用であ
り、又ヒトケラチノサイトの増殖を減少させ、過増殖性
皮膚疾患、例えば乾癬、基底細胞癌、角質化不順及び角
化症の治療剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、１，２５−ジヒドロキシ−１６
−エン−２４−オキソ−コレカルシフェロール又は１，
２４，２５−トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシ
フェロールである化合物に関し、それは、式（Ｉ）：
−エン−２４−オキソ−コレカルシフェロール又は１，
２４，２５−トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシ
フェロールである化合物に関し、それは、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】（式中、Ｗは、Ｏ又は（Ｈ，ＯＨ）であ
る）で示される構造により特徴づけられる。
る）で示される構造により特徴づけられる。
【０００４】それらは、腫瘍性疾患の治療、過増殖性皮
膚疾患の治療及び皮脂腺疾患の治療のための薬剤として
有用である。
膚疾患の治療及び皮脂腺疾患の治療のための薬剤として
有用である。
【０００５】本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の有
効量及び製薬学的に許容しうる担体を含む製薬学的配合
物、並びにＨＬ−６０細胞の分化を刺激及びヒトケラチ
ノサイトの増殖を減少させる医薬品の製造のための式
（Ｉ）の化合物の用途に関する。
効量及び製薬学的に許容しうる担体を含む製薬学的配合
物、並びにＨＬ−６０細胞の分化を刺激及びヒトケラチ
ノサイトの増殖を減少させる医薬品の製造のための式
（Ｉ）の化合物の用途に関する。
【０００６】式（Ｉ）の化合物（以下、又１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２
４，２５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 ）は、１，２５
−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール
（以下、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 ）の代
謝物である。それらは、ラット腎臓中に１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−Ｄ3 を導入し、その導入物を抽出
し、次いで式（Ｉ）の化合物を単離することにより製造
することができる。驚くべきことに、１，２５（ＯＨ）
2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２４，２
５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 は、他の加水分解酵素
からのさらなる加水分解に抵抗することを見出した。
Ｈ）2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２
４，２５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 ）は、１，２５
−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール
（以下、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 ）の代
謝物である。それらは、ラット腎臓中に１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−Ｄ3 を導入し、その導入物を抽出
し、次いで式（Ｉ）の化合物を単離することにより製造
することができる。驚くべきことに、１，２５（ＯＨ）
2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２４，２
５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 は、他の加水分解酵素
からのさらなる加水分解に抵抗することを見出した。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、ＨＬ−６０細胞の分
化を刺激し、腫瘍性疾患、例えば白血病の治療剤として
有用である。それらは、ヒトケラチノサイトの増殖を減
少させ、過増殖性皮膚疾患、例えば乾癬、基底細胞癌、
角質化不順及び角化症の治療剤として有用である。
化を刺激し、腫瘍性疾患、例えば白血病の治療剤として
有用である。それらは、ヒトケラチノサイトの増殖を減
少させ、過増殖性皮膚疾患、例えば乾癬、基底細胞癌、
角質化不順及び角化症の治療剤として有用である。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、
角質化不順及び角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療
のために、そのような治療の必要な宿主に対して、例え
ば局所的配合物のグラム当り１〜１０００μg の範囲で
の用量で局所的に投与することができる。式（Ｉ）の化
合物は、白血病のような腫瘍疾患の治療、及び乾癬、基
底細胞癌、角質化不順及び角化症のような過増殖性皮膚
疾患の治療のために、そのような治療の必要な宿主に対
して、例えば一日当り０．１〜１０μg の範囲の用量で
経口的に投与することができる。
角質化不順及び角化症のような過増殖性皮膚疾患の治療
のために、そのような治療の必要な宿主に対して、例え
ば局所的配合物のグラム当り１〜１０００μg の範囲で
の用量で局所的に投与することができる。式（Ｉ）の化
合物は、白血病のような腫瘍疾患の治療、及び乾癬、基
底細胞癌、角質化不順及び角化症のような過増殖性皮膚
疾患の治療のために、そのような治療の必要な宿主に対
して、例えば一日当り０．１〜１０μg の範囲の用量で
経口的に投与することができる。
【０００９】ヒト前骨髄細胞の分化を誘導し、腫瘍性疾
患の治療に有用である化合物である１，２５（ＯＨ）2
−２４−オキソ−１６−エン−Ｄ3 の活性は、当業者に
公知である以下の試験方法により示される。
患の治療に有用である化合物である１，２５（ＯＨ）2
−２４−オキソ−１６−エン−Ｄ3 の活性は、当業者に
公知である以下の試験方法により示される。
【００１０】ＨＬ−細胞の形態学的分化での１，２５
（ＯＨ）2 −２４−オキソ−１６−エン−Ｄ3 の効果
（ＯＨ）2 −２４−オキソ−１６−エン−Ｄ3 の効果
【００１１】ａ）方法。用いた組織培養培地は、グルタ
ミン、抗生物質及び２０％ウシ胎児血清で補われたＲＰ
ＭＩ−１６４０（Gibco)であった。
ミン、抗生物質及び２０％ウシ胎児血清で補われたＲＰ
ＭＩ−１６４０（Gibco)であった。
【００１２】１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 及
び １，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキソ−
