JPH07188207A - １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 - Google Patents
１−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体Info
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- JPH07188207A JPH07188207A JP6287129A JP28712994A JPH07188207A JP H07188207 A JPH07188207 A JP H07188207A JP 6287129 A JP6287129 A JP 6287129A JP 28712994 A JP28712994 A JP 28712994A JP H07188207 A JPH07188207 A JP H07188207A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は特定の置換基を表し、
ｍ、ｎおよびｐは特定の整数を表す、で示される新規１
−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−
ピペラジン誘導体。 【効果】 本発明によれば、５−ＨＴ1A作動作用および
に５−ＨＴ1D拮抗作用に起因する興味ある薬剤学的特性
を有する新規化合物が提供される。
ｍ、ｎおよびｐは特定の整数を表す、で示される新規１
−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−
ピペラジン誘導体。 【効果】 本発明によれば、５−ＨＴ1A作動作用および
に５−ＨＴ1D拮抗作用に起因する興味ある薬剤学的特性
を有する新規化合物が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、興味ある薬剤学的特性
を有する、一群の新規１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体に関する。
を有する、一群の新規１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】例えばブスピロンのような、臨床的に有
効な抗うつ剤および抗不安剤であるヘテロ（二環式）ア
リールピペラジン類の化合物においては、５−ＨＴ1Aレ
セプターに対するそれらの親和性がそれらの薬剤学的お
よび臨床的活性に関連することが示されてきた。
効な抗うつ剤および抗不安剤であるヘテロ（二環式）ア
リールピペラジン類の化合物においては、５−ＨＴ1Aレ
セプターに対するそれらの親和性がそれらの薬剤学的お
よび臨床的活性に関連することが示されてきた。
【０００３】
【発明の構成】驚くべきことに、式（１）
【０００４】
【化２】
【０００５】式中、 −Ｒ1は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、あるいは式中置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしく
はアルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしく
は二置換されているアミノであり、 −ｍは、０、１、もしくは２の値を有し、 −Ｒ2は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、 −ｎは、ｍ＋ｎが少なくとも１であるということを踏ま
えた上で、０もしくは１であり、 −Ｒ3は、水素、アルキル（１−３Ｃ）、もしくはアル
ケニル（２−３Ｃ）であり、 −Ｒ4は、アルキル（１−４Ｃ）であり、かつ、 −ｐは、０、１、もしくは２の値を有する、 の一群の新規１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
−８−イル］−ピペラジン誘導体の、ならびに薬剤学的
に容認されるそれらの酸付加塩が、５−ＨＴレセプタに
結合することにより中枢神経系に作用することを今回見
い出した。Ｒ1からＲ4により表わされるアルキルおよび
アルコキシ基は直鎖状であるかあるいは枝分かれしてい
ることができる。
Ｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、あるいは式中置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしく
はアルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしく
は二置換されているアミノであり、 −ｍは、０、１、もしくは２の値を有し、 −Ｒ2は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、 −ｎは、ｍ＋ｎが少なくとも１であるということを踏ま
えた上で、０もしくは１であり、 −Ｒ3は、水素、アルキル（１−３Ｃ）、もしくはアル
ケニル（２−３Ｃ）であり、 −Ｒ4は、アルキル（１−４Ｃ）であり、かつ、 −ｐは、０、１、もしくは２の値を有する、 の一群の新規１−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
−８−イル］−ピペラジン誘導体の、ならびに薬剤学的
に容認されるそれらの酸付加塩が、５−ＨＴレセプタに
結合することにより中枢神経系に作用することを今回見
い出した。Ｒ1からＲ4により表わされるアルキルおよび
アルコキシ基は直鎖状であるかあるいは枝分かれしてい
ることができる。
【０００６】より具体的には、これらの化合物が５−Ｈ
Ｔレセプターのサブタイプ、すなわち５−ＨＴ1Aおよび
５−ＨＴ1Dサブタイプレセプターに結合することを発見
した。そのうえ、本発明の化合物は、５−ＨＴタイプの
他のレセプターならびにドパミン作動性およびアドレナ
リン作動性レセプターのような他の中枢神経レセプター
に結合するよりも、これらのレセプターに対してより強
い度合いで結合する。５−ＨＴ1Aレセプターに結合する
ヘテロ（二環式）アリールピペラジン類に属する既知の
臨床的に有効な抗うつ剤および抗不安剤は、すべて脂肪
族アミノ基上に存在する置換基に関して構造的類似性を
有している。５−ＨＴ1Aレセプターに対するそれらの親
和性は、主としてこれらの置換基と５−ＨＴ1Aレセプタ
ーとの相互作用により生じることが十分に証明されてい
る。
Ｔレセプターのサブタイプ、すなわち５−ＨＴ1Aおよび
５−ＨＴ1Dサブタイプレセプターに結合することを発見
した。そのうえ、本発明の化合物は、５−ＨＴタイプの
他のレセプターならびにドパミン作動性およびアドレナ
リン作動性レセプターのような他の中枢神経レセプター
に結合するよりも、これらのレセプターに対してより強
い度合いで結合する。５−ＨＴ1Aレセプターに結合する
ヘテロ（二環式）アリールピペラジン類に属する既知の
臨床的に有効な抗うつ剤および抗不安剤は、すべて脂肪
族アミノ基上に存在する置換基に関して構造的類似性を
有している。５−ＨＴ1Aレセプターに対するそれらの親
和性は、主としてこれらの置換基と５−ＨＴ1Aレセプタ
ーとの相互作用により生じることが十分に証明されてい
る。
【０００７】驚くべきことに、本発明の化合物は、それ
らが脂肪族窒素原子上で置換されていなくても５−ＨＴ
1Aレセプターに対する極度に高い親和性を有する（サブ
ナノモルの範囲においても）ことを今回発見した。これ
にもかかわらず、本発明の化合物は、機能的モデルにお
ける強力な５−ＨＴ1A作動薬として作用する。
らが脂肪族窒素原子上で置換されていなくても５−ＨＴ
1Aレセプターに対する極度に高い親和性を有する（サブ
ナノモルの範囲においても）ことを今回発見した。これ
にもかかわらず、本発明の化合物は、機能的モデルにお
ける強力な５−ＨＴ1A作動薬として作用する。
【０００８】このため、大きな置換基が脂肪族窒素原子
上に存在しないのにもかかわらず上記のような化合物が
５−ＨＴ1Aレセプターに対して極度に高い親和性を有す
ることは非常に驚くべきことである。
上に存在しないのにもかかわらず上記のような化合物が
５−ＨＴ1Aレセプターに対して極度に高い親和性を有す
ることは非常に驚くべきことである。
【０００９】そのうえ、５−ＨＴ1Aレセプターに対する
高い親和性の他にも、本化合物の多くのものは５−ＨＴ
1Dレセプターに対するナノモル単位の親和性を示し、か
つ、５−ＨＴ1D拮抗薬として作用することを発見した。
高い親和性の他にも、本化合物の多くのものは５−ＨＴ
1Dレセプターに対するナノモル単位の親和性を示し、か
つ、５−ＨＴ1D拮抗薬として作用することを発見した。
【００１０】５−ＨＴ1D拮抗作用の存在は治療的に価値
のあるものである。５−ＨＴ1Dレセプターは神経末端上
のシナプス前部に位置しており、そして５−ＨＴの放出
に影響を及ぼす負の調節効果を有している。したがっ
て、これらのレセプターの遮断によりその神経末端から
の５−ＨＴの放出が増大する。同様の効果はこのモノア
ミンの再取り込み（これはフルボキサミンおよびフルオ
キセチンのような抗うつ剤の作用機構である）の遮断に
より達成できる。
のあるものである。５−ＨＴ1Dレセプターは神経末端上
のシナプス前部に位置しており、そして５−ＨＴの放出
に影響を及ぼす負の調節効果を有している。したがっ
て、これらのレセプターの遮断によりその神経末端から
の５−ＨＴの放出が増大する。同様の効果はこのモノア
ミンの再取り込み（これはフルボキサミンおよびフルオ
キセチンのような抗うつ剤の作用機構である）の遮断に
より達成できる。
【００１１】５−ＨＴ1A作動作用の存在がヒトにおける
抗うつ活性をもたらす一方で、シナプス前部における５
−ＨＴ1D拮抗作用の追加的存在により、臨床活性を示す
抗うつ剤であることが証明されている５−ＨＴ再取り込
み阻害剤の投与後に観察されるものと類似する効果が生
じるであろう。したがって、５−ＨＴ1D拮抗作用を５−
ＨＴ1A作動作用と組み合わせた場合抗うつ活性が強めら
れる。
抗うつ活性をもたらす一方で、シナプス前部における５
−ＨＴ1D拮抗作用の追加的存在により、臨床活性を示す
抗うつ剤であることが証明されている５−ＨＴ再取り込
み阻害剤の投与後に観察されるものと類似する効果が生
じるであろう。したがって、５−ＨＴ1D拮抗作用を５−
ＨＴ1A作動作用と組み合わせた場合抗うつ活性が強めら
れる。
【００１２】本発明の化合物は、５−ＨＴ1A作動作用お
よび５−ＨＴ1D拮抗作用という有利な機構を結び付け
る。
よび５−ＨＴ1D拮抗作用という有利な機構を結び付け
る。
【００１３】さらに、欧州特許第０１８９６１２号の明
細書から、ヘテロ二環式ピペラジン誘導体のある群は向
精神性活性を有することが知られている。
細書から、ヘテロ二環式ピペラジン誘導体のある群は向
精神性活性を有することが知られている。
【００１４】５−ＨＴ1D拮抗活性成分は欧州特許第０１
８９６１２号の明細書において記載されている化合物中
には存在せず、最も密接に関連する化合物すなわち１−
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８イル］ピペラ
ジンにおいてさえもこのような成分は存在していない。
８９６１２号の明細書において記載されている化合物中
には存在せず、最も密接に関連する化合物すなわち１−
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８イル］ピペラ
ジンにおいてさえもこのような成分は存在していない。
【００１５】式（１）の（Ｒ2）nおよび（Ｒ4）pが水素
であり、Ｒ3が先に記載した意味を有し、かつ、（Ｒ1）
mが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ミノ、ならびに置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしくは
アルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしくは
二置換されているアミノからなる群より選択される第３
位における置換基である化合物が特に好ましい。
であり、Ｒ3が先に記載した意味を有し、かつ、（Ｒ1）
mが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ミノ、ならびに置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしくは
アルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしくは
二置換されているアミノからなる群より選択される第３
位における置換基である化合物が特に好ましい。
【００１６】より具体的には、化合物１−［３−アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペ
ラジンおよびそれらの塩が好ましく、これはすなわち、
式（１）の（Ｒ1）mが３−ＮＨ2であり、（Ｒ2）n、Ｒ3
および（Ｒ4）pが水素である化合物である。
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペ
ラジンおよびそれらの塩が好ましく、これはすなわち、
式（１）の（Ｒ1）mが３−ＮＨ2であり、（Ｒ2）n、Ｒ3
および（Ｒ4）pが水素である化合物である。
【００１７】式（１）の化合物中においてキラル中心が
存在する場合には、本発明はラセミ体およびその個々の
エナンチオマーの両方に関する。
存在する場合には、本発明はラセミ体およびその個々の
エナンチオマーの両方に関する。
【００１８】これらの化合物と薬剤学的に容認される酸
