JPH07196475A - 持効性組成物および薬学的組成物の製造方法 - Google Patents

持効性組成物および薬学的組成物の製造方法

Info

Publication number
JPH07196475A
JPH07196475A JP6289936A JP28993694A JPH07196475A JP H07196475 A JPH07196475 A JP H07196475A JP 6289936 A JP6289936 A JP 6289936A JP 28993694 A JP28993694 A JP 28993694A JP H07196475 A JPH07196475 A JP H07196475A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
particles
diluent
carrier
fusible
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6289936A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3411114B2 (ja
Inventor
Ronald Brown Miller
ブラウン ミラー ロナルド
Stewart T Leslie
トーマス レスリー スティワート
Sandra T A Malkowska
テレーズ アントワネット マルコースカ サンドラ
Derek A Prater
アラン プラター デレク
Trevor John Knott
ジョン ノット トレバー
Joanne Heafield
ヒーフィールド ジョーン
Deborah Challis
シャリー デボラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9403922A external-priority patent/GB2288117A/en
Priority claimed from GB9404544A external-priority patent/GB9404544D0/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Priority claimed from EP94303128A external-priority patent/EP0624366B1/en
Priority claimed from EP94304144A external-priority patent/EP0636370B2/en
Priority claimed from GB9411842A external-priority patent/GB9411842D0/en
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of JPH07196475A publication Critical patent/JPH07196475A/ja
Publication of JP3411114B2 publication Critical patent/JP3411114B2/ja
Application granted granted Critical
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた収量および好ましくは再現可能に調節
された放出特性を有する持効性組成物および薬学的組成
物の製造方法を提供する。 【構成】 高速ミキサー中で、粒状薬物および粒状、疎
水性および／または親水性可融性担体の混合物を機械的
に操作して凝集体を形成し、凝集体を崩壊させて調節さ
れた放出粒子を与え、随意に、機械的操作を、低い割合
の担体または希釈剤を加えて続けることを特徴とする粒
子、特に持効性粒子の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般に、ヒトおよび獣に
用いられる薬学的投与形態、好ましくは粒子が０．１〜
３．０ｍｍの範囲内の直径を有する持効性粒子の製造方
法に関する。このような粒子は、鎮痛薬、例えばモルフ
ィンまたは他の活性成分を含む。本発明はまた、上記の
粒子を加工することにより得られる投与形態、例えば錠
剤、坐剤または膣坐剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】特許出願第ＰＣＴ／ＳＥ９３／００２２
５号、公開第ＷＯ９３／１８７５３号明細書には、持効
性ペレットの製造方法が記載されており、この方法は、
微細形態の薬物およびバインダーを含む混合物をペレッ
ト化することを含み；この方法は： （ａ）バインダーが、融点が４０℃より高い１種以上の
水不溶性または水溶性蝋状物質から成る粒子形態であ
り、（ｂ）ペレット化工程を、混合物をいわゆる高剪断
ミキサー中で、バインダーが溶融し、ペレット化が進行
するのに十分な量のエネルギー入力下で機械的に操作す
ることにより実施することを特徴とする。
【０００３】特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９２／０６６７９号
明細書には同様の方法が記載されている。この種類の方
法はときどき、「溶融−ペレット化」方法と呼ばれる。
本発明者等は、シェファー(Schaefer)等(Drug Developm
ent and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249-1277 (199
0)) およびタガート(Taggart) 等(International Journ
alof Pharmaceutics 19 (1984) 139-148)により記載さ
れた方法である、標準のステンレス鋼の内部を有する市
販の製造装置を用いるこれらの方法の操作の結果、理論
収量と比較して約３０〜６０％のみの好ましい大きさの
範囲のペレットの収量が得られたことを見出した。比較
的広い粒度範囲を用いて収量を改善することにより、イ
ンビトロ放出速度が不安定となり、性能が再現不能とな
った。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、収量がはるか
に高い、十分に調節された放出粒子を製造する市場にお
ける方法が必要である。従って、本発明の１つの目的
は、優れた収量および好ましくは再現可能に調節された
放出特性を有する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、１つの概念に