Ｄ3 を相当量のエタノールに溶解し、１mMの保存溶液を
調製した。この化合物で仕事をするときには減光下で行
い、保存溶液は、アルゴン雰囲気下で、−２０℃の暗所
に保存した。この保存溶液を下記第１表に示した濃度で
上記の組織培養培地中に希釈した。保存溶液をフラスコ
に加え、相当量のエタノールで補い、０．１％の最終濃
度とした。
び １，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキソ−
Ｄ3 を相当量のエタノールに溶解し、１mMの保存溶液を
調製した。この化合物で仕事をするときには減光下で行
い、保存溶液は、アルゴン雰囲気下で、−２０℃の暗所
に保存した。この保存溶液を下記第１表に示した濃度で
上記の組織培養培地中に希釈した。保存溶液をフラスコ
に加え、相当量のエタノールで補い、０．１％の最終濃
度とした。
【００１３】ＨＬ−６０腫瘍細胞系列は、初めに前骨髄
細胞の白血病の患者から導入され、American Type Cult
ure Collection（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ２４０）から得た。
この細胞を、組織培養培地中に週２回の連続継代により
液体培地中に維持した。それぞれの実験点で、細胞は、
レプリカフラスコ中で培養した。細胞は、フラスコ当た
り１０6 細胞の割合で接種し、全部で４日の間この化合
物の存在下に培養した。ビヒクルとして用いたエタノー
ルは、それぞれの実験で、すべての希釈物において一定
に維持し、用いた濃度（＞０．１％）で細胞分化に影響
しなかった。３７℃で４日間の温置の後に、培養物の細
胞分化を評価した。
細胞の白血病の患者から導入され、American Type Cult
ure Collection（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ２４０）から得た。
この細胞を、組織培養培地中に週２回の連続継代により
液体培地中に維持した。それぞれの実験点で、細胞は、
レプリカフラスコ中で培養した。細胞は、フラスコ当た
り１０6 細胞の割合で接種し、全部で４日の間この化合
物の存在下に培養した。ビヒクルとして用いたエタノー
ルは、それぞれの実験で、すべての希釈物において一定
に維持し、用いた濃度（＞０．１％）で細胞分化に影響
しなかった。３７℃で４日間の温置の後に、培養物の細
胞分化を評価した。
【００１４】分化した細胞の定量分析は、ニトロブルー
テトラゾリウム還元（ＮＢＴ）還元の生化学的方法によ
り行なった。細胞懸濁物のアリコート１mlを、それぞれ
のフラスコから移し、１０分間遠心分離し、実験溶液の
約２００μl 中に再懸濁した。実験溶液は、ＮＢＴのml
当たりテトラデカノイルフォルボールアセテート１００
ngを含み、氷上で蓋をされたバイアル中に保存した。こ
のＮＢＴは、１日に培養培地中に１mg／mlの計算で新た
に調製された。この細胞を３０分間３７℃の温水浴中で
温置した。アリコートを血球計数器中に移し、約２００
の細胞当たりの青−黒細胞（blue-black cell)の全数を
測定した。次いで、分化した細胞の割合を計算した。
テトラゾリウム還元（ＮＢＴ）還元の生化学的方法によ
り行なった。細胞懸濁物のアリコート１mlを、それぞれ
のフラスコから移し、１０分間遠心分離し、実験溶液の
約２００μl 中に再懸濁した。実験溶液は、ＮＢＴのml
当たりテトラデカノイルフォルボールアセテート１００
ngを含み、氷上で蓋をされたバイアル中に保存した。こ
のＮＢＴは、１日に培養培地中に１mg／mlの計算で新た
に調製された。この細胞を３０分間３７℃の温水浴中で
温置した。アリコートを血球計数器中に移し、約２００
の細胞当たりの青−黒細胞（blue-black cell)の全数を
測定した。次いで、分化した細胞の割合を計算した。
【００１５】ｂ）結果。細胞の５０％の分化を誘導した
化合物の濃度（ＥＤ50）を含む結果を第１表に示した。
化合物の濃度（ＥＤ50）を含む結果を第１表に示した。
【００１６】
【表１】
【００１７】これらのデータは、１，２５（ＯＨ）2 −
１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 の有効性が、親化合物
である１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 のそれよ
り大きいことを示している。さらに、細胞の５０％を分
化に誘導するに要する有効用量（ＥＤ50）は、親化合物
である１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 では約
０．０８μM であるが、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エ
ン−２４−オキソ−Ｄ3では単に約０．０３５μM であ
る。上の結果から、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−
Ｄ3 は、ヒト前骨髄細胞の分化を誘導することを示すこ
とができた。従って、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 は、ＨＬ−６０細胞の分化を刺激
し、それを白血病のような腫瘍性疾患の治療剤として有
用ならしめる。
１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 の有効性が、親化合物
である１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 のそれよ
り大きいことを示している。さらに、細胞の５０％を分
化に誘導するに要する有効用量（ＥＤ50）は、親化合物
である１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 では約
０．０８μM であるが、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エ
ン−２４−オキソ−Ｄ3では単に約０．０３５μM であ
る。上の結果から、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−
Ｄ3 は、ヒト前骨髄細胞の分化を誘導することを示すこ
とができた。従って、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 は、ＨＬ−６０細胞の分化を刺激
し、それを白血病のような腫瘍性疾患の治療剤として有
用ならしめる。
【００１８】ヒトケラチノサイトの増殖を減少させ、過
増殖皮膚疾患の治療に有用な化合物である１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 の有用な活性
は、当業者に公知の以下の方法により示すことができ
る。
増殖皮膚疾患の治療に有用な化合物である１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 の有用な活性
は、当業者に公知の以下の方法により示すことができ
る。
【００１９】ケラチノサイト増殖の間の形態学的変化の
定量分析 材料及び方法
定量分析 材料及び方法
