JPH07179491A

JPH07179491A - ５’−ホスファチジルピリミジンヌクレオチド誘導体

Info

Publication number: JPH07179491A
Application number: JP32385993A
Authority: JP
Inventors: Akira Matsuda; 彰松田; Satoshi Shuto; 智周東; Takuma Sasaki; 琢磨佐々木; Tomoo Kobayashi; 知雄小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1995-07-18

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって炭素数８乃至
２２個の飽和又は不飽和の脂肪族アシル基を示す。］で
表される化合物及びその塩。【効果】本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗腫瘍活性を有
する新規な５’−ホスファチジルピリミジンヌクレオチ
ド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリミジンヌクレオシドの５’位に、ジ
アシルホスファチジル基を有する化合物としては、特開
平４−３６４１９８号に記載された５−フルオロウリジ
ンの誘導体である化合物が知られている。

【０００３】しかし、該化合物は抗腫瘍活性、特に固形
癌に対する抗腫瘍活性が弱く、毒性も比較的高かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、永年に
亘り鋭意研究を行なった結果、新規な５’−ホスファチ
ジルピリミジンヌクレオチド誘導体が固形癌に対して優
れた抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も少ないことを見出
し、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な５’−ホ
スファチジルピリミジンヌクレオチド誘導体は、一般式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって
炭素数８乃至２２個の飽和又は不飽和の脂肪族アシル基
を示す。］で表される化合物及びその塩である。

【０００８】上記一般式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ²
の炭素数８乃至２２個の飽和の脂肪族アシル基として
は、例えば、オクタノイル（カプリロイル）、ノナノイ
ル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル（ラウ
ロイル）、トリデカノイル、テトラデカノイル（ミリス
トリル）、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル（パル
ミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ス
テアロイル）、ノナデカノイル、エイコサノイル（アラ
キドイル）、ドコサノイル（ベヘノイル）基等があげら
れ、好適には、パルミトイル、ステアロイル基である。

【０００９】Ｒ¹ 及びＲ² の炭素数８乃至２２個の不飽
和の脂肪族アシル基としては、例えば、９−ヘキサデセ
ノイル（パルミトオレオイル）、シス−９−オクタデセ
ノイル（オレオイル）、トランス−９−オクタデセノイ
ル（ワクセノイル）、シス，シス−９，１２−オクタデ
カジエノイル（リノレオイル）、９，１２，１５−オク
タデカトリエノイル（α−リノレノイル）、６，９，１
２−オクタデカトリエノイル（γ−リノレノイル）、
９，１１，１３−オクタデカトリエノイル（エレオステ
アロイル），５，８，１１，１４−エイコサテトラエノ
イル（アラキドノイル）等があげられ、好適には、オレ
オイル、リノレオイル、α−リノレノイル、γ−リノレ
ノイル、アラキドノイル基である。

【００１０】本発明の化合物（１）において、好適な化
合物としては、１）Ｒ¹ が炭素数１２乃至２０個の飽和の脂肪族アシル
基、又は、炭素数１２乃至２０個の不飽和の脂肪族アシ
ル基であり、Ｒ² が炭素数１２乃至２０個の飽和の脂肪
族アシル基、又は、炭素数１２乃至２０個の不飽和の脂
肪族アシル基である化合物、２）Ｒ¹ が炭素数１４乃至１８個の飽和の脂肪族アシル
基であり、Ｒ² が炭素数１６乃至２０個の不飽和の脂肪
族アシル基である化合物、３）Ｒ¹ がパルミトイル、ステアロイル基であり、Ｒ²
がオレオイル、リノレオイル、α−リノレノイル、γ−
リノレノイル、アラキドノイル基である化合物をあげる
ことができる。

【００１１】本発明の化合物（１）は、塩にすることが
でき、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩、
及びグアニジン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩のような有機塩基を挙げることができる。
本発明の代表的化合物としては、例えば、表１に記載
する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの
化合物に限定されるものではない。