付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ならびにクエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびナフタレンス
ルホン酸のような有機酸である。
付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ならびにクエン酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびナフタレンス
ルホン酸のような有機酸である。
【００１９】式（１）で示される化合物は、例えば精神
病、攻撃性、不安性疾患、自閉症、めまい、認識もしく
は記憶障害のようなセロトニン様伝達の障害により生じ
る中枢神経系の疾患もしくは疾病の治療、およびに特に
うつ病の治療のために用いることができる。
病、攻撃性、不安性疾患、自閉症、めまい、認識もしく
は記憶障害のようなセロトニン様伝達の障害により生じ
る中枢神経系の疾患もしくは疾病の治療、およびに特に
うつ病の治療のために用いることができる。
【００２０】本発明の化合物は、液体および固体担体材
料のような補助物質を使用する通常の処理法により、投
与に適する形態に変化させることができる。
料のような補助物質を使用する通常の処理法により、投
与に適する形態に変化させることができる。
【００２１】１） 薬理学的テスト方法： ５−ＨＴ1Aレセプター親和性の測定値は、Ｇｏｚｌａｎ
ｅｔ ａｌ．、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｕ
ｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｌ
ｉｇａｎｄ：3Ｈ−ＰＡＴ、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、
３０５、１４０−１４２、において記載されている方法
に従い、リガンドとして3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使
用することにより決定した。
ｅｔ ａｌ．、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｕ
ｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｌ
ｉｇａｎｄ：3Ｈ−ＰＡＴ、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、
３０５、１４０−１４２、において記載されている方法
に従い、リガンドとして3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使
用することにより決定した。
【００２２】２） インビトロでの５−ＨＴ1A作動薬活
性の測定 ＣＨＯ宿主細胞中のクローン化されたヒト５−ＨＴ1Aレ
セプターはアデニル酸シクラーゼに対する結合について
は否定的であるが、このレセプターの導入により、他の
レセプターサブタイプの影響を除外した状態で化合物の
作動作用／拮抗作用を調査することが可能である（Ｒａ
ｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．、１９９２、３４６、１２７−１３７；Ｐａｕｗ
ｅｌｓｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒ
ｍ．、１９９３、４５、３７５−３８３）。ｃＡＭＰの
阻害は、Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７４、５
８、５４１−５４８、において記載されている方法に従
いテスト用薬剤を使用するか、あるいは、使用しない場
合のフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）での刺激後
に測定した。
性の測定 ＣＨＯ宿主細胞中のクローン化されたヒト５−ＨＴ1Aレ
セプターはアデニル酸シクラーゼに対する結合について
は否定的であるが、このレセプターの導入により、他の
レセプターサブタイプの影響を除外した状態で化合物の
作動作用／拮抗作用を調査することが可能である（Ｒａ
ｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．、１９９２、３４６、１２７−１３７；Ｐａｕｗ
ｅｌｓｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒ
ｍ．、１９９３、４５、３７５−３８３）。ｃＡＭＰの
阻害は、Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７４、５
８、５４１−５４８、において記載されている方法に従
いテスト用薬剤を使用するか、あるいは、使用しない場
合のフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）での刺激後
に測定した。
【００２３】３） ５−ＨＴ1Dレセプター親和性の測定 ５−ＨＴ1Dレセプターに対する薬剤の親和性は、リガン
ドとして3Ｈ−５−ＨＴを使用して、Ｈｅｕｒｉｎｇ
ａｎｄ Ｐｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ、１９８７、７、８９４−９０３、により記載さ
れている方法を使用して決定した。
ドとして3Ｈ−５−ＨＴを使用して、Ｈｅｕｒｉｎｇ
ａｎｄ Ｐｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ、１９８７、７、８９４−９０３、により記載さ
れている方法を使用して決定した。
【００２４】４） インビトロでの５−ＨＴ1D拮抗活性
の測定 セロトニン様神経伝達における薬剤の調節効果をインビ
トロにおいて調査した。シナプス前部の５−ＨＴレセプ
ターの活性化により、ラットの皮質における神経末端か
らの［3Ｈ］−セロトニン放出の強力な阻害が生じるこ
とが示されている（Ｇｏｅｔｈｅｒｔ、Ｎａｕｎｙｎ−
Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐａｒｍａ
ｃｏｌ．、１９８０、３１４、２２３）。モルモットの
皮質はヒトの脳内に存在するレセプター（５−ＨＴ1D）
に相同であるシナプス前部５−ＨＴレセプターを発現す
ることが発見されており、この研究はモルモットの皮質
を使用して行われた（Ｈｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒ
ｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、１９８
９、１０、１３０）。モルモットの皮質切片からカリウ
ムにより誘導される［3Ｈ］−５−ＨＴの放出は５−Ｈ
Ｔにより阻害されるが、この［3Ｈ］−５−ＨＴの放出
を、テスト用薬剤の非存在下もしくは存在下において測
定した。この実験は、Ｆｒａｎｋｅｎｈｕｙｚｅｎ ａ
ｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、１９８２、７８、９１、により記載されている方
法を使用して実行した。
の測定 セロトニン様神経伝達における薬剤の調節効果をインビ
トロにおいて調査した。シナプス前部の５−ＨＴレセプ
ターの活性化により、ラットの皮質における神経末端か
らの［3Ｈ］−セロトニン放出の強力な阻害が生じるこ
とが示されている（Ｇｏｅｔｈｅｒｔ、Ｎａｕｎｙｎ−
Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐａｒｍａ
ｃｏｌ．、１９８０、３１４、２２３）。モルモットの
皮質はヒトの脳内に存在するレセプター（５−ＨＴ1D）
に相同であるシナプス前部５−ＨＴレセプターを発現す
ることが発見されており、この研究はモルモットの皮質
を使用して行われた（Ｈｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｒ
ｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、１９８
９、１０、１３０）。モルモットの皮質切片からカリウ
ムにより誘導される［3Ｈ］−５−ＨＴの放出は５−Ｈ
Ｔにより阻害されるが、この［3Ｈ］−５−ＨＴの放出
を、テスト用薬剤の非存在下もしくは存在下において測
定した。この実験は、Ｆｒａｎｋｅｎｈｕｙｚｅｎ ａ
ｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、１９８２、７８、９１、により記載されている方
法を使用して実行した。
【００２５】５） 抗うつ剤により強制される水泳活動
の測定 ラットの強制的水泳テストは、抗うつ剤治療に対する感
受性を示す動物モデルとして、Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ
ａｌ．、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９
７８、４７、３７９−３９１、により導入された。簡潔
には、限定された逃避不可能な領域内においてラットに
水泳を強制する際、ラットは最初の活発な逃避活動の後
に不動状態をとる傾向にある。動物の不動性は、Ｐｏｒ
ｓｏｌｔにより［行動的絶望状態」として称されてい
る。三員環抗うつ剤、モノアミン−オキシダーゼ阻害
剤、非定形抗うつ剤、ならびに電気痙攣ショックは、こ
の強制水泳テストにおける不動性を低減させる（Ｄｕｎ
ｃａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅ
ｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９８５、２３４、４０２−４０
８、も参照せよ）。このテストは、現在では一般的にヒ
トにおける抗うつ剤活性についての良好な予想値を示す
ものと見なされている（Ｗｉｌｌｎｅｒ、Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８４、８３、１−１６）。
薬剤はＰｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．（１９７８）によ
り記載された実験計画を使用してテストした。
の測定 ラットの強制的水泳テストは、抗うつ剤治療に対する感
受性を示す動物モデルとして、Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ
ａｌ．、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９
７８、４７、３７９−３９１、により導入された。簡潔
には、限定された逃避不可能な領域内においてラットに
水泳を強制する際、ラットは最初の活発な逃避活動の後
に不動状態をとる傾向にある。動物の不動性は、Ｐｏｒ
ｓｏｌｔにより［行動的絶望状態」として称されてい
る。三員環抗うつ剤、モノアミン−オキシダーゼ阻害
剤、非定形抗うつ剤、ならびに電気痙攣ショックは、こ
の強制水泳テストにおける不動性を低減させる（Ｄｕｎ
ｃａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅ
ｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９８５、２３４、４０２−４０
８、も参照せよ）。このテストは、現在では一般的にヒ
トにおける抗うつ剤活性についての良好な予想値を示す
ものと見なされている（Ｗｉｌｌｎｅｒ、Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８４、８３、１−１６）。
薬剤はＰｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．（１９７８）によ
り記載された実験計画を使用してテストした。
【００２６】式（１）で示される新規化合物およびにそ
れらの塩は、例えば欧州特許第０１８９６１２号の明細
書において記載される方法を使用することにより、構造
的関連性を有する既知の化合物についてそれ自体既知の
方法に従って製造することができる。
れらの塩は、例えば欧州特許第０１８９６１２号の明細
書において記載される方法を使用することにより、構造
的関連性を有する既知の化合物についてそれ自体既知の
方法に従って製造することができる。
【００２７】以下に適切な反応スキームを示すが、それ
は、式（２）
は、式（２）
【００２８】
【化３】
【００２９】の化合物の、式（３）
【００３０】
【化４】
【００３１】の化合物もしくはその塩との反応であっ
て、両式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｆ4、ｍ、ｎ、およびｐは先に
与えられた意味を有し、そしてＬは例えばハロゲン原子
もしくはスルホネート基のようないわゆる離脱性基であ
り、そしてＲ’3はＲ3について与えられた意味を有する
か、あるいは例えばベンジル基のように窒素原子を保護
する基を意味する。
て、両式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｆ4、ｍ、ｎ、およびｐは先に
与えられた意味を有し、そしてＬは例えばハロゲン原子
もしくはスルホネート基のようないわゆる離脱性基であ
り、そしてＲ’3はＲ3について与えられた意味を有する
か、あるいは例えばベンジル基のように窒素原子を保護
する基を意味する。
【００３２】この反応は、不活性な非極性有機溶媒およ
びプロトン性極性溶媒中の両方において実施することが
できる。適切な溶媒の例は、クロロベンゼン、トルエ
ン、ピリジン、アセトニトリル、例えばエタノール、プ
ロパノール、およびブタノールのような低級脂肪族アル