【００２０】１．培養条件。ヒト新生児の包皮を環状切
除により集め、１０％血清を有するダルベッコの改良イ
ーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む試験管に移した。実験室
に到着したとき、過剰の真皮を機械的に削除し、トリプ
シン／ＥＤＴＡ（０．０５％／０．０２％）の溶液で４
℃で一夜処理した。その表皮を真皮から剥ぎ、大豆トリ
プシン阻害剤を含む緩衝食塩水中で基底ケラチノサイト
を除くために撹拌し、次いでその角膜層を除いた。分離
した細胞を遠心分離し、上記の培地に再懸濁し、計数
し、次いでその細胞をプラスチックの培養皿に置くか又
はケラチノサイト培養培地（ＫＧＭ）中に２５，０００
細胞／cm2 の濃度で置いた。培養物を湿潤な、５％ＣＯ
2 を有する３７℃の部屋に温置した。培養物は、週に２
〜３回新鮮な培地で取り替えた。集蜜に達する前に、細
胞をＫＧＭ中の６個のウエルクラスター上に２５，００
０細胞／ウエルの濃度で置き換えた（１継代）。
除により集め、１０％血清を有するダルベッコの改良イ
ーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む試験管に移した。実験室
に到着したとき、過剰の真皮を機械的に削除し、トリプ
シン／ＥＤＴＡ（０．０５％／０．０２％）の溶液で４
℃で一夜処理した。その表皮を真皮から剥ぎ、大豆トリ
プシン阻害剤を含む緩衝食塩水中で基底ケラチノサイト
を除くために撹拌し、次いでその角膜層を除いた。分離
した細胞を遠心分離し、上記の培地に再懸濁し、計数
し、次いでその細胞をプラスチックの培養皿に置くか又
はケラチノサイト培養培地（ＫＧＭ）中に２５，０００
細胞／cm2 の濃度で置いた。培養物を湿潤な、５％ＣＯ
2 を有する３７℃の部屋に温置した。培養物は、週に２
〜３回新鮮な培地で取り替えた。集蜜に達する前に、細
胞をＫＧＭ中の６個のウエルクラスター上に２５，００
０細胞／ウエルの濃度で置き換えた（１継代）。
【００２１】２．試験化合物溶液。１ミリグラム量を、
アンバーグラスバイアルに入れ、−２０℃で保存した。
相当量の１００％エタノールをそのバイアルに加え、ミ
リモル溶液を得て、続いてアリコート量を小さなアンバ
ーグラスバイアルに入れ、アルゴンガスで覆い、そして
−２０℃で保存した。それぞれの保存溶液を一度解凍
し、用いそして捨てた。保存溶液からのアリコートを、
培地に直接希釈し、次いでマイクロモル〜１０-12 M に
順次希釈した。１０-8M 〜１０-12 M の希釈物は、０．
１％の最終濃度までエタノールを加えた。保存溶液は１
ヶ月以内に使用した。対照培地は、０．１％エタノール
で処理した。
アンバーグラスバイアルに入れ、−２０℃で保存した。
相当量の１００％エタノールをそのバイアルに加え、ミ
リモル溶液を得て、続いてアリコート量を小さなアンバ
ーグラスバイアルに入れ、アルゴンガスで覆い、そして
−２０℃で保存した。それぞれの保存溶液を一度解凍
し、用いそして捨てた。保存溶液からのアリコートを、
培地に直接希釈し、次いでマイクロモル〜１０-12 M に
順次希釈した。１０-8M 〜１０-12 M の希釈物は、０．
１％の最終濃度までエタノールを加えた。保存溶液は１
ヶ月以内に使用した。対照培地は、０．１％エタノール
で処理した。
【００２２】３．細胞増殖。１継代後約２４時間で、細
胞は、試験化合物を含むＣａＣｌ2１．５mMで補われた
新鮮なＫＧＭで置き換えた（評価分析１）。第二の評価
分析で、細胞を、さらに増殖を刺激するためにカルシウ
ム補助物なしのＫＧＭ中で培養し、そして５日間に代え
て７日間培養した。化合物は、典型的には３個のウエル
中で４種類の濃度で試験した。実験の終りで、培養物が
集蜜に達する前に、細胞を以下のように計数した。皿を
リン酸塩緩衝食塩水ですすぎ、次いでトリプシン／ＥＤ
ＴＡ溶液と共に１５分間温置した。細胞を懸濁し、アリ
コートを等張緩衝食塩水に置き、電気粒子計数器で計数
した。計数器は、周期的にケラチノサイトの正しい寸法
を測定した。それぞれのウエルは、三回計数した。皿当
たりの細胞の数は、用いた希釈係数により計算し、第２
表に示された結果は、対照培養物中に得られた阻害の割
合で示した。
胞は、試験化合物を含むＣａＣｌ2１．５mMで補われた
新鮮なＫＧＭで置き換えた（評価分析１）。第二の評価
分析で、細胞を、さらに増殖を刺激するためにカルシウ
ム補助物なしのＫＧＭ中で培養し、そして５日間に代え
て７日間培養した。化合物は、典型的には３個のウエル
中で４種類の濃度で試験した。実験の終りで、培養物が
集蜜に達する前に、細胞を以下のように計数した。皿を
リン酸塩緩衝食塩水ですすぎ、次いでトリプシン／ＥＤ
ＴＡ溶液と共に１５分間温置した。細胞を懸濁し、アリ
コートを等張緩衝食塩水に置き、電気粒子計数器で計数
した。計数器は、周期的にケラチノサイトの正しい寸法
を測定した。それぞれのウエルは、三回計数した。皿当
たりの細胞の数は、用いた希釈係数により計算し、第２
表に示された結果は、対照培養物中に得られた阻害の割
合で示した。
【００２３】
【表２】
【００２４】評価分析１のデータは、この活性は、用量
依存性ではないが、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−
２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エ
ン−Ｄ3 は、より低い用量でいくらかの抗増殖活性を有
することを示している。しかしながら、評価分析２のデ
ータは、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキ
ソ−Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3
は、より低い用量で強い抗増殖活性を有することを示し
ている。さらに、低いカルシウム及びより早い分割細胞
で、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキソ−
Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 は、良
好な用量応答曲線を示した。二つの実験の間の差は、高
い細胞外のカルシウム濃度でのケラチノサイト分化での
それらの効果のためである。
依存性ではないが、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−
２４−オキソ−Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エ
ン−Ｄ3 は、より低い用量でいくらかの抗増殖活性を有
することを示している。しかしながら、評価分析２のデ
ータは、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキ
ソ−Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3
は、より低い用量で強い抗増殖活性を有することを示し
ている。さらに、低いカルシウム及びより早い分割細胞
で、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキソ−