【００１２】

【化３】

【００１３】

【表１】 ──────────────────────────────────── 番号Ｒ¹ Ｒ² ──────────────────────────────────── 1 オクタノイルオクタノイル 2 ノナノイルノナノイル 3 テ゛カノイルテ゛カノイル 4 ウンテ゛カノイルウンテ゛カノイル 5 ト゛テ゛カノイルト゛テ゛カノイル 6 ラウロイルラウロイル 7 トリテ゛カノイルトリテ゛カノイル 8 テトラテ゛カノイルテトラテ゛カノイル 9 ヘ゜ンタテ゛カノイルヘ゜ンタテ゛カノイル 10 ヘキサテ゛カノイルヘキサテ゛カノイル 11 ヘフ゜タテ゛カノイルヘフ゜タテ゛カノイル 12 オクタテ゛カノイルオクタテ゛カノイル 13 ノナテ゛カノイルノナテ゛カノイル 14 エイコサノイルエイコサノイル 15 ト゛コサノイルト゛コサノイル 16 9-ヘキサテ゛セノイル 9-ヘキサテ゛セノイル 17 cis-9-オクタテ゛セノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 18 trans-9-オクタテ゛セノイル trans-9-オクタテ゛セノイル 19 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 20 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 21 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 22 9,11,13-オクタテ゛カトリエノイル 9,11,13-オクタテ゛カトリエノイル 23 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 24 テトラテ゛カノイルヘキサテ゛カノイル 25 テトラテ゛カノイルオクタテ゛カノイル 26 テトラテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 27 テトラテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 28 テトラテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 29 ヘキサテ゛カノイルテトラテ゛カノイル 30 ヘキサテ゛カノイルオクタテ゛カノイル 31 ヘキサテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 32 ヘキサテ゛カノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 33 ヘキサテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 34 ヘキサテ゛カノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 35 ヘキサテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 36 オクタテ゛カノイルテトラテ゛カノイル 37 オクタテ゛カノイルヘキサテ゛カノイル 38 オクタテ゛カノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 39 オクタテ゛カノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 40 オクタテ゛カノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 41 オクタテ゛カノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 42 オクタテ゛カノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 43 cis-9-オクタテ゛セノイルテトラテ゛カノイル 44 cis-9-オクタテ゛セノイルヘキサテ゛カノイル 45 cis-9-オクタテ゛セノイルオクタテ゛カノイル 46 cis-9-オクタテ゛セノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 47 cis-9-オクタテ゛セノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 48 cis-9-オクタテ゛セノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 49 cis-9-オクタテ゛セノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 50 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイルヘキサテ゛カノイル 51 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイルオクタテ゛カノイル 52 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 53 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 54 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 55 cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 56 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイルヘキサテ゛カノイル 57 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイルオクタテ゛カノイル 58 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 59 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 60 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 61 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイルテトラテ゛カノイル 62 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイルヘキサテ゛カノイル 63 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイルオクタテ゛カノイル 64 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 65 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 66 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 67 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 68 5,8,11,14-エイコサテトラエノイルテトラテ゛カノイル 69 5,8,11,14-エイコサテトラエノイルヘキサテ゛カノイル 70 5,8,11,14-エイコサテトラエノイルオクタテ゛カノイル 71 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル cis-9-オクタテ゛セノイル 72 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル cis,cis-9,12-オクタテ゛カシ゛エノイル 73 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 9,12,15-オクタテ゛カトリエノイル 74 5,8,11,14-エイコサテトラエノイル 6,9,12-オクタテ゛カトリエノイル ──────────────────────────────────── 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９があげられ、さらに好適には、８、１
０、１２、１７、１９である。