コールである。解離性の酸を結合する目的で、例えばＮ
ａＨＣＯ3もしくはＫ2ＣＯ3のような酸結合剤、あるい
は例えばトリエチルアミンのような有機塩基を使用する
ことができる。
びプロトン性極性溶媒中の両方において実施することが
できる。適切な溶媒の例は、クロロベンゼン、トルエ
ン、ピリジン、アセトニトリル、例えばエタノール、プ
ロパノール、およびブタノールのような低級脂肪族アル
コールである。解離性の酸を結合する目的で、例えばＮ
ａＨＣＯ3もしくはＫ2ＣＯ3のような酸結合剤、あるい
は例えばトリエチルアミンのような有機塩基を使用する
ことができる。
【００３３】この方式の製造法においてはまず最初に、
式（３）の出発物質中の窒素原子上に存在する水素原子
を、例えばベンジル基、アリールオキシカルボニル基、
もしくはアルコキシ基内に１−４Ｃ−原子を有するアル
コキシカルボニル基のような保護基により置換する必要
が時として生じたり、あるいはそれが望ましかったりす
る。その後、得られる最終産物から当該保護基を、例え
ば接触水素添加もしくは酸加水分解のような、この目的
のために通常使用される方法により除去することができ
る。通常使用される溶媒は低級脂肪族アルコールおよび
それらの脂肪族エステル、もしくは鉱酸の水溶液であ
る。これらの反応は、室温と使用する溶媒の還流温度と
の間の温度において実施する。
式（３）の出発物質中の窒素原子上に存在する水素原子
を、例えばベンジル基、アリールオキシカルボニル基、
もしくはアルコキシ基内に１−４Ｃ−原子を有するアル
コキシカルボニル基のような保護基により置換する必要
が時として生じたり、あるいはそれが望ましかったりす
る。その後、得られる最終産物から当該保護基を、例え
ば接触水素添加もしくは酸加水分解のような、この目的
のために通常使用される方法により除去することができ
る。通常使用される溶媒は低級脂肪族アルコールおよび
それらの脂肪族エステル、もしくは鉱酸の水溶液であ
る。これらの反応は、室温と使用する溶媒の還流温度と
の間の温度において実施する。
【００３４】式（２）の出発化合物は、クマリンの合成
のために知られている化学反応を使用して製造すること
ができる。式中、（Ｒ1）mが３−アミノ基である化合物
（２）の合成は、以下に示すように行うことができ（例
えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９６０、２５、
１８１７−１８１９、を参照せよ）、それは、置換され
ているニトロサリチルアルデヒド誘導体（４）
のために知られている化学反応を使用して製造すること
ができる。式中、（Ｒ1）mが３−アミノ基である化合物
（２）の合成は、以下に示すように行うことができ（例
えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９６０、２５、
１８１７−１８１９、を参照せよ）、それは、置換され
ているニトロサリチルアルデヒド誘導体（４）
【００３５】
【化５】
【００３６】の、Ｎ−アセチルグリシン（ＣＨ3ＣＯＮ
ＨＣＨ2ＣＯＯＨ）との反応である。この反応は、置換
−３−ニトロサリチルアルデヒド、Ｎ−アセチルグリシ
ン、酢酸ナトリウム、および無水酢酸の混合物を１００
℃において１−２時間加熱することにより行うことがで
きる。その後この反応混合物を冷まし、そして固体を濾
去する。この粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィ
ーもしくは再結晶により精製することができる。
ＨＣＨ2ＣＯＯＨ）との反応である。この反応は、置換
−３−ニトロサリチルアルデヒド、Ｎ−アセチルグリシ
ン、酢酸ナトリウム、および無水酢酸の混合物を１００
℃において１−２時間加熱することにより行うことがで
きる。その後この反応混合物を冷まし、そして固体を濾
去する。この粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィ
ーもしくは再結晶により精製することができる。
【００３７】こうして得られた式（５）
【００３８】
【化６】
【００３９】の化合物中のニトロ基を、適切な還元反応
により希望するアミノ基へと還元することができる。こ
の還元にとって適切な処理法は以下のようなものであ
る。５５−６０℃において、置換−８−ニトロクマリン
を鉄粉末、エタノール、水、および２ＮのＨＣｌの攪拌
混合物中に添加する。攪拌を３時間継続し、そしてこの
反応混合物を冷まし、そしてハイフロー（ｈｙｆｌｏ）
を通して濾過する。例えばジクロロメタンのような有機
溶媒を添加し、そしてこの混合物の抽出を行う。有機溶
媒を減圧下において除去し、そしてこの粗生成物を塩酸
塩に転化させ、そして再結晶によりさらに精製する。
により希望するアミノ基へと還元することができる。こ
の還元にとって適切な処理法は以下のようなものであ
る。５５−６０℃において、置換−８−ニトロクマリン
を鉄粉末、エタノール、水、および２ＮのＨＣｌの攪拌
混合物中に添加する。攪拌を３時間継続し、そしてこの
反応混合物を冷まし、そしてハイフロー（ｈｙｆｌｏ）
を通して濾過する。例えばジクロロメタンのような有機
溶媒を添加し、そしてこの混合物の抽出を行う。有機溶
媒を減圧下において除去し、そしてこの粗生成物を塩酸
塩に転化させ、そして再結晶によりさらに精製する。
【００４０】式（１）で示される化合物は、
【００４１】
【化７】
【００４２】式中、Ｒ2、Ｒ’3、Ｒ4、ｎ、およびｐが
先の意味を有し、かつ、Ｒ5が水素もしくはメチルであ
る、の化合物から、クマリンの合成について知られてい
る方法に従って製造することもできる。
先の意味を有し、かつ、Ｒ5が水素もしくはメチルであ
る、の化合物から、クマリンの合成について知られてい
る方法に従って製造することもできる。
【００４３】式（６）の出発化合物は、標準的な処理法
に従い、式（７）
に従い、式（７）
【００４４】
【化８】
【００４５】の化合物と、ブチルリチウムおよびジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセ
トアミドとの反応により製造することができる。
ルホルムアミドもしくはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセ
トアミドとの反応により製造することができる。
【００４６】式（７）で示される化合物は、欧州特許第
０５５６８８９号の明細書において記載されているよう
にして取得することができる。
０５５６８８９号の明細書において記載されているよう
にして取得することができる。
【００４７】化合物の製造は、ここでは以下に示す具体
的な実施例において記載されるであろう。中間体６−
８、１９、および２４は、先に特定した式（１）で示さ
れる化合物でもあることに留意されたい。
的な実施例において記載されるであろう。中間体６−
８、１９、および２４は、先に特定した式（１）で示さ
れる化合物でもあることに留意されたい。
【００４８】中間体１ 塩酸４−ベンジル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、２２０ｍｌのクロロベンゼン中の塩酸８
−アミノ−３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（３．５０ｇ、１３．７ミリモル）、塩酸Ｎ
−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン（４．０
６、１５．１ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（２．６０ｇ、１３．７ミリモル）を使用し
て、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン（実施例１）につい
て記載される方法に従って調製した。この混合物を４日
間還流した。この粗生成物を無水エタノールからの再結
晶により精製した。収率：４．１０ｇ（７２％）。
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、２２０ｍｌのクロロベンゼン中の塩酸８
−アミノ−３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン（３．５０ｇ、１３．７ミリモル）、塩酸Ｎ
−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン（４．０
６、１５．１ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（２．６０ｇ、１３．７ミリモル）を使用し
て、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン（実施例１）につい
て記載される方法に従って調製した。この混合物を４日
間還流した。この粗生成物を無水エタノールからの再結
晶により精製した。収率：４．１０ｇ（７２％）。
【００４９】中間体２ 塩酸４−ベンジル−１−［３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体１（４．００ｇ、９．６６ミリモル）を１００ｍ
ｌの１Ｎ塩酸中において２時間還流した。この溶液を２
５％のアンモニアの添加により中和し、そして溶媒を減
圧下において除去した。この残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ＝９０：１０）。収率：２．４０ｇ（７４％）、融
点８０−９５℃。
ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体１（４．００ｇ、９．６６ミリモル）を１００ｍ
ｌの１Ｎ塩酸中において２時間還流した。この溶液を２
５％のアンモニアの添加により中和し、そして溶媒を減
圧下において除去した。この残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ
ＯＨ＝９０：１０）。収率：２．４０ｇ（７４％）、融
点８０−９５℃。
【００５０】中間体３ 塩酸４−ベンジル−１−［３−メトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ８−アミノ−３−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（１．３５ｇ、５．９３ミリモル）、塩酸Ｎ−
ベンジル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（１．６
０ｇ、５．９３ミリモル）の攪拌溶液に対して、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（１．１０ｇ、５．９３ミリ
モル）を添加した。この反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ社の水分離機を使用しながら窒素雰囲気下におい
て１８時間加熱した。この暗色の溶液を冷まし、そして
溶媒を減圧下において蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィーにより精製し（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ＝９５：５）、そしてこれを塩酸塩に転化させ
た。収率：１．６０ｇ（７１％）。
ンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ８−アミノ−３−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン（１．３５ｇ、５．９３ミリモル）、塩酸Ｎ−
ベンジル−ビス−（２−クロロエチル）アミン（１．６
０ｇ、５．９３ミリモル）の攪拌溶液に対して、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（１．１０ｇ、５．９３ミリ
モル）を添加した。この反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ社の水分離機を使用しながら窒素雰囲気下におい
て１８時間加熱した。この暗色の溶液を冷まし、そして
溶媒を減圧下において蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィーにより精製し（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ＝９５：５）、そしてこれを塩酸塩に転化させ
た。収率：１．６０ｇ（７１％）。
【００５１】中間体４ 塩酸４−ベンジル−１−［３−メチルアミノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ２８５ｍｌのクロロベンゼン中の塩酸８−アミノ−３−
メチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（１．７５ｇ、７．７２ミリモル）、塩酸Ｎ−ベンジル
−ビス−（２−クロロエチル）アミン（２．０７ｇ、
７．７２ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（１．４７ｇ、７．７２ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気下において１８時間１３５℃に加熱した。この
反応混合物を冷まし、そして溶媒を減圧留去させた。こ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し、そしてそ
れを塩酸塩に転化させた。収率：１．２０ｇ（４５
％）、融点２２９−３１℃。
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ２８５ｍｌのクロロベンゼン中の塩酸８−アミノ−３−
メチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
（１．７５ｇ、７．７２ミリモル）、塩酸Ｎ−ベンジル
−ビス−（２−クロロエチル）アミン（２．０７ｇ、
７．７２ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（１．４７ｇ、７．７２ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気下において１８時間１３５℃に加熱した。この
反応混合物を冷まし、そして溶媒を減圧留去させた。こ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し、そしてそ
れを塩酸塩に転化させた。収率：１．２０ｇ（４５
％）、融点２２９−３１℃。
【００５２】中間体５ 塩酸４−ベンジル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、塩酸４−ベンジル−１−［３−アセトア
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］
ピペラジン（中間体１）（４．００ｇ、９．６８ミリモ
ル）を、２００ｍｌの５０％Ｈ2ＳＯ4および２００ｍｌ
の酢酸の混合物中で６０℃において３時間加水分解する
ことにより製造した。この反応混合物を冷まし、次いで
重炭酸ナトリウムで中和した。この粗生成物を濾過し、
水で洗浄し、そして塩酸塩に転化させた。エタノールか
らの再結晶により３．３０ｇ（９２％）の塩酸４−ベン
ジル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン−８−イル］−ピペラジン、融点２６４−７℃、
を取得した。
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、塩酸４−ベンジル−１−［３−アセトア
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］
ピペラジン（中間体１）（４．００ｇ、９．６８ミリモ
ル）を、２００ｍｌの５０％Ｈ2ＳＯ4および２００ｍｌ
の酢酸の混合物中で６０℃において３時間加水分解する
ことにより製造した。この反応混合物を冷まし、次いで
重炭酸ナトリウムで中和した。この粗生成物を濾過し、
水で洗浄し、そして塩酸塩に転化させた。エタノールか
らの再結晶により３．３０ｇ（９２％）の塩酸４−ベン
ジル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン−８−イル］−ピペラジン、融点２６４−７℃、
を取得した。
【００５３】中間体６ ４−メチル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ８０ｍｌのｐ−キシレンおよび８０ｍｌのクロロベンゼ
ン中の８−アミノ−１−（３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン）ピペラジン（３．００ｇ、
１３．８ミリモル）の攪拌懸濁液に対して、Ｎ−メチル
−ビス−（２−クロロエチル）アミン（１．７０ｇ、１
４．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（２．６１ｇ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気
下において攪拌し、かつＤｅａｎ−Ｓｔａｅｒｋ社の水
分離機を使用しながら１８時間１６０℃において加熱し
た。この反応混合物を冷まし、そして減圧下において濃
縮した。暗色の残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９２：７．
５：０．５）により精製して表題化合物を取得した。
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン ８０ｍｌのｐ−キシレンおよび８０ｍｌのクロロベンゼ
ン中の８−アミノ−１−（３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン）ピペラジン（３．００ｇ、
１３．８ミリモル）の攪拌懸濁液に対して、Ｎ−メチル
−ビス−（２−クロロエチル）アミン（１．７０ｇ、１
４．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（２．６１ｇ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気
下において攪拌し、かつＤｅａｎ−Ｓｔａｅｒｋ社の水
分離機を使用しながら１８時間１６０℃において加熱し
た。この反応混合物を冷まし、そして減圧下において濃
縮した。暗色の残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９２：７．
５：０．５）により精製して表題化合物を取得した。
【００５４】中間体７ ４−イソプロピル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、塩酸１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン
（実施例４）を、標準的な処理用に従いアセトニトリル
中のジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウ
ムを使用する臭化イソプロピルでのアルキル化により製
造した。
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、塩酸１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン
（実施例４）を、標準的な処理用に従いアセトニトリル
中のジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウ
ムを使用する臭化イソプロピルでのアルキル化により製
造した。
【００５５】中間体８ ４−アリル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、臭化アリルを使用して、４−イソプロピ
ル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン−８−イル］−ピペラジン（中間体７）につ
いて記載した方法により製造した。
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この中間体は、臭化アリルを使用して、４−イソプロピ
ル−１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン−８−イル］−ピペラジン（中間体７）につ
いて記載した方法により製造した。
【００５６】中間体９ ８−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン ３−ニトロサリチルアルデヒド（８．３５ｇ、０．０５
モル）、ペンタノン酸（５．００ｇ、０．０５モル）、
および無水ペンタノン酸（１８．６ｇ、０．１０モル）
の混合物に対してトリエチルアミン（７．０ｍｌ、０．
０５モル）を添加した。この反応混合物を１５０℃にお
いて５時間加熱し、冷まし、そして５％の重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽
出し（３回）、そして合わせた有機相を５％の重炭酸ナ
トリウムと水とで洗浄し、脱水し、そして溶媒を減圧下
において除去した。暗色の残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2／／メチル−ｔ−ブチルエーテル）によ
り精製した。収率：４．７ｇ（４０％）の表題化合物。
ン−２−オン ３−ニトロサリチルアルデヒド（８．３５ｇ、０．０５
モル）、ペンタノン酸（５．００ｇ、０．０５モル）、
および無水ペンタノン酸（１８．６ｇ、０．１０モル）
の混合物に対してトリエチルアミン（７．０ｍｌ、０．
０５モル）を添加した。この反応混合物を１５０℃にお
いて５時間加熱し、冷まし、そして５％の重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽
出し（３回）、そして合わせた有機相を５％の重炭酸ナ
トリウムと水とで洗浄し、脱水し、そして溶媒を減圧下
において除去した。暗色の残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2／／メチル−ｔ−ブチルエーテル）によ
り精製した。収率：４．７ｇ（４０％）の表題化合物。
【００５７】中間体１０ ８−アミノ−３−ｎ−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン この中間体は標準的な処理法に従って調製した。中間体
９（４．００ｇ、１７．２ミリモル）を５５℃におい
て、７０ｍｌの水、７０ｍｌのメタノール、および１ｍ
ｌの濃塩酸中の９．５ｇの鉄粉末の攪拌溶液に対して添
加した。攪拌を１時間継続し、そしてこの反応混合物を
冷まし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を分
離し、そして水で洗浄し、脱水し、そして減圧下におい
て溶媒をを除去した。こうして得られた粗生成物の純度
は実施例１５の次の反応にとっては十分なものであっ
た。
ン−２−オン この中間体は標準的な処理法に従って調製した。中間体
９（４．００ｇ、１７．２ミリモル）を５５℃におい
て、７０ｍｌの水、７０ｍｌのメタノール、および１ｍ
ｌの濃塩酸中の９．５ｇの鉄粉末の攪拌溶液に対して添
加した。攪拌を１時間継続し、そしてこの反応混合物を
冷まし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を分
離し、そして水で洗浄し、脱水し、そして減圧下におい
て溶媒をを除去した。こうして得られた粗生成物の純度
は実施例１５の次の反応にとっては十分なものであっ
た。
【００５８】中間体１１ ４−ベンジル−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン ８００ｍｌの乾燥アセトニトリル中のｏ−メトキシフェ
ニルピペラジン（１００．０ｇ、４４０ミリモル）およ
び炭酸カリウム（１２１．０ｇ、８７５ミリモル）の攪
拌懸濁液に対して臭化ベンジル（５７ｍｌ、４８０ミリ
モル）を添加した。この反応混合物を還流温度に一晩加
熱し、そして冷まし、そして溶媒を減圧下において除去
した。この残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウ
ム中に加え、そして抽出を行った。この有機相を合わ
せ、脱水し、そして溶媒を除去した。この粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエ
チルエーテル：ペンタン＝１：３）によりさらに精製し
た。収率：１０４．０ｇ（８４％）の表題化合物。
ン ８００ｍｌの乾燥アセトニトリル中のｏ−メトキシフェ
ニルピペラジン（１００．０ｇ、４４０ミリモル）およ
び炭酸カリウム（１２１．０ｇ、８７５ミリモル）の攪
拌懸濁液に対して臭化ベンジル（５７ｍｌ、４８０ミリ
モル）を添加した。この反応混合物を還流温度に一晩加
熱し、そして冷まし、そして溶媒を減圧下において除去
した。この残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウ
ム中に加え、そして抽出を行った。この有機相を合わ
せ、脱水し、そして溶媒を除去した。この粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエ
チルエーテル：ペンタン＝１：３）によりさらに精製し
た。収率：１０４．０ｇ（８４％）の表題化合物。
【００５９】中間体１２ ４−ベンジル−１−（３−アセチル−２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン −７８℃における２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の中間体１１（８．５５ｇ、３０．３ミリモル）の攪
拌溶液に対して、窒素雰囲気下において第二−ブチルリ
チウム（９３ｍｌ、１２１ミリモル（１．３Ｍ））を添
加した。この反応混合物を還流温度にまで加熱し、そし
て攪拌を＋６０℃において1／2時間もしくはＴＬＣによ
り検出される出発物質が消失するまで継続した。この反
応混合物を−７０℃に冷却し、そしてＮ−メトキシ−Ｎ
−メチルアセトアミド（３．７５ｇ、３６．４ミリモ
ル）を添加した。攪拌を周囲の環境温度において1／2時
間継続させ、その後に５％の重炭酸ナトリウムおよび酢
酸エチルを添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、脱水させ、そ
して溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をさらにカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：４．３
２ｇ（４４％）の表題化合物。
ニル）ピペラジン −７８℃における２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の中間体１１（８．５５ｇ、３０．３ミリモル）の攪
拌溶液に対して、窒素雰囲気下において第二−ブチルリ
チウム（９３ｍｌ、１２１ミリモル（１．３Ｍ））を添
加した。この反応混合物を還流温度にまで加熱し、そし
て攪拌を＋６０℃において1／2時間もしくはＴＬＣによ