おいて、粒子、好ましくは持効性粒子の製造方法を含
み、この方法は、（ａ）高速ミキサー中で、３５〜１５
０℃の融点を有する粒状薬物および粒状、疎水性および
／または親水性可融性担体または希釈剤並びに随意に水
溶性可融性物質または粒状、可溶性または不溶性有機ま
たは無機物質の混合物を、担体または希釈剤が溶融また
は軟化し、これにより凝集体が形成する速度およびエネ
ルギー入力で機械的に操作し；（ｂ）比較的大きい凝集
体を崩壊させて調節された放出粒子を与え；および随意
に（ｃ）機械的操作を、さらに随意に低い割合の担体ま
たは希釈剤を加えて続け；および（ｄ）随意に工程
（ｃ）およびできれば工程（ｂ）を１回以上、例えば５
回まで繰り返すことを含む。
【０００６】この方法により、所望の大きさの範囲、イ
ンビトロにおける所望の放出速度および放出速度の均一
性を有する高い収率（８０％より高い）の粒子が得られ
る。
【０００７】形成した粒子をふるい分けしてすべての大
きすぎるまたは小さすぎる物質を除去し、次に、例え
ば、所要の投与量の活性物質を含む硬質ゼラチンカプセ
ル中にカプセル封入するかまたは製剤、サッシェへの充
填または坐剤、膣坐剤に成形することまたは他の適切な
投与形態を形成することにより所望の投与量単位に形成
することができる。
【０００８】薬物は水溶性または水不溶性とすることが
できる。水溶性薬物は通常、例えば形成した粒子の約９
０％ｗ／ｗまでの配合量を与える量で用いられる；水不
溶性薬物は一層多い量、例えば形成した粒子の約９９％
ｗ／ｗまでの量で用いることができる；本発明の方法に
おいて用いることができる水溶性薬物の例はモルフィ
ン、ヒドロモルフォン(hydromorphone) 、ジルチアゼ
ム、ジアモルフィン(diamorphine) およびトラマドール
並びにこれらの薬物として受け入れられる塩であり；本
発明の方法において用いることができる水不溶性薬物の
例はナプロキセン、イブプロフェン，インドメタシンお
よびニフェジピンである。
【０００９】本発明の方法において用いることができる
活性成分は以下のものである；鎮痛剤 ジヒドロコデイン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ジ
アモルフィン、フェンタニール、アルフレンタニル(Alf
lentanil) 、スフェンタニール(Sufentanyl)、ペンタゾ
シン、ブプレノルフィン、ネフォパム(Nefopam) 、デキ
ストロプロポキシフェン(Dextropropoxyphene)、フルピ
ルチン(Flupirtine)、トラマドール、オキシコドン、メ
タミゾール(Metamizol) 、イソプロピルアンチピリン、
アンチビリン、Ｎ−ニコチノイルアミノアンチピリン、
アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、オキシフェン
ブタゾン、モフェブタゾン(Mofebutazone)、アセチルサ
リチル酸、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプ
ロフェン，ジクロフェナク、ケトプロフェン、インドメ
タシン、ナプロキセン、メプタジノール、メタドン(Met
hadone) 、ペチジン、ヒドロコドン、メロキシカム(Mel
oxicam) 、フェンブフェン、メフェナム酸、ピロキシカ
ム、テノキシカム、アザプロパゾン、コデイン。
【００１０】抗アレルギー性物質 フェニラミン(Pheniramine) 、ジメチンデン、テルフェ
ナジン、アステミゾール、トリトカリン(Tritoqualin
e)、ロラタジン(Loratadine)、ドキシルアミン(Doxylam
ine)、メキタジン、デキスクロルフェニラミン(Dexchlo
rpheniramine) 、トリプロリジン、オキサトミド。
【００１１】抗高血圧薬 クロニジン、モキソニジン(Moxonidine)、メチルドパ、
ドキサゾジン(Doxazosin) 、プラゾシン、ウラピジー
ル、テラゾシン(Terazosin) 、ミノキシジル(Minoxidi
l) 、ジヒドララジン(Dihydralazin)、デセルピジン、
アセブタノール(Acebutanol)、アルプレノロール、アテ
ノロール、メトプロロール、ブプラノロール(Bupranolo
l)、ペンブトロール、プロプラノロール、エスモロール
(Esmolol) 、ビソプロロール(Bisoprolol) 、シリプロ
ロール(Ciliprolol) 、ソタロール(Sotalol) 、メチプ
ラノロール(Metipranolol)、ナドロール、オクスプレノ
ロール、ニフェジピン、ニカジピン(Nicadipine)、ベラ
パミル、ジルチアゼム、フェロジピン(Felodipine)、ニ
モジピン(Nimodipine)、フルナリジン、キナプリル(Qui
napril) 、リシノプリル(Lisinopril)、カプトプリル、
ラミプリル(Ramipril)、フォシノプリル(Fosinopril)、
シラザプリル(Cilazapril) 、エナラプリル。
【００１２】抗生物質 デモクロサイクリン(Democlocycline)、ドキシサイクリ
ン、ライムサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラ
サイクリン、テトラサイクリン、スルファメトピラジ
ン、オフロキサチン(Ofloxacin) 、シプロフラキサチン
(Ciproflaxacin) 、エアロソキサチン(Aerosoxacin) 、
アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、ピペ
ラシリン、ピバンピシリン、クロキサシリン、ペニシリ
ンＶ、フルクロキサシリン、エリスロマイシン、メトロ
ニダゾール、クリンダマイシン、トリメトプリム、ネオ
マイシン、セファクロル、セファドロキシル、セフィキ
シム(Cefixime)、セフポドキシム(Cefpodoxime) 、セフ
ロキシン、セファレキシン、セフラジン。
【００１３】気管支拡張薬／抗喘息薬 ピルブテロール、オルシプレナリン、テルブタリン、フ
ェノテロール、クレンブテロール、サルブタモール、プ
ロカテロール、テオフィリン、コリンテオフィリナー
ト、テオフィリン−エチレンジアミン、ケトフェン(Ket
ofen) 。
【００１４】抗不整脈薬 ビキジル、プロカインアミド、メキシレチン、トカイニ
ド、プロパフェノン(Propafenone) 、イプラトロピウ
ム。
【００１５】中枢作用物質 アマンタジン、Ｌ−ドパ、ビペリデン、ベンゾトロピン