【００１４】本発明の化合物（１）は、以下に記載する
方法によって、製造することができる。

【００１５】

【化４】

【００１６】すなわち、不活性溶剤中、式（２）で示さ
れるホスファチジルコリン系グリセロリン脂質（式中、
Ｒ¹ 及びＲ² は前述のものと同意義を示す。）を、金属
イオン及びホスホリパーゼＤの存在下、式（３）で示さ
れる２’−シアノ−２’−デオキシ−１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシン（以下、ＣＮＤＡＣと略記す
る）を反応させることにより、製造することができる。

【００１７】使用される溶剤としては、蟻酸エチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルの
ようなエステル類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類と、pH３
乃至１０の緩衝液（好適には１００mM CaCl₂を含有する
１００mM酢酸緩衝液（pH5.6 ））との混合による不均一
系溶剤、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類等の有機溶剤と上記緩衝液との混合
による一層均一系溶剤があげられる。

【００１８】使用されるホスホリパーゼＤとしては、例
えばストレプトミセス属に属するストレプトミセス・エ
ス・ビー・AA586(Streptomyces sp・AA586:FERMP-6100)
由来のホスホリパーゼＤ−Ｐ（特開昭58-152481 号公
報、東洋醸造社製カタログ番号P-39) 等が好適である。
また、その使用量は、ホスファチジルコリン１ミリモル
当りホスホリパーゼＤ１００〜１００００単位、好適に
は５００〜１００００単位である。

【００１９】使用される溶剤の量は、ホスファチジルコ
リン１ミリモルに対して、１乃至１００ml、好適には５
乃至３０mlである。また、金属イオン形成のための水溶
性塩類としては、特開昭58-152481 号公報に記載の酵素
活性を阻害しないものならば、特に制限はないが、好適
には、塩化カルシウムである。

【００２０】使用されるＣＮＤＡＣは、ホスファチジル
コリンに対して、１乃至１００当量、好適には５乃至２
０当量である。

【００２１】反応温度は、通常１０乃至７０℃で、好適
には２０乃至５０℃であり、反応時間は、使用される原
料、反応条件により異なるが、通常３０分乃至５日であ
り、好適には３０分乃至５時間である。

【００２２】このようにして得られる本発明の目的化合
物は、分液法およびシリカゲルクロマトグラフィーによ
り簡便に精製することができる。

【００２３】本発明の化合物を製造するための原料であ
る式（２）で表されるホスファチジルコリン系グリセロ
リン脂質は、市販のものを使用することができるほか、
Ｒ¹及びＲ² が同一の場合には、特開昭６０−２５５７
９８号に記載の方法により製造することができ、Ｒ¹ 及
びＲ² が互いに異なる場合には、以下に示す方法によ
り、簡便に合成することができる。

【００２４】

【化５】

【００２５】（第１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（４）に、アシルハライド（Ｒ¹
Ｘ：Ｘは好適にはＣｌ）を反応させ、化合物（５）を製
造する工程である。使用される溶剤としては、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用
される塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機アミンが好適である。

【００２６】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、５乃至１０時間であ
る。

【００２７】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。

【００２８】例えば、氷水とエーテル、酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又
はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。

【００２９】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、酸
を用いて、化合物（５）のイソプロピリデン基を除去
し、化合物（６）を製造する工程である。

【００３０】使用される溶剤としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール類が好適である。使用される酸
としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好適であ
る。

【００３１】反応時間は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、３乃至１０時間であ
る。

【００３２】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。

【００３３】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、氷水と
エーテル、酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、有機層がｐＨ５乃至６となるまで水洗し、次いで、
２％炭酸カリウム水溶液、さらに中性となるまで水洗す
る。目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精
製できる。

【００３４】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（６）に、トリチルクロライドを反
応させ、化合物（７）を製造する工程である。

【００３５】使用される溶剤としては、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用される塩
基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等
の有機アミンが好適である。なお、ピリジンを塩基とし
て使用する場合、大過剰に用い、溶剤と兼ねることもで
きる。

【００３６】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、用いる溶剤の沸点である。また、反応時間
は、使用される原料、反応条件により異なるが、通常１
乃至２４時間であり、好適には、５乃至１０時間であ
る。