り検出される出発物質が消失するまで継続した。この反
応混合物を−７０℃に冷却し、そしてＮ−メトキシ−Ｎ
−メチルアセトアミド（３．７５ｇ、３６．４ミリモ
ル）を添加した。攪拌を周囲の環境温度において1／2時
間継続させ、その後に５％の重炭酸ナトリウムおよび酢
酸エチルを添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、脱水させ、そ
して溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をさらにカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：４．３
２ｇ（４４％）の表題化合物。
【００６０】中間体１３ ４−ベンジル−１−（３−アセチル−２−ヒドロキシフ
ェニル）ピペラジン この表題化合物は、１００ｍｌの４８％臭化水素酸中の
中間体１２（６．３７ｇ、１９．７ミリモル）を１１０
℃において６時間加熱することにより製造した。この反
応混合物を冷まし、２Ｎの水酸化ナトリウムおよび酢酸
エチル中に注ぎ入れ、そしてｐＨ８において酢酸エチル
で抽出した。混ぜ合わせた有機相を脱水し、そして溶媒
を減圧下において除去した。得られた粗生成物６．２２
ｇはさらなる反応にとって十分な純度であった。
ェニル）ピペラジン この表題化合物は、１００ｍｌの４８％臭化水素酸中の
中間体１２（６．３７ｇ、１９．７ミリモル）を１１０
℃において６時間加熱することにより製造した。この反
応混合物を冷まし、２Ｎの水酸化ナトリウムおよび酢酸
エチル中に注ぎ入れ、そしてｐＨ８において酢酸エチル
で抽出した。混ぜ合わせた有機相を脱水し、そして溶媒
を減圧下において除去した。得られた粗生成物６．２２
ｇはさらなる反応にとって十分な純度であった。
【００６１】中間体１４ ４−ベンジル−１−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル）ピペラジン ５０ｍｌのＤＭＦ中のトリフェニルホスホラニリデン酢
酸メチル（３．０ｇ、８．９８ミリモル）の攪拌溶液に
対して２０ｍｌのＤＭＦ中の中間体１３（２．４１ｇ、
７．４８ミリモル）を添加した。この反応混合物を１６
０℃において１７時間加熱し、そして冷まし、酢酸エチ
ルおよび５％の重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、そして溶媒
を減圧下において除去した。この粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテル：ヘキ
サン＝２：１）により精製した。収率：１．７５ｇ（６
０％）の表題化合物。
ラン−２−オン−８−イル）ピペラジン ５０ｍｌのＤＭＦ中のトリフェニルホスホラニリデン酢
酸メチル（３．０ｇ、８．９８ミリモル）の攪拌溶液に
対して２０ｍｌのＤＭＦ中の中間体１３（２．４１ｇ、
７．４８ミリモル）を添加した。この反応混合物を１６
０℃において１７時間加熱し、そして冷まし、酢酸エチ
ルおよび５％の重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、そして溶媒
を減圧下において除去した。この粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテル：ヘキ
サン＝２：１）により精製した。収率：１．７５ｇ（６
０％）の表題化合物。
【００６２】中間体１５ １−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン この表題化合物は、２，６−ジメチル−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンから出発して、４−ベンジル
−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１
１）について記載した方法に類似する方法により製造し
た。収率：８４％。
フェニル）ピペラジン この表題化合物は、２，６−ジメチル−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンから出発して、４−ベンジル
−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１
１）について記載した方法に類似する方法により製造し
た。収率：８４％。
【００６３】中間体１６ １−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（３−ホルミル
−２−メトキシフェニル）ピペラジン この表題化合物は、ＴＨＦ中における中間体１５とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび第二−ブチルリチウム
との反応により、４−ベンジル−１−（３−アセチル−
２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１２）につ
いて記載した方法に類似する方法により製造した。収
率：４４％。
−２−メトキシフェニル）ピペラジン この表題化合物は、ＴＨＦ中における中間体１５とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび第二−ブチルリチウム
との反応により、４−ベンジル−１−（３−アセチル−
２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１２）につ
いて記載した方法に類似する方法により製造した。収
率：４４％。
【００６４】中間体１７ １−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（３−ホルミル
−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン この表題化合物は、中間体１６から出発して、４−ベン
ジル−１−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン（中間体１３）について記載した方法に類似
する方法により製造した。収率５５％。
−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン この表題化合物は、中間体１６から出発して、４−ベン
ジル−１−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン（中間体１３）について記載した方法に類似
する方法により製造した。収率５５％。
【００６５】中間体１８ １−ベンジル−２，６−ジメチル−４−（３−アセトア
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）
ピペラジン ２５ｍｌのトルエン中の中間体１７（３．６４ｇ、１
１．２ミリモル）の攪拌溶液に対して、Ｎ−アセチルグ
リシン（１．４５ｇ、１２．３ミリモル）、酢酸ナトリ
ウム（３．０３ｇ、３６．９ミリモル）、および無水酢
酸（２．３３ｍｌ、２２．４ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を１００℃において３時間加熱し、冷ま
し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相を
５％の重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、脱水し、そ
して溶媒を減圧下において除去した。この粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：１．５
７ｇ（３５％）の表題化合物。 中間体１９ ２，６−ジメチル−４−（３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン この表題化合物は、中間体１８から出発して、１−［４
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イ
ル］ピペラジン（実施例１３）について記載した方法に
従って製造した。収率４０％． 中間体２０ ４−ベンジル−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）ピペラジン ２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＮ−ベンジルピペラジン
（２９．５ｍｌ、１６５ミリモル）の攪拌溶液に対し
て、０℃においてｎ−ブチルリチウム（７３．０ｍｌ、
１８３ミリモル（２．５Ｍ））を添加した。この反応混
合物を０℃において３０分、そして３０℃において１時
間攪拌した。この時点でこの混合物を０℃に冷却し、そ
して１，２−ジメトキシ−５−メチルベンゼン（２５．
０ｇ、１６５ミリモル）を添加し、攪拌を室温において
１５時間継続した。この反応混合物を酢酸エチルおよび
５％の重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、そして酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し、
そして溶媒を減圧下において除去した。この粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエー
テル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：３
０．３ｇ（６２％）の表題化合物。
ミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）
ピペラジン ２５ｍｌのトルエン中の中間体１７（３．６４ｇ、１
１．２ミリモル）の攪拌溶液に対して、Ｎ−アセチルグ
リシン（１．４５ｇ、１２．３ミリモル）、酢酸ナトリ
ウム（３．０３ｇ、３６．９ミリモル）、および無水酢
酸（２．３３ｍｌ、２２．４ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を１００℃において３時間加熱し、冷ま
し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル相を
５％の重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、脱水し、そ
して溶媒を減圧下において除去した。この粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエーテ
ル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：１．５
７ｇ（３５％）の表題化合物。 中間体１９ ２，６−ジメチル−４−（３−アセトアミド−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン この表題化合物は、中間体１８から出発して、１−［４
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イ
ル］ピペラジン（実施例１３）について記載した方法に
従って製造した。収率４０％． 中間体２０ ４−ベンジル−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ル）ピペラジン ２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＮ−ベンジルピペラジン
（２９．５ｍｌ、１６５ミリモル）の攪拌溶液に対し
て、０℃においてｎ−ブチルリチウム（７３．０ｍｌ、
１８３ミリモル（２．５Ｍ））を添加した。この反応混
合物を０℃において３０分、そして３０℃において１時
間攪拌した。この時点でこの混合物を０℃に冷却し、そ
して１，２−ジメトキシ−５−メチルベンゼン（２５．
０ｇ、１６５ミリモル）を添加し、攪拌を室温において
１５時間継続した。この反応混合物を酢酸エチルおよび
５％の重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、そして酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し、
そして溶媒を減圧下において除去した。この粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／／ジエチルエー
テル：ヘキサン＝１：１）により精製した。収率：３
０．３ｇ（６２％）の表題化合物。
【００６６】中間体２１ ４−ベンジル−１−（３−ホルミル−２−メトキシ−５
−メチルフェニル）ピペラジン この表題化合物は、ＴＨＦ中における中間体２０とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび第二−ブチルリチウム
との反応により、４−ベンジル−１−（３−アセチル−
２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１２）につ
いて記載した方法に類似する方法より製造した。
−メチルフェニル）ピペラジン この表題化合物は、ＴＨＦ中における中間体２０とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび第二−ブチルリチウム
との反応により、４−ベンジル−１−（３−アセチル−
２−メトキシフェニル）ピペラジン（中間体１２）につ
いて記載した方法に類似する方法より製造した。
【００６７】中間体２２ ４−ベンジル−１−（３−ホルミル−２−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）ピペラジン この表題化合物は、中間体２１から出発して、４−ベン