(Benzotropine)、ブロモクリプチン、プロシクリジン(P
rocyclidine)、モクロベミド(Moclobemide) 、トラニル
シプロミド(Tranylcypromide) 、クロミプラミン、マプ
ロチリン、ドキセピン、オピプラモール、アミトリプチ
リン、デシプラミン、イミプラミン、フルロキサミン(F
luroxamin)、フルオキセチン(Fluoxetin) 、パロキセチ
ン(Paroxetine)、トラゾドン、ビロキサジン、フルフェ
ナジン、ペルフェナジン、プロメタジン、チオリダジ
ン，トリフルプロマジン、プロチペンジル(Prothipendy
l)、チオチキセン、クロルプロチキセン、ハロペリドー
ル、ピパンペロン、ピモジト、スルピリド、フェンチリ
ン(Fenethylline)、メチルフェニデート、トリフロペラ
ジン、チオリダジン、オキサゼパム、ロラゼパム、ブロ
モアゼパム(Bromoazepam) 、アルプラゾラム、ジアゼパ
ム、クロバザム(Clobazam)、ブスピロン、ピラセタム。
【００１６】細胞成長抑止剤および新陳代謝阻害剤 メルファラン、シクロホスファミド、トロホスファミド
(Trofosfamide)、クロランブシル(Chlorambucil)、ロム
スチン(Lomustine) 、ブスルファン、プレドニムスチ
ン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプト
プリン、チオグアニン、ヒドロキシカルバミド(Hydroxy
carbamide)、アルトレタミン(Altretamine)、プロカル
バジン。
【００１７】アンチミグレイン(anti-migraine) リスリド、メチセルギド(Methysergide)、ジヒドロエル
ゴタミン、エルゴタミン、ピゾチフェン(Pizotifen) 。
【００１８】胃腸薬 シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ロキサチジン
(Roxatidine)、ピレンジピン(Pirenzipine) 、オメプラ
ゾール(Omeprazole)、ミソプロストール(Misoprostol)
、プログルミド、シサプリド(Cisapride) 、ブロモプ
リド(Bromopride)、メトクロプラミド。
【００１９】経口血糖降下薬 トブタミド(Tobutamide)、グリベンクラミド、グリピジ
ド、グリキドン、グリボルリド(Gliboruride) 、トラザ
ミド、アカルボース(Acarbose)および上記物質の薬学的
活性塩またはエステル並びに上記物質または塩またはこ
れらのエステルの２種以上の組み合わせ。
【００２０】薬物の加水分解は最も頻繁であり、おそら
く従って最も重要な薬物分解の経路を構成する。Analys
is of a collection of stability data in Connors K
A, Amidon GL, Stella VJ, Chemical stability of pha
rmaceutics 。A handbook forpharmacists, 第２編、Ne
w York: John Wiley & Sons, 1986 、標準的な文献は、
研究した薬物の７０％以上が加水分解崩壊反応を受けた
ことを示している。これらのうちで、６１．４％をカル
ボン酸誘導体（エステル、アミド、チオールエステル、
ラクタム、イミド）の反応、２０％をカルボニル誘導体
（イミン、オキシム）の反応、１４．３％を求核反応お
よび４．３％をリン酸誘導体の反応として分類すること
ができる。セファロスポリン、ペニシリンおよびバルビ
ツル酸塩は特定の持効性薬物の群である。
【００２１】上記したように、本発明の方法を、水の存
在下で不安定な活性物質、例えばジアモルフィンを含む
投与形態を製造するのに好都合に用いることができる。
従って、通常のまたは調節された放出特性を有するこの
ような薬物の安定な配合物が、本発明において得られ
る。
【００２２】本発明の好ましい方法において、モルフィ
ンサルフェートまたは他の水溶性薬物、例えばトラマド
ールを、高い投与量の生成物に関して例えば＜１〜９０
％、特に約４５〜約７５％ｗ／ｗの活性成分および低い
投与量の生成物に関して例えば＜１〜４５％の活性成分
を含む粒子が得られるような量で用いる。
【００２３】本発明の方法において、好ましくはすべて
の薬物を工程（ａ）において、大きい割合の用いられる
疎水性または親水性可融性担体または希釈剤と共に加え
る。好ましくは、工程（ａ）において加えられる可融性
担体または希釈剤の量は、例えば製造全工程において加
えられる成分の総量の１０〜＜９９％ｗ／ｗである。
【００２４】可融性担体または希釈剤を、工程（ａ）ま
たは工程（ｃ）において、機械的操作の間に段階的に加
えることができる。工程（ｃ）において、加えられる追
加の可融性担体または希釈剤の量は、加えられる成分の
総量の５〜７５％ｗ／ｗであるのが好ましい。
【００２５】方法の工程（ａ）を、内部がステンレス鋼
である従来の高速ミキサー、例えばコレット バクトロ
ン(Collette Vactron)７５または同等のもの中で実施す
ることができる。床温度が４０℃より高くなるまで混合
物を加工し、形成した混合物は、非凝集性初期物質の場
合には微細粒子となるように約１〜３ｍｍの範囲内の粒
度を有する凝集性粒状テキスチャーが必要である。この
ような物質は以下に示す例の場合において、４０℃より
低い温度まで冷却することにより構造完全性および指の
間の粉砕に対する耐性を有する凝集体の外見を有する。
この段階において、凝集体は大きさ、形状および外見が
不規則である。
【００２６】凝集体を好ましくは放冷する。これが冷却
される温度は臨界的ではなく、室温〜４１℃の範囲内の
温度が好都合に用いられる。
【００２７】凝集体を任意適切な方法により崩壊させる
ことができ、これは大き過ぎる凝集体を粉砕し、好まし
くは直径が２ｍｍより小さい粉末および小さい粒子の混
合物が得られる。適切な大きさのメッシュを用いたジャ
クソン クロカット(JacksonCrockatt)粉砕機または適
切な大きさのスクリーンを備えたコミル(Comil) を用い
て分類を実施するのが一般に好ましい。本発明者等は、
小さすぎるメッシュの大きさを上記の装置において用い
る場合には、ビーターまたは羽根車の作用により溶融す
る凝集体がメッシュを詰まらせ、別の混合物の処理を妨
害し、従って収率が低下することを見出した。
【００２８】分類した物質を高速ミキサーに戻し、加工
を続けるのが好ましい。これにより微細な粒子がセメン