Ｄ3 及び１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 は、良
好な用量応答曲線を示した。二つの実験の間の差は、高
い細胞外のカルシウム濃度でのケラチノサイト分化での
それらの効果のためである。
【００２５】これらのデータは、１，２５（ＯＨ）2 −
１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 は、皮膚細胞の増殖を
抑制することを示している。従って、１，２５（ＯＨ）
2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 は、乾癬のような
皮膚の過増殖疾患の治療に有用である。
１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 は、皮膚細胞の増殖を
抑制することを示している。従って、１，２５（ＯＨ）
2 −１６−エン−２４−オキソ−Ｄ3 は、乾癬のような
皮膚の過増殖疾患の治療に有用である。
【００２６】式（Ｉ）の化合物を含む経口投薬形態は、
カプセル、錠剤などに、製薬学的に許容しうる担体材料
を組み込むことができる。カプセルなどに組み込むこと
ができるそのような材料の例は、以下のようなものであ
る：トラガントゴム、アカシア、とうもろこし澱粉又は
ゼラチンのような結合剤、ジカルシウムホスファートの
ような賦形剤、とうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉又はアル
ギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、サクロース、ラクトース又はサッカリンの
ような甘味剤、ペパミント、冬緑油又は桜のような風味
剤。種々な他の材料が、被覆又は投薬単位の物理単位を
改良するために存在することができる。例えば、錠剤
は、シェラック、砂糖又はその両方で被覆することがで
きる。シラップ又はエレキシルが、活性化合物、甘味剤
としてのサクロース、保存剤としてのメチル及びプロピ
ルパラベン、着色剤及び桜又はオレンジ風味のような風
味剤を含むことができる。
カプセル、錠剤などに、製薬学的に許容しうる担体材料
を組み込むことができる。カプセルなどに組み込むこと
ができるそのような材料の例は、以下のようなものであ
る：トラガントゴム、アカシア、とうもろこし澱粉又は
ゼラチンのような結合剤、ジカルシウムホスファートの
ような賦形剤、とうもろこし澱粉、馬鈴薯澱粉又はアル
ギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、サクロース、ラクトース又はサッカリンの
ような甘味剤、ペパミント、冬緑油又は桜のような風味
剤。種々な他の材料が、被覆又は投薬単位の物理単位を
改良するために存在することができる。例えば、錠剤
は、シェラック、砂糖又はその両方で被覆することがで
きる。シラップ又はエレキシルが、活性化合物、甘味剤
としてのサクロース、保存剤としてのメチル及びプロピ
ルパラベン、着色剤及び桜又はオレンジ風味のような風
味剤を含むことができる。
【００２７】式（Ｉ）の化合物は、注射溶液液及びその
目的のための懸濁液のような非経口的投薬形態で投与す
ることもできる。この化合物は、好適には、水又は等張
食塩水のような通常の担体で希釈するための、凍結乾燥
物又は乾燥粉末として提供される。
目的のための懸濁液のような非経口的投薬形態で投与す
ることもできる。この化合物は、好適には、水又は等張
食塩水のような通常の担体で希釈するための、凍結乾燥
物又は乾燥粉末として提供される。
【００２８】１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−
オキソ−Ｄ3 を含む局所投薬形態は：油質の、吸着しう
る、水−溶解性及び乳化−型塩基、例えば石油エーテ
ル、ラノリン、ポリエチレングリコールなどを有する配
合物を含む軟膏剤及びクリームを含む。
オキソ−Ｄ3 を含む局所投薬形態は：油質の、吸着しう
る、水−溶解性及び乳化−型塩基、例えば石油エーテ
ル、ラノリン、ポリエチレングリコールなどを有する配
合物を含む軟膏剤及びクリームを含む。
【００２９】ローションは、液体製剤であり、微粒子物
質を含む単一溶液から水性又は水アルコール製剤まで変
化する。ローションは、懸濁又は分散剤、例えばエチル
セルロース若しくはメチルセルロース、又はゼラチン若
しくはゴムを含むことができ、それらは、水、アルコー
ル又はグリセリンのようなビヒクル中に、活性成分を組
み込むものである。ゲルは、担体ビヒクル中の活性成分
の、溶液又は懸濁液をゲル化することにより製造される
半−固体製剤である。水性又は非水性であることができ
るビヒクルは、カルボキシポリメチレンのようなゲル化
剤を用いてゲル化され、水酸化ナトリウム、及びポリエ
チレンココアミンのようなアミンのようなアルカリを用
いて、適切なゲルの堅さに中和された。
質を含む単一溶液から水性又は水アルコール製剤まで変
化する。ローションは、懸濁又は分散剤、例えばエチル
セルロース若しくはメチルセルロース、又はゼラチン若
しくはゴムを含むことができ、それらは、水、アルコー
ル又はグリセリンのようなビヒクル中に、活性成分を組
み込むものである。ゲルは、担体ビヒクル中の活性成分
の、溶液又は懸濁液をゲル化することにより製造される
半−固体製剤である。水性又は非水性であることができ
るビヒクルは、カルボキシポリメチレンのようなゲル化
剤を用いてゲル化され、水酸化ナトリウム、及びポリエ
チレンココアミンのようなアミンのようなアルカリを用
いて、適切なゲルの堅さに中和された。
【００３０】ここで用いられているように、“局所的”
の用語は、適切な製薬学的担体に組み込まれ、炎症部位
に局所的作用のために適用される活性成分の使用を意味
する。従って、局所的配合物は、それらを化合物が皮膚
に直接接触による外部的に適用される製薬学的形態で含
む。局所投薬形態は、公知の製薬学的局所的担体と式
（Ｉ）の化合物を混合することにより得られる、ゲル、
クリーム、ローション、軟膏、粉末、エアロゾル及び他
の通常の形態を含む。皮膚への適用に加えて、本発明の
局所的配合物は、粘液性の膜、そのような膜は医薬の局
所的適用を許容しうる、の炎症の治療にも適用すること
もできる。例えば、局所的配合物は、口又は結腸下部の
粘液性の内膜に適用することができる。
の用語は、適切な製薬学的担体に組み込まれ、炎症部位
に局所的作用のために適用される活性成分の使用を意味
する。従って、局所的配合物は、それらを化合物が皮膚
に直接接触による外部的に適用される製薬学的形態で含
む。局所投薬形態は、公知の製薬学的局所的担体と式
（Ｉ）の化合物を混合することにより得られる、ゲル、
クリーム、ローション、軟膏、粉末、エアロゾル及び他
の通常の形態を含む。皮膚への適用に加えて、本発明の
局所的配合物は、粘液性の膜、そのような膜は医薬の局
所的適用を許容しうる、の炎症の治療にも適用すること
もできる。例えば、局所的配合物は、口又は結腸下部の
粘液性の内膜に適用することができる。
【００３１】
実施例１．１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 は、