ジル−１−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン（中間体１３）について記載した方法に類似
する方法により製造した。
５−メチルフェニル）ピペラジン この表題化合物は、中間体２１から出発して、４−ベン
ジル−１−（３−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン（中間体１３）について記載した方法に類似
する方法により製造した。
【００６８】中間体２３ ４−ベンジル−１−（３−アセトアミド−５−メチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラ
ジン この表題化合物は、中間体２２から出発して、１−ベン
ジル−２，６−ジメチル−４−（３−アセトアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジ
ン（中間体１８）について記載した方法に従って製造し
た。
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラ
ジン この表題化合物は、中間体２２から出発して、１−ベン
ジル−２，６−ジメチル−４−（３−アセトアミド−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジ
ン（中間体１８）について記載した方法に従って製造し
た。
【００６９】中間体２４ １−（３−アセトアミド−５−メチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン この表題化合物は、中間体２３から出発して、１−［４
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イ
ル］ピペラジン（実施例１３）について記載した方法に
従って製造した。
ゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン この表題化合物は、中間体２３から出発して、１−［４
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イ
ル］ピペラジン（実施例１３）について記載した方法に
従って製造した。
【００７０】中間体２５ ４−ベンジル−１−（３−プロピルアミノ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン ジメチルホルムアミド中の中間体５および重炭酸ナトリ
ウムの攪拌混合物に対してヨウ化プロピルを添加した。
この混合物を６０℃において１７時間、窒素雰囲気下に
おいて攪拌した。
ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン ジメチルホルムアミド中の中間体５および重炭酸ナトリ
ウムの攪拌混合物に対してヨウ化プロピルを添加した。
この混合物を６０℃において１７時間、窒素雰囲気下に
おいて攪拌した。
【００７１】この表題化合物をカラムクロマトグラフィ
ーにより単離した。
ーにより単離した。
【００７２】
実施例１ 塩酸１−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン−８−イル］−ピペラジン ２５０ｍｌのクロロベンゼン中の８−アミノ−３−メチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（４．０ｇ、２
２．８ミリモル）の攪拌溶液に対して塩酸ビス−（２−
クロロエチル）アミン（４．４６ｇ、２５．０ミリモ
ル）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しな
がら１３０℃において５日間加熱した。この反応混合物
を９０℃に冷まし、そして酢酸エチルで希釈した。固体
を濾去し、そして酢酸エチルで洗浄し、そしてこの粗生
成物を酢酸エチル／エタノールから再結晶させた。収
率：３．２ｇ（５１％）、融点２７０−２℃。
オン−８−イル］−ピペラジン ２５０ｍｌのクロロベンゼン中の８−アミノ−３−メチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（４．０ｇ、２
２．８ミリモル）の攪拌溶液に対して塩酸ビス−（２−
クロロエチル）アミン（４．４６ｇ、２５．０ミリモ
ル）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しな
がら１３０℃において５日間加熱した。この反応混合物
を９０℃に冷まし、そして酢酸エチルで希釈した。固体
を濾去し、そして酢酸エチルで洗浄し、そしてこの粗生
成物を酢酸エチル／エタノールから再結晶させた。収
率：３．２ｇ（５１％）、融点２７０−２℃。
【００７３】実施例２ 塩酸１−［３−メトキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この化合物は、６０ｍｌのクロロベンゼン中の８−アミ
ノ−３−メトキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（２．６ｇ、１３．３ミリモル）および塩酸ビス
−（２−クロロエチル）−アミン（２．６８ｇ、１５．
０ミリモル）を使用して、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ンについて記載した方法により製造した。この混合物を
２日間還流した。収率：１．０ｇ（２５％）、融点２２
１−４℃。
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この化合物は、６０ｍｌのクロロベンゼン中の８−アミ
ノ−３−メトキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（２．６ｇ、１３．３ミリモル）および塩酸ビス
−（２−クロロエチル）−アミン（２．６８ｇ、１５．
０ミリモル）を使用して、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ンについて記載した方法により製造した。この混合物を
２日間還流した。収率：１．０ｇ（２５％）、融点２２
１−４℃。
【００７４】実施例３ 塩酸１−［３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、１５０ｍｌのクロロベンゼン中の８
−アミノ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（０．７２ｇ、３．８０ミリモル）およ
び塩酸ビス−（２−クロロエチル）−アミン（０．７５
ｇ、４．２０ミリモル）を使用して、塩酸１−［３−メ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］
−ピペラジン（実施例１）について記載した方法により
製造した。この混合物を５日間還流した。収率：０．１
５ｇ（１４％）、融点２７０℃（分解）。
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、１５０ｍｌのクロロベンゼン中の８
−アミノ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（０．７２ｇ、３．８０ミリモル）およ
び塩酸ビス−（２−クロロエチル）−アミン（０．７５
ｇ、４．２０ミリモル）を使用して、塩酸１−［３−メ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］
−ピペラジン（実施例１）について記載した方法により
製造した。この混合物を５日間還流した。収率：０．１
５ｇ（１４％）、融点２７０℃（分解）。
【００７５】実施例４ 塩酸１−［３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン−８−イル］−ピペラジン この化合物は、２００ｍｌのクロロベンゼン中の８−ア
ミノ−３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（５．４６ｇ、２１．４ミリモル）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（４．４９ｇ、２３．６ミリモ
ル）、および塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン
（４．２１ｇ、２３．６ミリモル）を使用して、塩酸１
−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−
８−イル］−ピペラジン（実施例１）について記載した
方法により製造した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ社の水分離機を使用して４日間還流した。収率：
３．９０ｇ（６０％）、融点２９８−３０３℃（分
解）。
−２−オン−８−イル］−ピペラジン この化合物は、２００ｍｌのクロロベンゼン中の８−ア
ミノ−３−アセトアミド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン（５．４６ｇ、２１．４ミリモル）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（４．４９ｇ、２３．６ミリモ
ル）、および塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン
（４．２１ｇ、２３．６ミリモル）を使用して、塩酸１
−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−
８−イル］−ピペラジン（実施例１）について記載した
方法により製造した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ社の水分離機を使用して４日間還流した。収率：
３．９０ｇ（６０％）、融点２９８−３０３℃（分
解）。
【００７６】実施例５ 塩酸１−［３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体２（１．６０ｇ、４．２９ミリモル）を、１５０
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの４
０℃における１時間の脱ベンジル化により表題化合物で
ある塩酸１−［３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジンに転化させた。
ハイフローを通して濾過した後、この粗生成物を塩酸塩
に転化させ、そしてその後１００％エタノールから再結
晶させた。収率：１．２０ｇ（７５％）、融点２９７
℃。
２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体２（１．６０ｇ、４．２９ミリモル）を、１５０
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの４
０℃における１時間の脱ベンジル化により表題化合物で
ある塩酸１−［３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジンに転化させた。
ハイフローを通して濾過した後、この粗生成物を塩酸塩
に転化させ、そしてその後１００％エタノールから再結
晶させた。収率：１．２０ｇ（７５％）、融点２９７
℃。
【００７７】実施例６ 塩酸１−［３−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体３を、１５０ｍｌの９６％エタノール中のＨ2お
よびＰｄ／Ｃでの４０℃における３時間の脱ベンジル化
により表題化合物である塩酸１−［３−メトキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ンに転化させた。ハイフローを通して濾過した後、この
粗生成物を１００％エタノールから再結晶させた。収
率：０．９０ｇ（７３％）、融点２７９−８１℃（分
解）。
−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体３を、１５０ｍｌの９６％エタノール中のＨ2お
よびＰｄ／Ｃでの４０℃における３時間の脱ベンジル化
により表題化合物である塩酸１−［３−メトキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ンに転化させた。ハイフローを通して濾過した後、この
粗生成物を１００％エタノールから再結晶させた。収
率：０．９０ｇ（７３％）、融点２７９−８１℃（分
解）。
【００７８】実施例７ 塩酸１−［３−メチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体４（０．８０ｇ、２．０７ミリモル）の、１００
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの室
温における２日間の脱ベンジル化により、表題化合物で
ある塩酸１−［３−メチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジンを取得した。
収率：０．５５ｇ（９０％）、融点＞２５０℃（分
解）。
−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体４（０．８０ｇ、２．０７ミリモル）の、１００
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの室
温における２日間の脱ベンジル化により、表題化合物で
ある塩酸１−［３−メチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジンを取得した。