テーションして均一な大きさの範囲の粒子になると考え
られる。
【００２９】本発明の方法の１つの好ましい形態におい
て、分類した物質の加工を、用いられる疎水性および／
または親水性可融性担体または希釈剤が軟化／溶融を開
始し、次に追加の疎水性および／または親水性可融性担
体または希釈剤を加える迄続ける；最も好ましくは、追
加の疎水性および／または親水性可融性担体または希釈
剤を、工程（ｂ）において形成した任意の微粒子が比較
的大きい粒子に吸着された後に加える。混合物を所望の
所定の大きさの範囲の粒子に変わるまで続ける。
【００３０】高速ミキサー中の成分へのエネルギー入力
を確実に均一にするために、少なくとも部分的なエネル
ギーをマイクロ波エネルギーにより供給するのが好まし
い。また、エネルギーを、他の手段、例えば加熱ジャケ
ットにより、またはミキサー羽根車および細断機ブレー
ドを介して伝達させることができる。
【００３１】粒子が形成した後、これらをふるい分けし
てすべての大きすぎるかまたは小さすぎる物質を除去
し、次に冷却するかまたは放冷する。形成した粒子を用
いて、それ自体知られている方法により投与量単位、例
えば錠剤またはカプセルを製造することができる。
【００３２】本発明の方法において、機械的操作の間の
混合ボールの温度を、物質の過度の付着を回避し、ボー
ルの壁への物質の付着が最小になるように適切に選択す
る。付着を最小にするために、本発明者等は、温度は物
質の融点と比較して高すぎても低すぎてもならず、上記
した問題を回避するのに容易に最適にすることができる
ことを見出した。例えば以下の実施例に記載した方法に
おいて、約５０〜６０℃のボール温度が十分であり、こ
れによりボールへの付着が回避されることが見出され
た。加工する任意の特定の粒子混合物に対する最適な温
度を一般化することは不可能である。しかし、実際、考
慮している特定の混合物に関して適切な温度および加工
時間を決定することは、単純な実験および観察の事項で
ある。
【００３３】上記に記載した本発明の方法は、好ましい
形態において、持効性投与形態として作用する粒子を提
供することができる。特に、係属中の欧州特許出願第９
４３０３１２８．６号明細書、１９９４年４月２９日出
願に記載したように、モルフィン、またはこの薬として
受け入れることができる塩を活性成分として含み、この
配合物が経口投与できる持効性投与単位形態は投与後１
〜６時間にモルフィンのピーク血漿レベルを有する。
【００３４】本発明者等は、粒子の形成および製剤にお
いて用いられる物質並びにこれらを用いる割合を適切に
選択することにより、最終的溶解および圧縮した錠剤か
らの活性成分の放出速度を顕著な程度に調整することが
できることを見出した。
【００３５】疎水性担体または希釈剤物質として用いる
のに適切な物質は、天然または合成蝋または油、例えば
水素化植物油、水素化ヒマシ油、密蝋、カルナバ蝋、マ
イクロクリスタリンワックスおよびグリセリンモノステ
アラートであり、適切には、３５〜１５０℃、好ましく
は４５〜９０℃の融点を有する。
【００３６】親水性担体または希釈剤物質として用いる
のに適切な物質は、天然または合成蝋または油、例えば
１０００〜２００００、例えば１０００〜６０００また
は１００００の分子量および適切には３５〜１５０℃、
好ましくは４５〜９０℃の融点を有するＰＥＧである。
【００３７】随意に加えられる放出調整成分は、水溶性
可融性物質が適切な分子量を有するＰＥＧであり；適切
な粒状無機および有機物質は例えばリン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、タルク、コロイド状無水シリカお
よびラクトース、ポロキサマー、マイクロクリスタリン
セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３８】また、本発明者等は、出願第ＰＣＴ／ＳＥ
９３／００２２５号明細書に記載した溶融ペレット化方
法およびここに記載した方法により製造された粒子は、
錠剤の形態に加工するのに特に有用であることを見出し
た。
【００３９】本発明に従って錠剤を製造するにあたり、
上記のように製造された粒子を所望の賦形剤と、所要に
応じて従来の方法を用いて、例えばＹコーンまたはビン
ブレンダーを用いて混合または配合し、形成した混合物
を従来の製剤方法に従って、適切な大きさの製剤成形用
具を用いて圧縮する。従来の製剤機を用いて錠剤を製造
することができ、以下に記載する例においてはパンチが
１つである標準のＦ３マネスティマシン(Manesty machi
ne) またはキリアン(Kilian)ＲＬＥ１５回転製剤機によ
り製造する。
【００４０】一般に、本発明者等は、高度に水溶性であ
る活性薬剤、例えば標準の方法に従って圧縮することに
より形成したモルフィンまたはトラマドール錠剤さえ
も、例えば２４時間即ち３６時間より長い時間にわたる
放出に相当する活性成分の極めて低いインビトロ放出速
度を示すことを見出した。本発明者等は、インビトロ放
出プロフィルを多くの方法より調整することができるこ
とを見出した。例えば水溶性薬物において、薬物の配合
量を高くすることにより放出速度が増大し；製剤配合物
中で粒子または界面活性剤中で水溶性可融性物質を高い
割合で用いることにより、活性成分の放出速度を高くす
ることができる。従って、水溶性であっても水不溶性で
あっても、これらの成分の相対量を調整することによ
り、活性成分の放出プロフィルを調整することができ
る。
【００４１】本出願の優先日より後に刊行されたL J Th
omsen 等のDrug Development and Industrial Pharmac
y, 20(7), 1179-1197 (1994) において、ＰＣＴ／ＳＥ
９３／００２２５に記載された方法に類似した方法が詳
細に記載されている。第1186ページにおける結果および
考察において、グリセリンモノステアラートが、可溶性
バインダーとして顕著な能力を示した唯一の物質であ
り、これのみを次にポリテトラフルオロエチレンを充填
したミキサーで用いることができることが記載されてい
る。これに対して、本発明の方法は、他のバインダーを
用いて、ステンレス鋼ライニングを備えた従来のミキサ
ーを用いて満足に作用することが見出された。
【００４２】１９９４年１０月のPharmaceutical Techn
ology Europe、第１９〜２４ページにおいて、L J Thom
sen は、上記の文献に記載下した方法と同一の方法を記
載している。第２０〜２１ページにわたる記載におい