米国特許5,087,619 に記載されたように、製造した。A
m.J.Physiol.1982,243 E265-271及びBiochemistry1987,
26,324-331に記載されているように、ラット腎臓に、
１，２５（ＯＨ）2−１６−エン−Ｄ3 を導入した。冷
却した１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ 3 （４００
nmol）を導入物１００ml中に導入し、そして腎臓の充満
を８時間継続した。目的の腎臓導入物の脂質抽出は、Ca
n.J.Biochem.Physiol.1959,37,911-917 に記載されてい
る手順により行なった。約１００mlの目的導入物からの
脂質抽出物の半分を、直接に高圧液体クロマトグラフィ
（ＨＬＰＣ）に付した。ＨＬＰＣ分析は、以下の条件で
充満物５０mlから得られた脂質抽出物で行なった：Ｚｏ
ｒｂａｘ−ＳＩＬカラム；ヘキサン：２−プロパノール
（９０：１０）。２５（Ｓ），２６（ＯＨ）2 −Ｄ3 の
公知の量を、一般的にビタミンＤ代謝物の抽出物を評価
するために脂質抽出時に導入物に加えた。最初のＨＬＰ
Ｃ実験からそれぞれの個々の代謝物の画分を集め、同じ
Ｚｏｒｂａｘ−ＳＩＬカラムを用いメチレンクロリド：
２−プロパノール（９４：５）で溶出させる第二のＨＬ
ＰＣ実験に付した。第二のＨＬＰＣ実験から得られたそ
れぞれの代謝物を、最初のＨＬＰＣシステムを用いて２
回クロマトグラフィを行なった。このときに、それぞれ
の代謝物の純度は、その構造同定には適切であった。対
照の導入物は同様の方法で冷却した１，２５（ＯＨ）2
−Ｄ3 で行ない、目的の導入物の脂質抽出物を同じ上記
のＨＰＬＣシステムを用いて分析した。
米国特許5,087,619 に記載されたように、製造した。A
m.J.Physiol.1982,243 E265-271及びBiochemistry1987,
26,324-331に記載されているように、ラット腎臓に、
１，２５（ＯＨ）2−１６−エン−Ｄ3 を導入した。冷
却した１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ 3 （４００
nmol）を導入物１００ml中に導入し、そして腎臓の充満
を８時間継続した。目的の腎臓導入物の脂質抽出は、Ca
n.J.Biochem.Physiol.1959,37,911-917 に記載されてい
る手順により行なった。約１００mlの目的導入物からの
脂質抽出物の半分を、直接に高圧液体クロマトグラフィ
（ＨＬＰＣ）に付した。ＨＬＰＣ分析は、以下の条件で
充満物５０mlから得られた脂質抽出物で行なった：Ｚｏ
ｒｂａｘ−ＳＩＬカラム；ヘキサン：２−プロパノール
（９０：１０）。２５（Ｓ），２６（ＯＨ）2 −Ｄ3 の
公知の量を、一般的にビタミンＤ代謝物の抽出物を評価
するために脂質抽出時に導入物に加えた。最初のＨＬＰ
Ｃ実験からそれぞれの個々の代謝物の画分を集め、同じ
Ｚｏｒｂａｘ−ＳＩＬカラムを用いメチレンクロリド：
２−プロパノール（９４：５）で溶出させる第二のＨＬ
ＰＣ実験に付した。第二のＨＬＰＣ実験から得られたそ
れぞれの代謝物を、最初のＨＬＰＣシステムを用いて２
回クロマトグラフィを行なった。このときに、それぞれ
の代謝物の純度は、その構造同定には適切であった。対
照の導入物は同様の方法で冷却した１，２５（ＯＨ）2
−Ｄ3 で行ない、目的の導入物の脂質抽出物を同じ上記
のＨＰＬＣシステムを用いて分析した。
【００３２】１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3
は、主として二つの代謝物に代謝されることを見出し
た。この二つの代謝物は、最大吸収２６５nm、最少吸収
２２８nmを示し、これは、二つの代謝物は、変化してい
ない５，６−シス−トリエン発色団を含むことを示して
いる。１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 及び二つ
の代謝物の質量スペクトルは、ｍ／ｚ２８５にピークを
示し、それは、主ステロイド核の側鎖解裂（Ｃ−１７／
Ｃ−２０解裂）のためである。ｍ／ｚ２６７及び２４９
のピークは、ｍ／ｚ２８５のピークからの二つの水の連
続しての脱離の結果である。ｍ／ｚ１５２のピークは、
環プラス炭素６及び７のフラグメントを示している。ｍ
／ｚ１５２のピークからの水の脱離は、ｍ／ｚ１３４の
ベースピークになっている。１，２５（ＯＨ）2 −１６
−エン−Ｄ3 及び二つの代謝物の質量スペクトルでのｍ
／ｚ２８５、２６７、２４９、１５２及び１３４の集合
的な共通ピークの存在は、ステロイド核が変化せずに残
っており、この二つの新規な代謝物は、１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖でのみに起きた変化の
結果として形成されたことを示している。
は、主として二つの代謝物に代謝されることを見出し
た。この二つの代謝物は、最大吸収２６５nm、最少吸収
２２８nmを示し、これは、二つの代謝物は、変化してい
ない５，６−シス−トリエン発色団を含むことを示して
いる。１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 及び二つ
の代謝物の質量スペクトルは、ｍ／ｚ２８５にピークを
示し、それは、主ステロイド核の側鎖解裂（Ｃ−１７／
Ｃ−２０解裂）のためである。ｍ／ｚ２６７及び２４９
のピークは、ｍ／ｚ２８５のピークからの二つの水の連
続しての脱離の結果である。ｍ／ｚ１５２のピークは、
環プラス炭素６及び７のフラグメントを示している。ｍ
／ｚ１５２のピークからの水の脱離は、ｍ／ｚ１３４の
ベースピークになっている。１，２５（ＯＨ）2 −１６
−エン−Ｄ3 及び二つの代謝物の質量スペクトルでのｍ
／ｚ２８５、２６７、２４９、１５２及び１３４の集合
的な共通ピークの存在は、ステロイド核が変化せずに残
っており、この二つの新規な代謝物は、１，２５（Ｏ
Ｈ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖でのみに起きた変化の
結果として形成されたことを示している。
【００３３】二つの代謝物の一つの質量スペクトルでの
ｍ／ｚ４３０（Ｍ+ ）の分子イオンピークは、この新規
な代謝物は、トリヒドロキシ代謝物であり、１，２５
（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖にヒドロキシ基の
付加のために形成されたことを示している。ｍ／ｚ５９
のピークは、この代謝物は、Ｃ−２６又はＣ−２７にヒ
ドロキシル化が起こらず、不変のＣ−２５ヒドロキシ基
を含むことを示している。又、この代謝物は、過ヨウ素
酸塩酸化に敏感であり、このことは、この新規な代謝物
の側鎖のさらなるヒドロキシ基が、Ｃ−２５ヒドロキシ
基に隣接していることを示している。従って、この余分
のヒドロキシ基は、Ｃ−２４にあると結論した。この代
謝物は、１，２４，２５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3
であると同定した。
ｍ／ｚ４３０（Ｍ+ ）の分子イオンピークは、この新規
な代謝物は、トリヒドロキシ代謝物であり、１，２５