【００３７】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。

【００３８】例えば、無水エーテルを加え、不溶物を濾
過により除去した後、水とエーテル、酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、希硫酸、水、２％炭酸カ
リウム水溶液で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【００３９】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（７）に、アシルハライド（Ｒ²
Ｘ：Ｘは好適にはＣｌ）を反応させ、化合物（８）を製
造する工程であり、第１工程に準じて行うことができ
る。

【００４０】（第５工程）本工程は、不活性溶剤中、酸
を用いて、化合物（８）のトリチル基を除去して、化合
物（９）を製造する工程である。

【００４１】使用される溶剤としては、ヘキサン、ペン
タン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類が好適である。使用される酸
としては、好適には、１０％ほう酸／珪酸である。

【００４２】反応温度は、通常０乃至１００℃であり、
好適には、１０乃至３０℃である。また、反応時間は、
使用される原料、反応条件により異なるが、通常１乃至
２４時間であり、好適には、１乃至３時間である。

【００４３】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。

【００４４】例えば、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水、２％炭酸カリウム水溶液で洗浄後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製
できる。

【００４５】（第６工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物（９）に、ブロモエチルジクロロホ
スフェイトを反応させ、次いで、加水分解して、化合物
（１０）を製造する工程である。エチルジクロロホスフ
ェイト化で使用される溶剤としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好適である。
使用される塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の有機アミンが好適である。

【００４６】反応温度は、通常１０乃至５０℃であり、
反応時間は、使用される原料、反応条件により異なる
が、３０分乃至２時間である。

【００４７】上記反応終了後、氷冷下、水を滴下し、１
乃至２時間、攪拌することにより、加水分解は達成され
る。反応終了後、本反応の目的物は常法に従って、反応
混合物から採取される。

【００４８】例えば、反応混合物から溶剤を減圧下留去
し、クロロホルム及びメタノールの混液（２：１）及び
水を加え、２Ｎ硫酸水を、ｐＨ５になるように適宜、加
える。目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に
精製できる。

【００４９】（第７工程）本工程は、アセトン中、化合
物（１０）に、トリメチルアミンを反応させ、化合物
（３）を製造する工程である。

【００５０】反応温度は、通常３０乃至１００℃であ
り、好適には、６０乃至８０℃である。なお、アセトン
の沸点をこえて行う場合には、シールドバルブ等の密閉
された容器で反応を行う。反応時間は、使用される原
料、反応条件により異なるが、３０分乃至２時間であ
る。

【００５１】反応終了後、本反応の目的化合物（１）は
常法に従って、反応混合物から採取される。

【００５２】反応終了後、本反応の目的物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物か
ら溶剤を減圧下留去し、クロロホルム及びメタノールの
混液（２：１）及び水を加え、２Ｎ硫酸水を、ｐＨ５に
なるように適宜、加える。目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。

【００５３】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【００５４】

【発明の効果】本発明の化合物（１）はマウスに移植し
たＰ３８８細胞及び種々の人癌に対して、強い抗腫瘍活
性を示す。また、経口吸収性もよく、低毒性であり、副
作用も緩和である。従って、新しいピリミジンヌクレオ
チド系の抗腫瘍剤として、腫瘍性疾患の治療または予防
に大変有用である。また、本発明の化合物（１）は優れ
た抗腫瘍剤を製造するための中間体としても大変有用で
ある。

【００５５】本発明のピリミジンヌクレオチド誘導体
は、人を含む温血動物に対して使用される。その投与形
態としては、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、座剤
などによる非経口投与法、あるいは錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤などによる経口投与法があげられる。

【００５６】その成人に対する投与量は対象疾患、投与
経路および投与回数、期間などによって異なるが、通常
は１日０．０１乃至５ｇを１回または数回に分けて投与
する。