て、比較的高い薬物配合量および比較的大きい薬物結晶
によりペレット化しないことが述べられ、彼の結果によ
り、溶融ペレット化を用いた製造者は、６０μｍより大
きい結晶の量を含む出発物質を回避し、物体の静電荷お
よびミキサーボールの壁への付着により、純粋なマイク
ロクリスタリンワックスのバインダーを有する受け入れ
ることができる品質のペレットを製造することができ
ず、従ってかなりの量のグリセリンモノステアラートが
必要であることが示唆されている。本発明の方法におい
て、薬物結晶の大きさは臨界的パラメ−タではないこと
が見出された；以下に記載する実施例においてモルフィ
ンサルフェートは代表的に、２４〜５０μｍより大きい
粒子を５０％含み、１００〜１４０μｍより大きい粒子
を１０％含む粒度分布を有する。
【００４３】
【実施例】以下本発明を実施例により説明する。 実施例１〜４ 以下の表１に示す処方を有する粒子を、以下の工程によ
り製造した： i) 成分（ａ）〜（ｃ）（合計バッチ重量２０ｋｇ）
を、可変速度混合および粉砕ブレードを備えた容量が７
５リットルであるコレット バクトロン ミキサー（ま
たは同等のもの）のボール中に配置した； ii) 成分を約１５０〜３５０ｒｐｍで混合し、この間ボ
ールの内容物が凝集するまで加熱した； iii) 凝集した物質を、コミルおよび／またはジャクソ
ン クロカットを通過させることにより分けて、調節さ
れた放出量の粒子を得た； iv) 分けた物質を７５リットルのコレット バクトロン
の加熱したボールに加え、粒子をかきまぜながら加熱
し、次に成分（ｄ）を加え、所望の所定の大きさの範囲
を有する均一な粒子が８０％より高い収量で形成するま
で機械的操作を続けた； v) 粒子をミキサーから排出させ、これらをふるい分け
して、０．５〜２ｍｍの範囲内の開口ふるいで採集され
た粒子を分離し、次にこれらを放冷した。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例１、２および３のインビトロでの放
出速度を、Ph. Eur. バスケット(Basket)方法の改良法
（Ph. Eur. バスケット方法と同様であるが、一層微細
なメッシュ、同一の孔面積およびわずかに凹状の頂部を
有するバスケットを用いた）により、１００ｒｐｍで、
０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含む９００ミ
リリットルの水性緩衝液（ｐＨ６．５）中で、３７℃に
おいて評価した。各々の生成物に関して、各試料が合計
で６０ｍｇのモルフィンサルフェートを含む６種の粒子
の試料を試験した。以下の表２に示す結果は、試験した
各６種の試料に関する平均値を示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】分けた粒子をコレット バクトロンの低温
のボールに加え、次に成分（ｄ）を加え、混合し、混合
の間にジャケット加熱およびマイクロウェーブを用いる
ことにより加熱した以外は実施例３の手順を繰り返し
た。実施例１〜３と同様の手順を用いて得られたインビ
トロ放出速度を表３に示し、これは、実施例３および４
の生成物の組成が同一であるが、異なる加工の結果、改
良された放出速度が得られたことを示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】実施例１〜４において生成した粒子をそれ
ぞれ精製タルクおよびステアリン酸マグネシウムと配合
し、これを用いて硬質ゼラチンカプセルを、各々のカプ
セルが６０ｍｇのモルフィンサルフェートを含むように
充填した。形成したカプセルを開放された、確率化クロ
スオーバー薬物動態学試験に用いた。これらの試験の一
部において、一夜を通じて断食させた患者に、本発明の
１種のカプセルまたは１種のＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ
（登録商標）錠剤３０ｍｇ（１日２回あたりの製剤）を
投与した。流体の摂取は投与４時間後から制限しなかっ
た。投与４時間後に低脂肪昼食を与え、投与１０時間後
に夕食を与え、投与１３．５時間後に軽食を与えた。投
与２４時間後に血液試料を採取するまで他の食物は一切
与えなかった。血液試料を投与１、１．５、２、２．
５、３、３．５、４、５、６、９、１２、１８、２４、
３６、４８および７２時間後に採取した。
【００５０】これらのカプセルを用いた薬物動態学試験
により、投与２〜６時間後の間のメジアン時間で、上記
のプロトコルに従って血液採取を行った結果、３．２〜
２９．２ｎｇ／ミリリットルのモルフィンのピーク血漿
レベルが示された。
【００５１】実施例２および４において製造した粒子を
含むカプセルは特に、それぞれ、メジアンｔ最大４時間
において１１．９ｎｇ／ミリリットルの平均Ｃ最大およ
びメジアンｔ最大２．５時間において９．２ｎｇ／ミリ
リットルの平均Ｃ最大を示した（これらの値は個別のＣ
最大およびｔ最大値の平均値を示す）。対照的に、ＭＳ
Ｔ ＣＯＮＴＩＮＵＳ（登録商標）錠剤を投与された患
者に関するＣ最大およびｔ最大はそれぞれ、１０．６〜
１１．４ｎｇ／ミリリットルおよび２．０〜２．５時間
であった。しかし、本発明のカプセルを投与された患者
の２４時間における血液中のモルフィンの血漿濃度は、
ＭＳＴ ＣＯＮＴＩＮＵＳ錠剤を投与された患者の１２
時間における濃度より高かった。
【００５２】実施例５ 以下の成分を含む粒子を実施例１〜４と同様にして製造
した。
【００５３】次に、粒子の試料をステアリン酸マグネシ
ウムおよび精製タルクと、Ｙコーンまたはビンブレンダ
ーマシンを用いて配合し、２つのロット（１および２）
とした。次に、配合した混合物をそれぞれ、パンチが１
つのＦ３マネスティ製剤機の上で通常の直径が７．１ｍ
ｍである凹部を有する成形用具の上で圧縮した。投与量
単位あたりの成分は以下の通りであった：
【００５４】
【表４】
【００５５】圧縮していない粒子の試料の溶解（各試料
は６０ｍｇのモルフィンサルフェートを含む）を、上記
したPh. Eur. バスケット方法の改良法により評価し
た。錠剤の溶解に関して、Ph. Eur. バスケット方法の
代わりにPh. Eur. パドル(Paddle)方法を用いた。結果
を以下の表５に示す：
【００５６】
【表５】
【００５７】上記の結果は、製剤工程の結果、活性成分
の放出速度が顕著に低下したことを示す。
【００５８】実施例６ 以下のようにした以外は、実施例５の手順を繰り返し
た。粒子を以下の成分を用いて製造した。