（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖にヒドロキシ基の
付加のために形成されたことを示している。ｍ／ｚ５９
のピークは、この代謝物は、Ｃ−２６又はＣ−２７にヒ
ドロキシル化が起こらず、不変のＣ−２５ヒドロキシ基
を含むことを示している。又、この代謝物は、過ヨウ素
酸塩酸化に敏感であり、このことは、この新規な代謝物
の側鎖のさらなるヒドロキシ基が、Ｃ−２５ヒドロキシ
基に隣接していることを示している。従って、この余分
のヒドロキシ基は、Ｃ−２４にあると結論した。この代
謝物は、１，２４，２５（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3
であると同定した。
【００３４】他の代謝物の質量スペクトルでのｍ／ｚ４
２８の分子イオンピークは、この新規な代謝物は、１，
２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖にオキソ官能
基の付加の結果として形成されたことを示している。ｍ
／ｚ５９のピークは、この代謝物は、１，２４，２５
（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 と同様に、Ｃ−２６又は
Ｃ−２７に変化が起こらず、不変のＣ−２５ヒドロキシ
基を含むことを示している。水酸化ナトリウム還元での
この代謝物は、ＨＰＬＣで１，２４，２５（ＯＨ）3 −
１６−エン−Ｄ3 に混合する生成物に変換した。この代
謝物を、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキ
ソ−Ｄ3 であると同定した。
２８の分子イオンピークは、この新規な代謝物は、１，
２５（ＯＨ）2 −１６−エン−Ｄ3 の側鎖にオキソ官能
基の付加の結果として形成されたことを示している。ｍ
／ｚ５９のピークは、この代謝物は、１，２４，２５
（ＯＨ）3 −１６−エン−Ｄ3 と同様に、Ｃ−２６又は
Ｃ−２７に変化が起こらず、不変のＣ−２５ヒドロキシ
基を含むことを示している。水酸化ナトリウム還元での
この代謝物は、ＨＰＬＣで１，２４，２５（ＯＨ）3 −
１６−エン−Ｄ3 に混合する生成物に変換した。この代
謝物を、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン−２４−オキ
ソ−Ｄ3 であると同定した。
【００３５】実施例２．
【００３６】
【表３】
【００３７】１．Ｍｙｇｌｙｏｌ−８１２（商標）中又
はポリエチレングリコール４００中にＢＨＴ及びＢＨＡ
を懸濁し、約５０℃に暖め、次いで溶解するまで撹拌し
た。 ２．工程１の溶液に、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 又は１，２４，２５（ＯＨ）3 −
１６−エン−Ｄ3 を溶解した。 ３．工程２の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填し
た。 全工程を窒素雰囲気下及び光から保護して行なった。
はポリエチレングリコール４００中にＢＨＴ及びＢＨＡ
を懸濁し、約５０℃に暖め、次いで溶解するまで撹拌し
た。 ２．工程１の溶液に、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 又は１，２４，２５（ＯＨ）3 −
１６−エン−Ｄ3 を溶解した。 ３．工程２の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填し
た。 全工程を窒素雰囲気下及び光から保護して行なった。
【００３８】実施例３．
【００３９】
【表４】
【００４０】１．Ｍｙｇｌｙｏｌ−８１２（商標）中
に、α−トコフェロールを懸濁し、約５０℃に暖め、次
いで溶解するまで撹拌した。 ２．工程１の溶液に、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 を溶解した。 ３．工程２の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填し
た。 全工程を窒素雰囲気下及び光から保護して行なった。
に、α−トコフェロールを懸濁し、約５０℃に暖め、次
いで溶解するまで撹拌した。 ２．工程１の溶液に、１，２５（ＯＨ）2 −１６−エン
−２４−オキソ−Ｄ3 を溶解した。 ３．工程２の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填し
た。 全工程を窒素雰囲気下及び光から保護して行なった。
【００４１】実施例４．
【００４２】
【表５】
【００４３】実施例３と同じ工程を、Ｍｙｇｌｙｏｌ−
８１２（商標）に代えてポリエチレングリコールを用い
て行なった。
８１２（商標）に代えてポリエチレングリコールを用い
て行なった。
フロントページの続き (72)発明者 サティアナラヤマ・ジー・レディ アメリカ合衆国、ロードアイランド 02905、プロビデンス、ダドリー・ストリ ート 101 ウイメンアンドインファン ツ・ホスピタル内 (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラン ド・アベニュー 253
Claims (2)
- 【請求項１】 １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２４−オキソ−コレカルシフェロール又は１，２４，２
５−トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロー
ルである化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、ラット腎臓に１，２５−ジヒドロキシ−１６−
エン−コレカルシフェロールを導入し、その導入物を抽
出し、次いで１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２
４−オキソ−コレカルシフェロール及び１，２４，２５
−トリヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール
を単離することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/131,264 US5401733A (en) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US8/131264 | 1993-10-01 | ||
| US08/131264 | 1993-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179418A true JPH07179418A (ja) | 1995-07-18 |
| JP2677520B2 JP2677520B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=22448675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6231094A Expired - Fee Related JP2677520B2 (ja) | 1993-10-01 | 1994-09-27 | ビタミンｄ３−類似体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401733A (ja) |