【００５７】また、他の抗腫瘍剤、例えば5-FU、AraC、
ACNU、BCNUなどのニトロソウレア系の薬剤、シスプラチ
ン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシ
ンＣまたはエトポシドなどと併用してもよい。更に、ピ
リミジンヌクレオチド誘導体は任意慣用の方法で投与用
に調製することができる。従って、本発明は医薬として
好適なピリミジンヌクレオチド誘導体を含有する製剤、
組成物をも包含するものである。

【００５８】注射用組成物は単位投与量アンプルまたは
多投与量容器中で提供される。組成物は懸濁化剤、安定
化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常
は使用する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない
滅菌水性媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。こ
のような製剤は例えばピリミジンヌクレオチド誘導体を
アセトンに溶解して、バイアルに分注し、水を加えて凍
結乾燥することによって調製される。更に経口用組成物
は投与に適当な量のピリミジンヌクレオシド誘導体を含
有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤な
どによって提供される。

【００５９】

【実施例】ＣＮＤＡＣ（０．５mmol）を２００mM酢酸ナ
トリウム緩衝液（pH４．５）４mlに溶解し、ホスホリパ
ーゼＤ−Ｐ３mg(522U)及びクロロホルム２０ｍｌに溶解
したホスファチジルコリン（０．６mmol）を加え、４０
℃にて、６時間、激しく攪拌した。なお、反応開始から
２時間及び４時間後に、ホスホリパーゼＤ−Ｐ２mg（34
8U) を加えた。

【００６０】反応終了後、室温に戻し、クロロホルム２
０ml、メタノール２０ml及び水５mlを加えて、分液し
た。下層をメタノール及び水の混液（１：１）５mlで、
３回洗浄した後、下層の溶剤を留去した。残渣をクロロ
ホルム及びメタノールの混液（２：１）少量に溶解し、
シリカゲルに吸着し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（φ２．８×８．５cm、２５％MeOH/CHCl₃で溶出）
により精製し、白色の固体を得た。これを少量のクロロ
ホルム、メタノール及び水の混液（１０：５：１）に溶
解し、DIAION WK-20カラム（Na⁺form,φ２．３×５）に
マウントし、同溶剤で溶出した。溶剤を減圧下留去し、
得られた固体にアセトンを加え、目的化合物を白色の固
体として得た。

【００６１】上記の方法に従い、実施例１から５までの
化合物を合成した。

【００６２】（実施例１）５′−（１，２−ジパルミト
イル−sn−グリセロ−３−ホスホ）−２′−С−シアノ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシ
ン収量１９１mg( ０．２１mmol）収率４２％未反応のCNDAC を２６mg（０．１１mmol，２２％）回収
した。

【００６３】FAB-MS(m/z) ；９０６（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.09(d,1H,6-H,J=7.
3Hz),6.31(d,1H,1'-H,J=6.5Hz),6.12(d,1H,5-H,J=7.2H
z),5.25(m,1H,glycerol 2-H),4.66(t,1H,3'-H,J=6.8H
z),4.43-3.99(m,7H,4',5',5',glycerol 1,3-H),3.73(t,
1H,2'-H,J=7.0Hz),2.35-2.30(m,4H,COCH₂),1.60(m,4H,C
OCCH₂),1.27(m,48H,palmitoyl CH₂),0.89(t,6H,palmito
yl CH₃,J=6.6Hz) （実施例２）５′−（１，２−ジステアロイル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−С−シアノ−２′−デオ
キシ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン収量２４５mg( ０．２６mmol）収率５２％未反応のCNDAC を２６mg（０．１１mmol，２２％）回収
した。

【００６４】FAB-MS(m/z) ；９６２（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 7.82(d,1H,6-H,J=7.
3Hz),6.24(d,1H,1'-H,J=6.5Hz),5.98(d,1H,5-H,J=7.3H
z),5.38-5.21(m,1H,glycerol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=
7.3Hz),4.44-3.74(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),
2.33(t,2H,COCH₂,J=7.7Hz),2.32(t,2H,COCH₂,J=7.7Hz),
1.62-1.61(m,4H,COCCH₂),1.28(m,56H,ステアロイル C
H₂),0.89(t,6H,ステアロイル CH₃,J=6.6Hz) （実施例３）５′−（１，２−ジミリストリル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シ
アノ−アラビノフラノシルシチジン収量２２１mg( ０．２６mmol）収率５２％未反応のCNDAC を３４mg（０．１３mmol，２６％）回収
した。