【００５９】２種のロットの錠剤（３および４）を、直
径が７．１ｍｍである凹部を有する成形用具から製造し
た。投与量単位あたりの成分は以下の通りであった：
【００６０】
【表６】
【００６１】錠剤および圧縮していない粒子の試料の溶
解（各試料は６０ｍｇのモルフィンサルフェートを含
む）を、上記した方法により評価した。結果を以下の表
７に示す：
【００６２】
【表７】
【００６３】これらの結果は、再び、粒子の圧縮製剤の
結果のモルフィンサルフェートの放出速度が驚異的に低
下したことを示す；表４および５の放出速度の比較によ
り、放出速度を、界面活性剤（この場合にはポロキサマ
ー１８８（登録商標））を製剤賦形剤として用いること
により調整することができ、界面活性剤を含む錠剤４に
関する放出速度は、界面活性剤を含まない錠剤３に関す
る放出速度より高いことが示される。
【００６４】実施例７ 活性成分として、モルフィンサルフェートの代わりにト
ラマドール塩酸塩を用いて、実施例５と同様の手順を実
施した。粒子を以下の成分を用いて製造した；
【００６５】３種のロットの錠剤（５、６および７）を
それぞれ、（ａ）１４ｍｍ×６ｍｍ、（ｂ）１６ｍｍ×
７ｍｍおよび（ｃ）１８．６×７．５ｍｍのカプセル型
成形用具を用いて製造した。投与量単位あたりの成分は
以下の通りであった；
【００６６】
【表８】
【００６７】錠剤を、０．１Ｎ ＨＣｌ Ph. Eur. パ
ドルに１００ｒｐｍで溶解することにより評価した。圧
縮していない粒子に関してPh. Eur. パドルの代わりに
改良Ph. Eur. バスケットを用い、粒子の各試料は４０
０ｍｇのトラマドール塩酸塩を含んでいた。結果を以下
の表９に示す；
【００６８】
【表９】
【００６９】これらの結果により、製剤がトラマドー
ル、即ち高度に水溶性である薬物の放出速度を低下させ
ることに有効であることが確認された。
【００７０】実施例８ 粒子中のトラマドール塩酸塩の配合量を高くした以外は
実施例７の手順を繰り返した。従って、粒子を以下の成
分を用いて製造した；
【００７１】３種のロットの錠剤（８、９および１０）
を粒子から、それぞれ実施例７に記載した成形用具
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を用いて製造した。単位投
与量あたりの成分は以下の通りであった；
【００７２】
【表１０】
【００７３】錠剤および圧縮していない粒子の試料（各
試料は４００ｍｇのトラマドール塩酸塩を含む）を実施
例７に記載した方法により評価した。結果を以下の表１
１に示す；
【００７４】
【表１１】
【００７５】これらの結果は、高度に水溶性であるトラ
マドール塩酸塩の配合量を高くする（実施例７における
５０％ｗ／ｗに対してこの実施例では７５％ｗ／ｗ）こ
とにより活性成分の放出速度を顕著に高くすることがで
きることを示す。
【００７６】実施例９ ０．３５ｋｇの粒状ジアモルフィン塩酸塩および同一の
重量の粒状水素化植物油（ラブリタブ(Lubritab)）を、
コレット グラル(Collette Gral) １０または同等のミ
キサー中に配置し、６０℃に予備加熱した。混合を、コ
レット グラル１０に関して、ボール中の内容物がわず
かに凝集するまで以下の速度で実施した−ミキサー ３
５０ｒｐｍ；細断機 １５００ｒｐｍ。次に、凝集体を
約４０℃まで放冷し、ボールから排出させ、コミル中で
粉砕して調節された放出種を得た。次に種をミキサーボ
ール中に配置し、所望の大きさのマルチ粒子(multipart
iculate)が得られるまで加工を実施した。次にボール中
の内容物を排出させ、ふるい分けして０．５〜２．０ｍ
ｍのふるい分け画分を採集した。
【００７７】採集したふるい分け画分を従来のブレンダ
ー中で０．００６ｋｇのタルクと５分間配合し；次に
０．００４ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加え、配
合を３分間続けた以外は、前段に記載した手順を繰り返
した。次に配合物を排出させ、Ｆ３製剤機の上で４ｍｍ
×８ｍｍのカプセル型成形用具を用いて圧縮した。形成
した錠剤は１．７ｋｐの硬度、２．８〜３．０ｍｍの厚
さおよび＜１．０％の脆砕性を有し、以下のものから構
成されていた：
【００７８】
【表１２】
【００７９】形成したマルチ粒子および錠剤のそれぞれ
Ph. Eur. バスケットまたはパドル方法による１００ｒ
ｐｍにおけるリン酸または酢酸緩衝液のいずれかへの溶
解速度は、以下の通りである：
【００８０】
【表１３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４０４９２８：５ (32)優先日 1994年３月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１１８４２：９ (32)優先日 1994年６月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４３０３１２８：６ (32)優先日 1994年４月29日 (33)優先権主張国 ルクセンブルグ（ＬＵ） (31)優先権主張番号 ９４３０４１４４：２ (32)優先日 1994年６月９日 (33)優先権主張国 ルクセンブルグ（ＬＵ） (72)発明者 サンドラ テレーズ アントワネット マ ルコースカ イギリス国 ケンブリッジシャー エリー ウィルバートン ブロードウエイ 21 (72)発明者 デレク アラン プラター イギリス国 ケンブリッジ ミルトン ピ アソン クローズ 28 (72)発明者 トレバー ジョン ノット イギリス国 エセックス ウィックフォー ド ヒーサークロフト ロード ４ (72)発明者 ジョーン ヒーフィールド イギリス国 ケッブリッジ フェンスタン トン ベル レーン １ (72)発明者 デボラ シャリー イギリス国 ティーエヌ11 ９エルユー ケント タンブリッジ ヒルデンボロー ミル レーン サーランド トップ（番地 なし)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粒子、特に持効性粒子を製造するにあた
    り、 （ａ）高速ミキサー中で、３５〜１５０℃の融点を有す
    る粒状薬物および粒状、疎水性および／または親水性可
    融性担体または希釈剤並びに随意に水溶性可融性物質ま
    たは粒状、可溶性または不溶性有機または無機物質の混
    合物を、担体または希釈剤が溶融または軟化し、これに
    より凝集体が形成する速度およびエネルギー入力で機械