収率：０．５５ｇ（９０％）、融点＞２５０℃（分
解）。
【００７９】実施例８ 塩酸１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン−８−イル］−ピペラジン 中間体５（０．２００ｇ、０．５０ミリモル）の、２５
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの室
温における５時間の脱ベンジル化により、表題化合物で
ある塩酸１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジンを取得した。収率：
０．１１０ｇ（７９％）、融点２８２−６℃（分解）。
オン−８−イル］−ピペラジン 中間体５（０．２００ｇ、０．５０ミリモル）の、２５
ｍｌの９６％エタノール中のＨ2およびＰｄ／Ｃでの室
温における５時間の脱ベンジル化により、表題化合物で
ある塩酸１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジンを取得した。収率：
０．１１０ｇ（７９％）、融点２８２−６℃（分解）。
【００８０】実施例９ 塩酸１−［６−クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン−８−イル］−ピペラジン １５ｍｌのｐ−キシレン中の８−アミノ−６−クロロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（１．６５ｇ、４．
５０ミリモル）の攪拌溶液に対して塩酸ビス−（２−ク
ロロエチル）アミン（０．８８ｇ、４．９５ミリモル）
を添加した。この混合物を窒素雰囲気下において攪拌し
ながら１６０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を
冷まし、そして減圧下において濃縮した。得られた暗色
の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／／ＣＨ
2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８４：１５：１）によ
り精製し、そして塩酸塩に転化させた。収率：１．３６
ｇ（４５％）の塩酸１−［６−クロロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン、融点＞
２７５℃（分解）。
オン−８−イル］−ピペラジン １５ｍｌのｐ−キシレン中の８−アミノ−６−クロロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（１．６５ｇ、４．
５０ミリモル）の攪拌溶液に対して塩酸ビス−（２−ク
ロロエチル）アミン（０．８８ｇ、４．９５ミリモル）
を添加した。この混合物を窒素雰囲気下において攪拌し
ながら１６０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を
冷まし、そして減圧下において濃縮した。得られた暗色
の固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／／ＣＨ
2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝８４：１５：１）によ
り精製し、そして塩酸塩に転化させた。収率：１．３６
ｇ（４５％）の塩酸１−［６−クロロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン、融点＞
２７５℃（分解）。
【００８１】実施例１０ フマル酸１−［６−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン ３５ｍｌのｐ−キシレンおよび３５ｍｌのクロロベンゼ
ン中で塩酸８−アミノ−６−メチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（３．００ｇ、１４．２ミリモル）と
共に塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（２．７５
ｇ、１５．４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（２．８８ｇ、１５．３ミリモル）を、Ｄｅａ
ｎ−Ｓｔａｒｋ社の水分離機を使用して窒素雰囲気下に
おいて１８時間還流温度に加熱した。この反応混合物を
冷まし、そして減圧下において濃縮した。暗色の残渣
を、溶出用濃度勾配液（１．ＣＨ2Ｃｌ2 ２．ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９２：７．５：０．５）を
使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
2）により精製した。こうして得た粗生成物をフマル酸
塩に転化し、そして再結晶させた（メタノール）。収
率：１．７６ｇ（３４％）、融点２１０−３℃（分
解）。
２−オン−８−イル］−ピペラジン ３５ｍｌのｐ−キシレンおよび３５ｍｌのクロロベンゼ
ン中で塩酸８−アミノ−６−メチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（３．００ｇ、１４．２ミリモル）と
共に塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（２．７５
ｇ、１５．４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（２．８８ｇ、１５．３ミリモル）を、Ｄｅａ
ｎ−Ｓｔａｒｋ社の水分離機を使用して窒素雰囲気下に
おいて１８時間還流温度に加熱した。この反応混合物を
冷まし、そして減圧下において濃縮した。暗色の残渣
を、溶出用濃度勾配液（１．ＣＨ2Ｃｌ2 ２．ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９２：７．５：０．５）を
使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
2）により精製した。こうして得た粗生成物をフマル酸
塩に転化し、そして再結晶させた（メタノール）。収
率：１．７６ｇ（３４％）、融点２１０−３℃（分
解）。
【００８２】実施例１１1 ／2フマル酸４−イソプロピル−１−［３−アミノ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラ
ジン 中間体７を、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ン（実施例１４）について記載したようにメタノールお
よび硫酸で加水分解した。この粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ4ＯＨ＝８４：１５：１．０）により精製した。こう
して得た生成物をフマル酸塩（融点１６５−７℃）に転
化させた。 実施例１２1 ／2フマル酸４−アリル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体８を、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ン（実施例１４）について記載したようにメタノールお
よび硫酸で加水分解した。この粗生成物をフマル酸塩
（融点１１０℃（分解））に転化させた。
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラ
ジン 中間体７を、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ン（実施例１４）について記載したようにメタノールお
よび硫酸で加水分解した。この粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2／／ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ4ＯＨ＝８４：１５：１．０）により精製した。こう
して得た生成物をフマル酸塩（融点１６５−７℃）に転
化させた。 実施例１２1 ／2フマル酸４−アリル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体８を、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジ
ン（実施例１４）について記載したようにメタノールお
よび硫酸で加水分解した。この粗生成物をフマル酸塩
（融点１１０℃（分解））に転化させた。
【００８３】実施例１３ フマル酸１−［４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体１４（１．７５ｇ、５．４３ミリモル）を、７５
ｍｌのメタノール中のパールマンカタリスト（Ｐｅａｒ
ｌｍａｎ Ｃａｔａｌｙｓｔ）を用いて、水素雰囲気下
における室温下において６時間脱ベンジル化させた。こ
の反応混合物をハイフローを通して濾過し、そして溶媒
を減圧下において除去した。この残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2／／酢酸エチル：メタノール：ア
ンモニア＝８３：１５：２）により精製し、そしてフマ
ル酸塩に転化させた。収率：１．３３ｇ（１００％）、
融点１９７−１９９℃。
２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体１４（１．７５ｇ、５．４３ミリモル）を、７５
ｍｌのメタノール中のパールマンカタリスト（Ｐｅａｒ
ｌｍａｎ Ｃａｔａｌｙｓｔ）を用いて、水素雰囲気下
における室温下において６時間脱ベンジル化させた。こ
の反応混合物をハイフローを通して濾過し、そして溶媒
を減圧下において除去した。この残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2／／酢酸エチル：メタノール：ア
ンモニア＝８３：１５：２）により精製し、そしてフマ
ル酸塩に転化させた。収率：１．３３ｇ（１００％）、
融点１９７−１９９℃。
【００８４】実施例１４ 塩酸４−メチル−１−［３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体６（０．５０ｇ、１．６７ミリモル）を５０ｍｌ
のメタノールと０．５ｍｌの硫酸との混合物に添加し
た。この反応混合物を５０℃において１時間加熱し、冷
まし、そして５％の重炭酸ナトリウム溶液で中和した。
このメタノールを減圧下において除去し、そして残渣を
ジクロロメタンで抽出した。この有機相を脱水し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。この残渣を塩酸塩に転化さ
せた。収率：０．３４ｇ（６０％）、融点３１２℃（分
解）。
ピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン 中間体６（０．５０ｇ、１．６７ミリモル）を５０ｍｌ
のメタノールと０．５ｍｌの硫酸との混合物に添加し
た。この反応混合物を５０℃において１時間加熱し、冷
まし、そして５％の重炭酸ナトリウム溶液で中和した。
このメタノールを減圧下において除去し、そして残渣を
ジクロロメタンで抽出した。この有機相を脱水し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。この残渣を塩酸塩に転化さ
せた。収率：０．３４ｇ（６０％）、融点３１２℃（分
解）。
【００８５】実施例１５1 ／2フマル酸１−［３−ｎ−プロピル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、８−アミノ−３−ｎ−プロピル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（中間体１０）から出
発して、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジンについて記載し
た方法に従って製造した。収率２２％、融点１８２−３
℃。
ゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、８−アミノ−３−ｎ−プロピル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（中間体１０）から出
発して、塩酸１−［３−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン−８−イル］−ピペラジンについて記載し
た方法に従って製造した。収率２２％、融点１８２−３
℃。
【００８６】実施例１６ フマル酸３，５−ジメチル−１−［３−アミノ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸４−メチル−１−［３アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペ
ラジン（実施例１４）について記載した方法に従う中間
体１９の加水分解後に取得した。収率９４％、融点２８
０−１℃。
１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸４−メチル−１−［３アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペ
ラジン（実施例１４）について記載した方法に従う中間
体１９の加水分解後に取得した。収率９４％、融点２８
０−１℃。
【００８７】実施例１７ １1／2フマル酸１−［３−アミノ−６−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペ
ラジン（実施例１４）について記載した方法により中間
体２４から製造した。収率：９８％、融点１６３−５
℃。
１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸４−メチル−１−［３−アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペ
ラジン（実施例１４）について記載した方法により中間
体２４から製造した。収率：９８％、融点１６３−５
℃。
【００８８】実施例１８ フマル酸１−［３−ｎ−プロピルアミノ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸１−［３−メチルアミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペラジン
（実施例１７）について記載した方法により中間体２５
から製造した。融点１９８−２０１℃。
ンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、塩酸１−［３−メチルアミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］ピペラジン
（実施例１７）について記載した方法により中間体２５
から製造した。融点１９８−２０１℃。
【００８９】実施例１９ フマル酸１−［３−ピロリジニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、中間体２５および１，４−ジブロモ
ブタンから出発して、１−［３−ｎ−プロピルアミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペ
ラジン（実施例１８）について記載した方法に類似する
方法により製造した。融点２１０−１２℃。
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、中間体２５および１，４−ジブロモ
ブタンから出発して、１−［３−ｎ−プロピルアミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペ
ラジン（実施例１８）について記載した方法に類似する
方法により製造した。融点２１０−１２℃。
【００９０】実施例２０ フマル酸１−［３−ピペリジニル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、中間体２５および１，５−ジブロモ
ペンタンから出発して、１−［３−ｎ−プロピルアミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピ
ペラジン（実施例１８）について記載した方法に類似す
る方法により製造した。融点２３０−１℃。
ラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン この表題化合物は、中間体２５および１，５−ジブロモ
ペンタンから出発して、１−［３−ｎ−プロピルアミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピ
ペラジン（実施例１８）について記載した方法に類似す
る方法により製造した。融点２３０−１℃。
【００９１】本発明の主な特徴または態様は以下のとう
りである。
りである。
【００９２】１．式（１）
【００９３】
【化９】
【００９４】式中、 −Ｒ1は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、あるいは置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしくはア
ルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしくは二
置換されているアミノであり、 −ｍは、０、１、もしくは２の値を有し、 −Ｒ2は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、 −ｎは、ｍ＋ｎが少なくとも１であるということを踏ま
えた上で、０もしくは１であり、 −Ｒ3は、水素、アルキル（１−３Ｃ）、もしくはアル
ケニル（２−３Ｃ）であり、 −Ｒ4は、アルキル（１−４Ｃ）であり、かつ、 −ｐは、０、１、もしくは２の値を有する、 のピペラジン誘導体、ならびに薬剤学的に容認される酸
を有するその塩。
Ｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、あるいは置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしくはア
ルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしくは二
置換されているアミノであり、 −ｍは、０、１、もしくは２の値を有し、 −Ｒ2は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、 −ｎは、ｍ＋ｎが少なくとも１であるということを踏ま
えた上で、０もしくは１であり、 −Ｒ3は、水素、アルキル（１−３Ｃ）、もしくはアル
ケニル（２−３Ｃ）であり、 −Ｒ4は、アルキル（１−４Ｃ）であり、かつ、 −ｐは、０、１、もしくは２の値を有する、 のピペラジン誘導体、ならびに薬剤学的に容認される酸
を有するその塩。
【００９５】２． （Ｒ2）nおよび（Ｒ4）pが水素を表
わし、Ｒ3が前記１において与えられる意味を有し、か
つ、（Ｒ1）mが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、およびアミノ、ならびに置換基がアルキル（１
−４Ｃ）もしくはアルキル（１−４Ｃ）カルボニルであ
る一置換もしくは二置換されているアミノからなる群よ
り選択される第３位における置換基であることを特徴と
する、前記１に記載されている化合物。
わし、Ｒ3が前記１において与えられる意味を有し、か
つ、（Ｒ1）mが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、およびアミノ、ならびに置換基がアルキル（１
−４Ｃ）もしくはアルキル（１−４Ｃ）カルボニルであ
る一置換もしくは二置換されているアミノからなる群よ
り選択される第３位における置換基であることを特徴と
する、前記１に記載されている化合物。
【００９６】３． （Ｒ1）mが３−アミノ基であり、か
つＲ3が水素であることを特徴とする前記２に記載の化
合物、およびに薬剤学的に容認される酸を有するその添
加塩。
つＲ3が水素であることを特徴とする前記２に記載の化
合物、およびに薬剤学的に容認される酸を有するその添
加塩。
【００９７】４． 活性成分としての前記１に記載の化
合物ならびに薬剤学的に容認される担体および／または
補助物質を含むことを特徴とする、薬剤学的組成物。
合物ならびに薬剤学的に容認される担体および／または
補助物質を含むことを特徴とする、薬剤学的組成物。
【００９８】５． 前記４において記載されている組成
物を使用することを特徴とする、中枢神経系における障
害に起因する疾患もしくは疾病を治療するための方法。
物を使用することを特徴とする、中枢神経系における障
害に起因する疾患もしくは疾病を治療するための方法。
【００９９】６． 前記１において記載されている化合
物を、類似する化合物の合成のためにそれ自体既知の方
法において製造することを特徴とする、ピペラジン誘導
体の製造方法。
物を、類似する化合物の合成のためにそれ自体既知の方
法において製造することを特徴とする、ピペラジン誘導
体の製造方法。
【０１００】７． 式（２）
【０１０１】
【化１０】
【０１０２】の化合物を式（３）
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】の化合物と反応し、両式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｆ
4、ｍ、ｎ、およびｐは項目１において与えられる意味
を有し、かつＬはある離脱性基であり、かつＲ’3はＲ3
と同じ意味を有するか、あるいは窒素原子を保護するあ
る基を意味することを特徴とする、前記６に記載の方
法。
4、ｍ、ｎ、およびｐは項目１において与えられる意味
を有し、かつＬはある離脱性基であり、かつＲ’3はＲ3
と同じ意味を有するか、あるいは窒素原子を保護するあ
る基を意味することを特徴とする、前記６に記載の方
法。
【０１０５】８． 式（６）
【０１０６】
【化１２】
【０１０７】式中、Ｒ2、Ｒ’3、Ｒ4、ｎ、およびｐが
前記７において与えられる意味を有し、かつＲ5が水素
もしくはメチルである、の化合物を、クマリンの合成に
ついて本来知られている方法に従って式（１）を有する
化合物に転化することを特徴とする、前記６に記載の方
法。
前記７において与えられる意味を有し、かつＲ5が水素
もしくはメチルである、の化合物を、クマリンの合成に
ついて本来知られている方法に従って式（１）を有する
化合物に転化することを特徴とする、前記６に記載の方
法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２４１ (72)発明者 ヤン・ハルトーク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ヨハネス・アントニウス・マリア・バン・ デル・ヘイデン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヤツク・シツパー オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 式中、 −Ｒ1は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
（１−４Ｃ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、あるいは置換基がアルキル（１−４Ｃ）もしくはア
ルキル（１−４Ｃ）カルボニルである一置換もしくは二
置換されているアミノであり、 −ｍは、０、１、もしくは２の値を有し、 −Ｒ2は、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４
Ｃ）、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルであり、 −ｎは、ｍ＋ｎが少なくとも１であるということを踏ま
えた上で、０もしくは１であり、 −Ｒ3は、水素、アルキル（１−３Ｃ）、もしくはアル
ケニル（２−３Ｃ）であり、 −Ｒ4は、アルキル（１−４Ｃ）であり、そして −ｐは、０、１、もしくは２の値を有する、 のピペラジン誘導体、ならびに薬剤学的に容認される酸
とのその塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を、類似する化
合物の合成のためにそれ自体既知の方法において製造す
ることを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL93203058.8 | 1993-11-02 | ||
| EP93203058 | 1993-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188207A true JPH07188207A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=8214152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6287129A Pending JPH07188207A (ja) | 1993-11-02 | 1994-10-28 | １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0650964A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07188207A (ja) |
| KR (1) | KR950014103A (ja) |
| CN (1) | CN1105360A (ja) |
| AU (1) | AU675880B2 (ja) |
| CA (1) | CA2134630A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ265994A3 (ja) |
| FI (1) | FI945086A7 (ja) |
| HU (1) | HUT72320A (ja) |
| IL (1) | IL111461A (ja) |
| NO (1) | NO944120L (ja) |
| NZ (1) | NZ264810A (ja) |
| RU (1) | RU94039284A (ja) |
| SK (1) | SK130694A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA948520B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007530536A (ja) * | 2004-03-23 | 2007-11-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規なアミノ化方法 |
| JP2007530507A (ja) * | 2004-03-25 | 2007-11-01 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンならびにその塩および水和物の製造方法 |
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