【００６５】FAB-MS(m/z) ；８５０（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.06(d,1H,6-H,J=7.
4Hz),6.26(s,1H,1'-H,J=6.8Hz),6.10(d,1H,5-H,J=7.6H
z),5.25-5.24(m,1H,glycerol 2-H),4.66(t,1H,3'-H,J=
7.3Hz),4.42-4.00(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),
2.33(t,2H,COCH₂ ,J=7.7Hz),2.31(t,2H,COCH₂ ,J=7.7Hz),
1.61-1.58(m,4H,COCCH₂ ),1.26(m,56H,myristoyl CH₂),
0.89-0.87(m,6H,myristoyl CH₃) （実施例４）５′−（１，２−ジリノレオイル−sn−グ
リセロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シ
アノ−アラビノフラノシルシチジン収量２５２mg( ０．２７mmol）収率５４％未反応のCNDAC を２４mg（０．１０mmol，２０％）回収
した。

【００６６】FAB-MS(m/z) ；９５４（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 8.20(d,1H,6-H,J=7.
6Hz),6.31(s,1H,1'-H,J=7.0Hz),6.16(d,1H,5-H,J=7.6H
z),5.39-5.32(m,8H,olefinic protons),5.24(m,1H,glyc
erol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=7.8Hz),4.43-3.69(m,8H,
2',4',5',5',glycerol 1,3-H),2.77(t,4H,linoleoyl-11
-CH₂,J=6.5Hz),2.35-2.30(m,4H,COCH₂ ),2.08-2.04(m,8
H,linoleoyl-8,14-CH₂),1.61-1.58(m,4H,COCCH₂ ),1.35-
1.27(m,28H,linoleoyl CH₂),0.91-0.88(m,6H,linoleoyl
CH₃) （実施例５）５′−（１，２−ジオレオイル−sn−グリ
セロ−３−ホスホ）−２′−デオキシ−２′−С−シア
ノ−アラビノフラノシルシチジン収量２５８mg( ０．２７mmol）収率５３％未反応のCNDAC を２４２mg（０．１０mmol）回収した。

【００６７】FAB-MS(m/z) ；９５８（M⁺＋１） UV λ_max(nm) ；２７１(MeOH,OH^-)，２８０(H⁺)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD 3:1) δppm : 7.93(d,1H,6-H,J=7.
2Hz),6.27(s,1H,1'-H,J=6.7Hz),6.02(d,1H,5-H,J=7.5H
z),5.38-5.32(m,4H,olefinic protons),5.25-5.24(m,1
H,glycerol 2-H),4.68(t,1H,3'-H,J=7.8Hz),4.44-3.72
(m,8H,2',4',5',5',glycerol 1,3-H),2.33(t,4H,COCH₂ ,
J=8.2Hz),2.31(t,4H,COCH₂ ,J=8.2Hz),2.04-2.00(m,8H,o
leoyl-8,11-CH₂),1.62-1.60(m,4H,COCCH₂ ),1.40-1.28
(m,40H,oleoyl CH₂),0.90-0.87(m,6H,oleoyl CH₃)

【００６８】

【製剤例】

（製剤例１）（ハ−ドカプセル剤）標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。

【００６９】（製剤例２）（ソフトカプセル剤）消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。

【００７０】（製剤例３）（錠剤）常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。

【００７１】尚、所望により、剤皮を塗布した。

【００７２】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。

【００７３】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって炭素数８乃至
２２個の飽和又は不飽和の脂肪族アシル基を示す。］で
表される化合物及びその塩。