    的に操作し； （ｂ）凝集体を崩壊させて調節された放出粒子を与え；
    および随意に （ｃ）機械的操作を、随意に低い割合の担体または希釈
    剤を加えて続け；および随意に （ｄ）工程（ｃ）およびできれば工程（ｂ）を１回以上
    繰り返すことを特徴とする粒子、特に持効性粒子の製造
    方法。
  2. 【請求項２】 機械的操作の間、マイクロ波輻射により
    熱を加えることを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 部分的な熱のみをマイクロ波輻射により
    供給することを特徴とする請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 薬物がモルフィン、トラマドール、ヒド
    ロモルフィン、オキシコドン、ジアモルフィンまたはこ
    れらの薬剤として受け入れることができる塩であること
    を特徴とする請求項１、２または３記載の方法。
  5. 【請求項５】 疎水性可融性担体または希釈剤が、例え
    ば水素化植物油、水素化ヒマシ油、密蝋、カルナバ蝋、
    マイクロクリスタリンワックスおよびグリセリンモノス
    テアラートから選ばれた蝋であることを特徴とする請求
    項１〜４のいずれか１つの項記載の方法。
  6. 【請求項６】 随意に工程（ａ）における混合物中に含
    まれる水溶性可融性物質が、１０００〜２００００、好
    ましくは１０００〜６０００の分子量を有するＰＥＧま
    たはポロキサマーであることを特徴とする請求項１〜５
    のいずれか１つの項記載の方法。
  7. 【請求項７】 可融性担体または希釈剤を機械的操作の
    間に段階的に加えることを特徴とする請求項１〜６のい
    ずれか１つの項記載の方法。
  8. 【請求項８】 ３５〜１５０℃の融点を有する疎水性お
    よび／または親水性可融性希釈剤または担体のマトリッ
    クス中に薬学的に活性である物質を含み、固体投与形態
    が随意に従来の製剤賦形剤を含むことを特徴とする固体
    投与形態。
  9. 【請求項９】 ３５〜１５０℃の融点を有する疎水性お
    よび／または親水性可融性担体または希釈剤のマトリッ
    クス中に薬学的に活性である物質を含み、随意に従来の
    カプセル封入賦形剤を含むことを特徴とする経口投与用
    カプセル。
  10. 【請求項１０】 粒子が、粒状薬物および３５〜１５０
    ℃の融点を有する粒状、疎水性および／または親水性可
    融性担体または希釈剤の混合物を、担体または希釈剤が
    溶融または軟化し、これにより所望の大きさの粒子が形
    成する速度およびエネルギー入力で機械的操作する段階
    を含む工程により得られたものであることを特徴とする
    請求項８または９記載の固体投与形態。
  11. 【請求項１１】 活性成分、疎水性および／または親水
    性可融性担体または希釈剤および随意に放出改良剤を含
    む混合物を、可融性物質が溶融または軟化し、これによ
    り活性成分を有する粒子が形成し、次に所望の大きさの
    範囲を有する粒子を分離することにより粒子が得られた
    ことを特徴とする請求項８、９または１０記載の固体投
    与形態。
  12. 【請求項１２】 粒子が、親水性放出改良剤、あるいは
    水溶性または水不溶性粒状有機または無機物質である放
    出改良剤を含むことを特徴とする請求項８〜１１のいず
    れか１つの項記載の固体投与形態。
  13. 【請求項１３】 活性成分が水中で不安定であることを
    特徴とする請求項８〜１２のいずれか１つの項記載の固
    体投与形態。
  14. 【請求項１４】 粒子が請求項１〜６のいずれか１つ項
    記載の方法により得られることを特徴とする請求項８ま
    たは９記載の固体投与形態。
JP28993694A 1993-11-23 1994-11-24 持効性組成物および薬学的組成物の製造方法 Expired - Lifetime JP3411114B2 (ja)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9403922:9 1994-03-01
GB9403922A GB2288117A (en) 1994-03-01 1994-03-01 Sustained release morphine
GB9404544A GB9404544D0 (en) 1994-03-09 1994-03-09 Controlled release formulation
GB9404928:5 1994-03-14
GB9324045:5 1994-03-14
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions
GB9404544:0 1994-03-14
LU94303128:6 1994-04-29
EP94303128A EP0624366B1 (en) 1993-05-10 1994-04-29 Controlled release formulation containing tramadol
LU9404928:5 1994-06-09
LU9411842:9 1994-06-09
LU9403922:9 1994-06-09
LU9404544:0 1994-06-09
EP94304144A EP0636370B2 (en) 1993-07-01 1994-06-09 Sustained release compositions containing morphine
LU9324045:5 1994-06-09
LU94304144:2 1994-06-09
GB9411842:9 1994-06-14
GB9411842A GB9411842D0 (en) 1994-06-14 1994-06-14 Pharmaceutical preparation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002271157A Division JP2003113075A (ja) 1993-11-23 2002-09-18 持効性組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07196475A true JPH07196475A (ja) 1995-08-01
JP3411114B2 JP3411114B2 (ja) 2003-05-26