| EP (1) | EP0646576B1 (ja) |
| JP (1) | JP2677520B2 (ja) |
| CN (1) | CN1041201C (ja) |
| AT (1) | ATE162786T1 (ja) |
| AU (1) | AU683917B2 (ja) |
| CA (1) | CA2133144C (ja) |
| DE (1) | DE69408244T2 (ja) |
| DK (1) | DK0646576T3 (ja) |
| ES (1) | ES2113020T3 (ja) |
| GR (1) | GR3026154T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ264537A (ja) |
| PH (1) | PH31439A (ja) |
| RU (1) | RU2133738C1 (ja) |
| ZA (1) | ZA947453B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028266A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 16-ene-vitamin d derivatives |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524812D0 (en) * | 1995-12-05 | 1996-02-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JPH10316652A (ja) * | 1997-05-02 | 1998-12-02 | Duphar Internatl Res Bv | １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 |
| CA2289209C (en) | 1997-05-16 | 2006-07-25 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof |
| DE69834109T2 (de) * | 1997-05-16 | 2007-04-19 | Woman & Infants Hospital | 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen |
| WO1999011272A1 (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| JP2004292314A (ja) * | 2000-12-14 | 2004-10-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ケラチノサイト増殖抑制剤 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617297A (en) * | 1982-02-12 | 1986-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol |
| US4594432A (en) * | 1983-01-28 | 1986-06-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol |
| US4501738A (en) * | 1983-06-30 | 1985-02-26 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat pain, pyrexia or inflammatory diseases |
| US4495181A (en) * | 1983-10-03 | 1985-01-22 | The Regents Of The University Of California | 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3 |
| US4719205A (en) * | 1984-01-30 | 1988-01-12 | Wisconsin Alumini Research Foundation | Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds |
| JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３ |
| JPS61129130A (ja) * | 1984-11-27 | 1986-06-17 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗尿毒症剤 |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| ATE45347T1 (de) * | 1985-05-30 | 1989-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d3-derivate. |
| WO1987003282A1 (fr) * | 1985-11-21 | 1987-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de la vitamine d3 |
| JPS6391323A (ja) * | 1986-10-03 | 1988-04-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗尿路結石症剤 |
| US5001118A (en) * | 1986-12-29 | 1991-03-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for preventing senescence and increasing bone mass |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
-
1993
- 1993-10-01 US US08/131,264 patent/US5401733A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-17 AT AT94114668T patent/ATE162786T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-17 DE DE69408244T patent/DE69408244T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-17 ES ES94114668T patent/ES2113020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-17 DK DK94114668T patent/DK0646576T3/da active