Family

ID=27562143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP28993694A Expired - Lifetime JP3411114B2 (ja) 1993-11-23 1994-11-24 持効性組成物および薬学的組成物の製造方法
JP2002271157A Pending JP2003113075A (ja) 1993-11-23 2002-09-18 持効性組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002271157A Pending JP2003113075A (ja) 1993-11-23 2002-09-18 持効性組成物

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0654263B1 (ja)
JP (2) JP3411114B2 (ja)
CN (1) CN1121213C (ja)
AT (1) ATE212224T1 (ja)
AU (1) AU682223C (ja)
BG (1) BG62429B1 (ja)
CZ (1) CZ289650B6 (ja)
DE (1) DE69429710T2 (ja)
DK (1) DK0654263T3 (ja)
ES (1) ES2168290T3 (ja)
FI (1) FI113335B (ja)
HU (1) HU217205B (ja)
IL (1) IL111709A (ja)
NO (1) NO314124B1 (ja)
NZ (1) NZ264953A (ja)
PT (1) PT654263E (ja)
SK (1) SK280496B6 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003502436A (ja) * 1999-05-21 2003-01-21 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
GB9713549D0 (en) * 1996-10-18 1997-09-03 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination formulation
BE1010803A3 (fr) * 1996-12-16 1999-02-02 Therabel Research Sa Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation.
DE19729487A1 (de) * 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
TR200001942T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
SK285128B6 (sk) 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
LT2425821T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
SI1931346T1 (sl) 2005-09-09 2012-10-30 Angelini Labopharm Llc Trazodonski sestavek za dajanje enkrat dnevno
ES2620293T3 (es) 2005-09-09 2017-06-28 Paladin Labs Inc. Composición de liberación sostenida de fármacos
DK2001445T3 (da) * 2006-03-16 2014-10-27 Euro Celtique Farmaceutiske sfæroider
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
PL2405915T3 (pl) 2009-03-10 2019-05-31 Euro Celtique Sa Kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu zawierające oksykodon i nalokson
DE102009019268A1 (de) * 2009-04-28 2010-11-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Arzneimittel mit poröser Matrix
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
BR112012001466A2 (pt) 2009-07-22 2020-08-11 Grünenthal GmbH forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
JP6063462B2 (ja) 2011-07-29 2017-01-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
KR20160034352A (ko) 2013-07-23 2016-03-29 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
HK1224189A1 (zh) 2013-11-26 2017-08-18 Grünenthal GmbH 通过低温研磨制备粉状药物组合物
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
CN115248141A (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 北京泰德制药股份有限公司 一种制备缓释药物组合物检测样品的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
CN1230154C (zh) * 1993-07-01 2005-12-07 欧洲凯尔特公司 缓释组合物及制备药用组合物的方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003502436A (ja) * 1999-05-21 2003-01-21 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用
JP4892148B2 (ja) * 1999-05-21 2012-03-07 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1116521A (zh) 1996-02-14
CZ289650B6 (cs) 2002-03-13
IL111709A0 (en) 1995-01-24
JP2003113075A (ja) 2003-04-18
EP0654263A1 (en) 1995-05-24
NZ264953A (en) 1996-11-26
NO314124B1 (no) 2003-02-03
ATE212224T1 (de) 2002-02-15
DE69429710D1 (de) 2002-03-14
AU682223C (en) 2005-03-24
DE69429710T2 (de) 2002-08-08
NO944473D0 (no) 1994-11-22
HUT74910A (en) 1997-03-28
AU682223B2 (en) 1997-09-25
DK0654263T3 (da) 2002-04-29
CN1121213C (zh) 2003-09-17
CZ286694A3 (en) 1995-06-14
BG99198A (en) 1995-08-28
NO944473L (no) 1995-05-24
FI945476A0 (fi) 1994-11-22
FI945476L (fi) 1995-05-24
PT654263E (pt) 2002-06-28
SK140694A3 (en) 1995-07-11
FI113335B (fi) 2004-04-15
JP3411114B2 (ja) 2003-05-26
HU9403353D0 (en) 1995-02-28
EP0654263B1 (en) 2002-01-23
HU217205B (hu) 1999-12-28
IL111709A (en) 2002-12-01
ES2168290T3 (es) 2002-06-16
SK280496B6 (sk) 2000-03-13
AU7901594A (en) 1995-06-01
BG62429B1 (bg) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3411114B2 (ja) 持効性組成物および薬学的組成物の製造方法
US5965163A (en) Substained release compositions and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5891471A (en) Pharmaceutical multiparticulates
JP3504953B2 (ja) 可融性担体を含有する医薬組成物およびその製造方法
RU2523896C2 (ru) Фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон)
JP3647897B2 (ja) 徐放性単位剤形
US5958452A (en) Extruded orally administrable opioid formulations
JPH0753361A (ja) 放出が調整された調合物、経口投与形態及びその製造方法
JP2002531403A (ja) セレコキシブ組成物
AU694475B2 (en) Pharmaceutical preparation
CN1230154C (zh) 缓释组合物及制备药用组合物的方法
AU734045B2 (en) Pharmaceutical composition containing a fusible carrier and method for producing the same
GB2287880A (en) Production of sustained release compositions
PL178883B1 (pl) Sposób wytwarzania cząstek o przedłużonym uwalnianiu,sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu v i sposób wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych o przedłużonym uwalnianiu
BG62473B1 (bg) фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080320

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090320

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100320

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100320

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110320

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120320

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130320

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130320

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140320

Year of fee payment: 11

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term