- 1994-09-17 EP EP94114668A patent/EP0646576B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 ZA ZA947453A patent/ZA947453B/xx unknown
- 1994-09-26 NZ NZ264537A patent/NZ264537A/en unknown
- 1994-09-26 AU AU74225/94A patent/AU683917B2/en not_active Ceased
- 1994-09-27 RU RU94035663A patent/RU2133738C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 JP JP6231094A patent/JP2677520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-28 CN CN94116578A patent/CN1041201C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-28 CA CA002133144A patent/CA2133144C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-30 PH PH49098A patent/PH31439A/en unknown
-
1998
- 1998-02-17 GR GR980400329T patent/GR3026154T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028266A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 16-ene-vitamin d derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94035663A (ru) | 1996-07-20 |
| JP2677520B2 (ja) | 1997-11-17 |
| ES2113020T3 (es) | 1998-04-16 |
| DE69408244D1 (de) | 1998-03-05 |
| EP0646576A1 (en) | 1995-04-05 |
| NZ264537A (en) | 1996-05-28 |
| PH31439A (en) | 1998-11-03 |
| CN1106384A (zh) | 1995-08-09 |
| CN1041201C (zh) | 1998-12-16 |
| CA2133144C (en) | 2005-05-24 |
| CA2133144A1 (en) | 1995-04-02 |
| ATE162786T1 (de) | 1998-02-15 |
| DK0646576T3 (da) | 1998-09-23 |
| EP0646576B1 (en) | 1998-01-28 |
| AU683917B2 (en) | 1997-11-27 |
| RU2133738C1 (ru) | 1999-07-27 |
| US5401733A (en) | 1995-03-28 |
| AU7422594A (en) | 1995-04-13 |
| GR3026154T3 (en) | 1998-05-29 |
| DE69408244T2 (de) | 1998-08-27 |
| ZA947453B (en) | 1995-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134260C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат | |
| RU2119333C1 (ru) | Фармацевтический состав | |
| US5451574A (en) | Vitamin D3 Flourinated Analogs | |
| US20050227967A1 (en) | Treatment of T-helper cell type 2-mediated immune diseases by retinoid antagonists | |
| JP2005523906A (ja) | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール及びその使用 | |
| EP0831838A1 (en) | Use of vitamin d 4? derivatives for treating skin disorders | |
| CA2096196A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO1996008248A1 (en) | Compositions for the treatment of skin disorders | |
| WO1996040153A1 (en) | Use of vitamin d4 derivatives for treating cancer | |
| JP2677520B2 (ja) | ビタミンｄ３−類似体 | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| EP1200399B1 (en) | Vitamin d3 analogs | |
| US5753638A (en) | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs | |
| KR100360732B1 (ko) | 불소화된비타민d3유도체 | |
| AU636609B2 (en) | Dehydrocholecalciferol derivatives | |
| DE69804606T2 (de) | Cyclohexandiolderivate | |
| KR950013763B1 (ko) | 레티노산 글루쿠로나이드를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| DE4200783C2 (de) | (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate | |
| EP0811379A1 (en) | Therapeutic agent for dermatosis | |
| MXPA97009684A (en) | Use of vitamin d4 derivatives for treatment of p disorders | |
| PL184625B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu nonatetraenowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |