JPH07206703A

JPH07206703A - ウイルス疾患の治療用の医薬を製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用

Info

Publication number: JPH07206703A
Application number: JP6326902A
Authority: JP
Inventors: Klaus Dr Wirth; クラウス・ヴイルト; Irvin Winkler; イルヴイン・ヴインクラー; Fred Lembeck; フレト・レムベツク; Gerhard Breipohl; ゲールハルト・ブライポール; Stephan Dr Henke; シユテフアン・ヘンケ; Jochen Knolle; ヨヘン・クノレ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1993-12-31
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1995-08-08
Anticipated expiration: 2021-10-04
Also published as: CA2138933A1; IL112183A; MY112888A; FI950010L; ES2211874T3; EP0661058B1; JP3828593B2; ATE255417T1; CA2138933C; EP0661058A1; CN1119171C; FI950010A0; NO317660B1; US5789383A; CN1108138A; ZA9410381B; KR100358822B1; RU2228195C2; UA41326C2; HU9403783D0

Abstract

(57)【要約】【構成】ウイルス疾患の治療用の医薬を製造するため
のブラジキニン拮抗薬の使用。【効果】ブラジキニン拮抗薬およびその生理学的に許
容し得る塩は、ウイルス疾患の治療または予防に適して
いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ウイルス疾患の治療用の医薬を
製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用に関するもの
である。ブラジキニンおよび関連するペプチドは、強力
な炎症−および痛み−発現性および血管作動性の内因性
物質である。ブラジキニンにより仲介され、誘発されま
たはブラジキニンが加担する状態を抑制（combating）
する剤としてのブラジキニン拮抗薬の使用は、知られて
いる（ＥＰ０３７０４５３）。驚くべきことには、ブ
ラジキニン拮抗薬は、ウイルス疾患の治療のために適し
た剤であるということが見出された。

【０００２】特に適当なブラジキニン拮抗薬は、とりわ
け、式ＩＺ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) のペプチドおよびその生理学的に許容し得る塩である。
上記式において、Ｚは、（ａ₁）水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｈ₉）
シクロアルカノイルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルスル
ホニル〔それぞれの場合において、１、２または３個の水素原
子は、場合によっては、カルボキシル、ＮＨＲ(１)、
〔（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル〕−ＮＲ(１)または〔（Ｃ₆
〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル〕ＮＲ
(１)（式中、Ｒ(１)は水素またはウレタン保護基であ
る）、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、
ジ−〔（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）〕−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−
ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
コキシカルボニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールおよび
（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルか
らなる群からの１、２または３個の同一または異なる基
により置換されていてもよく、

【０００３】または、それぞれの場合において、１個の
水素原子は、場合によっては、（Ｃ ₃〜Ｃ₈）−シクロア
ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルスルホニル、（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキルスルフィニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリー
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルホニル、（Ｃ₆〜
Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルフィニ
ル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリー
ルオキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールおよび（Ｃ₃
〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールオキシからなる群からの基に
よって置換されていてもよく、そして、１個または２個
の水素原子は、カルボキシル、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、
カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールおよび（Ｃ₆
〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルからなる
群からの１個または２個の同一または異なる基により置
換されていてもよい〕；

【０００４】（ａ₂）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ
₇〜Ｃ₁₅）−アロイル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールスルホ
ニル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールまたは（Ｃ₃〜Ｃ
₁₃）−ヘテロアロイル；（ａ₃）場合によっては、窒素上において（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまたは（Ｃ
₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルにより
置換されていてもよいカルバモイルであり；そして、
（ａ₁）、（ａ₂）および（ａ₃）で定義された基におい
て、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールス
ルホニルおよびヘテロアロイル基は、場合によっては、
カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ ₆〜Ｃ₁₄）−アリー
ル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₅）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ
−（Ｃ ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
ファモイルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニル
からなる群からの１、２、３または４個の基によって置
換されていてもよく；

【０００５】Ｐは、単一の直接的な結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基
であり、Ｕは、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキリデン、
（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリーリデン、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロ
アリーリデンまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキリデン（これらの基は場合によっては置
換されていてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕_n′（式
中、ｎは１〜８、好ましくは１〜６であり、基Ｒ(３)
は、相互に独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリ
ールまたは（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールであり、そ
して水素を除いた基は、それぞれの場合において、場合
によっては、１個のアミノ、置換されたアミノ、アミジ
ノ、置換されたアミジノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグアニジ
ノ、ウレイド、置換されたウレイド、メルカプト、メチ
ルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フ
ルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,
８−ナフタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジルまたはシクロヘキシルにより置換されていても
よく、そして置換されたアミノは、好ましくは−Ｎ
(Ａ′)Ｚであり、置換されたアミジノは、好ましくは−
(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換されたグアニジノ
は、好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−
Ｚでありそして置換されたウレイドは、好ましくは−Ｃ
Ｏ−Ｎ(Ａ′)−Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素
またはＺであり、Ｚは（ａ₁）または（ａ₂）において定
義した通りである）である）であり；またはＲ(２)およ
びＲ(３)は、これらを担持している原子と一緒になって
２〜１５個の炭素原子を有する、一、二または三環式環
系を形成することができる〕の基であり；

【０００６】Ａは、Ｐに対して定義した通りであり；Ｂ
は、側鎖において置換されていてもよいＬ−またはＤ−
配置の塩基性アミノ酸であり；Ｃは、式IIIａまたはIII
ｂＧ′−Ｇ′−Ｇｌｙ（IIIａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ₂)_p−ＣＯ（IIIｂ）〔式中、ｐは２〜８であり、そして基Ｇ′は、相互に独
立して式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− （IV）（式中、Ｒ(４)およびＲ(５)は、これらの基を担持する
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素
環式一、二または三環式環系を形成する）の基である〕
の化合物であり；Ｅは、中性、酸性または塩基性の脂肪
族または脂環式−脂肪族アミノ酸の基であり；基Ｆは、
相互に独立して、側鎖において置換されていてもよい中
性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の
基または単一の直接的結合であり；

【０００７】(Ｄ)Ｑは、場合によってはハロゲン、メチ
ルまたはメトキシにより置換されていてもよいＤ−Ｔｉ
ｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎ
ａｌであるか、または式（Ｖ）

【化２】〔式中、Ｘは酸素、硫黄または単一の直接的な結合であ
り、Ｒは、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜
Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまた
は（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
（脂環式基は、場合によってはハロゲン、メチルまたは
メトキシにより置換されていてもよい）である〕の基で
あり；Ｇは、Ｇ′に対して上述した通りであるかまた単
一の直接的結合であり；Ｆ′は、Ｆに対して定義した通
りであるか、基−ＮＨ−（ＣＨ₂)_q−（式中ｑ＝２〜
８）であるかまたはＧが単一の直接的結合でない場合
は、単一の直接的結合であり；Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ₂
またはＮＨＣ₂Ｈ₅であり；Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ₂)_x
−ＣＯ−（式中、ｘは１〜４である）または単一の直接
的結合であり；Ｍは、Ｆに対して定義した通りである。

【０００８】適当なブラジキニン拮抗薬は、例えば特許
公報ＥＰ３７０４５３、ＥＰ４７２２２０、ＷＯ
９２／１８１５５、ＷＯ９２／１８１５６およびＷＯ
９２／１７２０１に記載されている〔Cortech；式Ｘ
（ＢＫＡ)_n（式中、Ｘは結合メンバーであり、ＢＫＡは
ブラジキニン拮抗薬のペプチド鎖でありそしてｎは１よ
り大なる整数である）のブラジキニン拮抗薬；式Ｘ
（ＢＫＡ）のブラジキニン拮抗薬；および式 (Ｙ)(Ｘ)
(ＢＫＡ)（式中、Ｙは、非−ブラジキニン受容体に対す
るアンタゴニストまたはアゴニストであるリガンドであ
る）のブラジキニン拮抗薬〕。

【０００９】式Ｉの特に適当なペプチドは、Ｚが水素で
あるかまたは（ａ₁）、（ａ₂）または（ａ₃）において
定義した通りであり、Ｐが単一結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− （II）〔式中、ＵはＣＨＲ(３)（式中、Ｒ(３)は上述した通り
である）でありそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ₃である〕
の基であり、そしてＡが単一結合であるペプチドであ
る。

【００１０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｚが水素で
あるかまたは（ａ₁）、（ａ₂）または（ａ₃）において
定義した通りであり、Ｐが単一結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− （II）〔式中、Ｕは、ＣＨＲ(３)（式中、基Ｒ(３)は、相互に
独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜
Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまた
は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールであり、そして水素
を除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は１個のアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグ
アニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、
フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリ
ル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２
−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより
置換されていてもよくそして置換されたアミノは、好ま
しくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換されたグアニジ
ノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ−〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ
−Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素またはＺであ
り、ここでＺは（ａ₁）または（ａ₂）において定義した
通りである）である）であり；またはＲ(２)およびＲ
(３)は、これらの基を担持する原子と一緒になって２〜
１５個の炭素原子を有する一、二または三環式環系を形
成することができそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ₃であ
る〕であり、Ａが単一結合であり、(Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃ
である化合物である。

【００１１】ＩＮＮ名称イカチバントアセテートアセテ
ートを有しそしてまたＨＯＥ１４０と称される(Ｒ)−
アルギニル−(Ｓ)−アルギニル−(Ｓ)−プロリル−（２
Ｓ,４Ｒ）−ヒドロキシプロリル）グリシル−(Ｓ)−
〔３−（２−チエニル）アラニル〕−(Ｓ)−セリル−
(Ｒ)−〔（１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リル）カルボニル〕−（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘ
キサヒドロ−２−インドリニル）カルボニル〕−(Ｓ)−
アルギニンＮ−アセテートが特に適している。

【００１２】さらに、本発明は、ブラジキニン拮抗薬の
ほかに、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含有する
併用製剤に関するものである。これらの配合製剤の特殊
な利点は、ウイルスの作用（例えば皮膚病変）そしてま
たウイルスの拡散が、特殊な存続によって抑制されると
いう事実にある。

【００１３】例えばアシクロビル、Ｖａｌ−アシクロビ
ル、ペンシクロビル、ＢＶＡ−ウラシル、ビダラビン、
ヨードデオキシウリジン、ブロラビル、ジドブジン（Ａ
ＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、ジデオキシシチジン
（ＤＤＣ）およびラミブジン（３−ＴＣ）、特にアシク
ロビルのような種々の他の抗ウイルス剤を、本発明によ
って使用することができる。上述した化合物は、商業的
に得ることができるかまたは一般に知られている方法
（Merck Index、11th Edition Rahway, N.J. 1989,Drug
s 45(4), 488以下、45(5)、637以下、1993参照）により
製造することができる。

【００１４】上述した好ましいブラジキニン拮抗薬は、
同様に、上述した配合製剤に対して好ましい。特に好ま
しい配合製剤は、ＨＯＥ１４０およびアシクロビルま
たはその均等物またはプロドラッグからなる。上述した
化合物および配合製剤は、種々のウイルス疾患に対して
本発明により使用することができる。これらは、特に疱
疹ウイルス（例えばＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−
３、ＶＳＶ）の抑制および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳ
Ｖ）の再発の抑制に対して重要である。

【００１５】ブラジキニン拮抗薬は、ウイルス疾患の治
療用の医薬として適当な投与形態で使用される。適当な
医薬製剤は、無機または有機の医薬的に使用し得る賦形
剤と一緒にしたそして適当である場合は１種または２種
以上の他の抗ウイルス剤と一緒にした、個々のまたは組
み合わされたブラジキニン拮抗薬の有効な量からなる。
製剤は、経腸的に、非経口的、例えば皮下的、筋肉内的
または静脈内的に、舌下的に、表皮的、鼻内的に、直腸
的に、膣内的に、頬内的にまたは吸入によって使用する
ことができる。活性化合物の投与量は、温血動物の種
類、体重、年令および投与方法に依存する。

【００１６】本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶
解、混合、顆粒化または錠剤−被覆操作により製造され
る。経口的使用形態または粘膜に対する適用において
は、活性化合物を、この目的に対して慣用の添加剤、例
えば賦形剤、安定剤または不活性の稀釈剤と混合しそし
て慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁液または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用することのできる不活性の賦形
剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマー
ル酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。すなわち、処方は、乾式または湿式顆
粒形態で行うことができる。使用可能な油性の賦形剤ま
たは溶剤は、例えば、植物または動物油、例えばヒマワ
リ油およびタラ肝油である。

【００１７】局所使用のための製剤は、水性または油性
溶液、ローション、乳濁液またはジェリー、軟膏または
グリース性軟膏の形態、または可能であればスプレー形
態にすることができる。もし適当である場合は、重合体
の添加によって粘着性を改善することができる。鼻内使
用のための形態においては、化合物を、この目的に対し
て慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性稀釈剤と混
合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例え
ば水性、アルコール性または油性懸濁液、または、水
性、アルコール性または油性溶液にする。キレート剤、
エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢酸、ク
エン酸、酒石酸またはそれらの塩を、水性鼻内処方に加
えることができる。鼻内用溶液は、計量噴霧器によっ
て、または粘度増加含量を有する鼻用滴下剤または鼻用
ゲルまたは鼻用クリームとして投与することができる。

【００１８】不活性担体ガスを使用した噴霧器または圧
縮ガスパックを、吸入使用に対して利用することができ
る。静脈内的、皮下的、表皮的または経皮投与において
は、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩を、
必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば等張化剤ま
たはpH調節剤ならびに可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤とともに、溶解、懸濁または乳濁する。体液中におけ
る若干の医薬の短い半減期のために、注射し得る持続放
出性の処方を使用することが適当である。使用し得る医
薬形態は、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、
棒状体またはインプラントである。後者は、組織的に許
容し得る重合体、特に生物分解性重合体、例えばポリ乳
酸／ポリグリコール酸共重合体またはヒトアルブミンを
基にしたものから製造することができる。

【００１９】局所投与は、本発明により使用することの
できる化合物に対しておよび本発明により使用すること
のできる配合製剤に対して、特に重要である。活性化合
物の投与量は、体重７５kgの成人を基にして、少なくと
も０.００１mg／kg／日、好ましくは少なくとも０.０１
mg／kg／日、特に少なくとも０.１mg／kg／日より３mg
／kg／日より多くない量、好ましくは成人体重７５kgを
基準にして体重１kgにつき１日当たり１mgより多くない
量である。もし適当である場合は、他の抗ウイルス剤
を、好ましくはその既知の投与量の範囲において使用す
ることができる。

【００２０】他の抗ウイルス剤に対するブラジキニン拮
抗薬の量の比は、広い範囲にわたって量を増加すること
ができる。１：１００〜１００：１の比が好ましい。本
発明を、以下の実施例によっておよび特許請求の範囲の
内容によって、さらに詳細に説明する。

【００２１】実施例１無毛マウスにおけるＨＳＶ−１により引き起こされた皮
膚病変に対するＨＯＥ１４０の作用の試験操作：抗ウイルス効能を調査するために、免疫適格性の
無毛マウス（hr／hr）を、ガラス繊維棒の助けによっ
て、体の一方の面において乱刺しそして１／100の稀釈
のウイルス懸濁液（ＨＳＶ−１、臨床単離体“コルネア
エ（corneae）”）中でこすることにより感染させた。
感染した動物は、種々な試験グループに分割しそしてMa
krolonかご中で個々に収容した。局所処理においては、
化合物を以下に示す濃度において中性のクリーム処方
（水中油乳濁液）に加えた。処理は、感染後第４日〜第
１４日の間、毎日２回感染した面積にクリーム約５０mg
をこすりつけることにより行った。全身処理において
は、化合物を０.９％ＮａＣｌに溶解しそして感染後第
４日〜第１４日の間、毎日２回皮下的に投与した。使用
した評価基準は、ウイルスにより引き起こされた皮膚病
変の程度、および生き残った動物の数および死亡した動
物の生存の平均期間である。

【００２２】結果：結果は、表１に要約する通りであ
る。無毛マウスにおいてＨＳＶ−１により引き起こされ
た皮膚病変に対するＨＯＥ１４０の作用の調査（１２／
９３）。乱刺した背側皮膚の皮膚感染後４日から出発し
て１０日間毎日２回処理。

【００２３】

【表１】

【００２４】生存割合については影響をうけることは少
ない（有意でない、Ｃｈｉ²検定）けれども、重度の皮
膚病変の発現（帯状疱疹形成）は、未処理の比較対照に
おけるよりも処理した動物において有意に低い（ｐ＞
０.００１、Ｃｈｉ²検定）。これらの実験は、ＨＯＥ
１４０による非経口的（皮下的）および局所的処理の両
方が、皮膚疱疹感染の症状の有意な減少を起こすことを
示している。

【００２５】

【表２】

【００２６】実施例２アシクロビルと併用した場合の、無毛マウスにおけるＨ
ＳＶ−１により引き起こされた皮膚病変に対するＨＯＥ
１４０の作用の調査ＨＯＥ１４０は、中性基剤中の２％強度のクリームと
して局所的にまたは１回の投与量当たり２mg／kgを使用
して皮下的に、毎日２回投与した。アシクロビルは、飲
料水中の０.０５％強度の溶液として投与した。併用処
理の優越性を証明するために、個々の物質による処理が
最適以下であるような感染強度および物質の投与量を選
定した。

【００２７】

【表３】

【００２８】致死率および重度皮膚病変の形成（帯状疱
疹形成）は、併用処理において減少された。

【表４】

【００２９】第２の併用実験において、ＨＯＥ１４０
およびアシクロビルの併用は、同じ実験条件下における
ＨＯＥ１４０またはアシクロビルによる処理よりも優
れていることが確認された。この実験において得られた
生存割合においては有意な相違はないけれども、併用処
理による動物の生存時間は、他の形態の処理および未処
理の比較対照に比較して、有意に増加された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フレト・レムベツクオーストリア国アー−8042グラーツ．シユタンクト−ペーター−ハウプトシユトラーセ31ツエー (72)発明者ゲールハルト・ブライポールドイツ連邦共和国デー−60529フランクフルト．ガイゼンハイマーシユトラーセ95 (72)発明者シユテフアン・ヘンケドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイム．ヴインゲルトシユトラーセ２ツエー (72)発明者ヨヘン・クノレドイツ連邦共和国デー−65830クリフテル. ヘーヒスターシユトラーセ21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ウイルス疾患の予防または治療用の医薬
を製造するためのブラジキニン拮抗薬またはその生理学
的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】式ＩＺ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) のブラジキニン拮抗薬またはその生理学的に許容し得る
塩の請求項１記載の使用。上記式において、Ｚは、（ａ₁）水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｈ₉）
シクロアルカノイルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルスル
ホニル〔それぞれの場合において、１、２または３個の水素原
子は、場合によっては、カルボキシル、ＮＨＲ(１)、
〔（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル〕−ＮＲ(１)または〔（Ｃ₆
〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル〕ＮＲ
(１)（式中、Ｒ(１)は水素またはウレタン保護基であ
る）、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、
ジ−〔（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）〕−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、１,８−
ナフタルイミド、スルファモイル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
コキシカルボニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールおよび
（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルか
らなる群からの１、２または３個の同一または異なる基
により置換されていてもよく、または、それぞれの場合において、１個の水素原子は、
場合によっては、（Ｃ ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ
₁〜Ｃ₆）−アルキルスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ
₄）−アルキルスルホニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルスルフィニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）
−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールオキシ、（Ｃ₃〜
Ｃ₁₃）−ヘテロアリールおよび（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロ
アリールオキシからなる群からの基によって置換されて
いてもよく、そして、１個または２個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−ア
リールおよび（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）
−アルキルからなる群からの１個または２個の同一また
は異なる基により置換されていてもよい〕；（ａ₂）（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₇〜Ｃ₁₅）−
アロイル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールスルホニル、（Ｃ₃
〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールまたは（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテ
ロアロイル；（ａ₃）場合によっては、窒素上において（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまたは（Ｃ
₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルにより
置換されていてもよいカルバモイルであり；そして、
（ａ₁）、（ａ₂）および（ａ₃）で定義された基におい
て、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールス
ルホニルおよびヘテロアロイル基は、場合によっては、
カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ ₆〜Ｃ₁₄）−アリー
ル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₅）−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ
−（Ｃ ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
ファモイルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシカルボニル
からなる群からの１、２、３または４個の基によって置
換されていてもよく；Ｐは、単一の直接的な結合または
式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) 〔式中、Ｒ(２)は、水素、メチルまたはウレタン保護基であり、Ｕは、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキリデン、（Ｃ₆〜Ｃ
₁₄）−アリーリデン、（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリーリ
デンまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキリデン（これらの基は場合によっては置換されて
いてもよい）または〔ＣＨＲ(３)〕_n′（式中、ｎは１
〜８、好ましくは１〜６であり、基Ｒ(３)は、相互に独
立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）
−シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまたは
（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールであり、そして水素を
除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は、１個のアミノ、置換されたアミノ、アミジノ、置換
されたアミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバ
モイル、グアニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイ
ド、置換されたウレイド、メルカプト、メチルメルカプ
ト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタ
ルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルま
たはシクロヘキシルにより置換されていてもよく、そし
て置換されたアミノは、好ましくは−Ｎ(Ａ′)Ｚであ
り、置換されたアミジノは、好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−
ＮＨ−Ｚであり、置換されたグアニジノは、好ましくは
−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚでありそして
置換されたウレイドは、好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−
Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素またはＺであ
り、Ｚは（ａ₁）または（ａ₂）において定義した通りで
ある）である）であり；またはＲ(２)およびＲ(３)は、
これらを担持している原子と一緒になって２〜１５個の
炭素原子を有する、一、二または三環式環系を形成する
ことができる〕の基であり；Ａは、Ｐに対して定義した
通りであり；Ｂは、側鎖において置換されていてもよい
Ｌ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸であり；Ｃは、式
IIIａまたはIIIｂＧ′−Ｇ′−Ｇｌｙ（IIIａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ₂)_p−ＣＯ（IIIｂ）〔式中、ｐは２〜８であり、そして基Ｇ′は、相互に独
立して式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− （IV）（式中、Ｒ(４)およびＲ(５)は、これらの基を担持する
原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素
環式一、二または三環式環系を形成する）の基である〕
の化合物であり；Ｅは、中性、酸性または塩基性の脂肪
族または脂環式−脂肪族アミノ酸の基であり；基Ｆは、
相互に独立して、側鎖において置換されていてもよい中
性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の
基または単一の直接的結合であり；(Ｄ)Ｑは、場合によ
ってはハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換され
ていてもよいＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ
−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌであるか、または式（Ｖ）【化１】〔式中、Ｘは酸素、硫黄または単一の直接的な結合であ
り、Ｒは、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜
Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまた
は（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
（脂環式基は、場合によってはハロゲン、メチルまたは
メトキシにより置換されていてもよい）である〕の基で
あり；Ｇは、Ｇ′に対して上述した通りであるかまた単
一の直接的結合であり；Ｆ′は、Ｆに対して定義した通
りであるか、基−ＮＨ−（ＣＨ₂)_q−（式中ｑ＝２〜
８）であるかまたはＧが単一の直接的結合でない場合
は、単一の直接的結合であり；Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ₂
またはＮＨＣ₂Ｈ₅であり；Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ₂)_x
−ＣＯ−（式中、ｘは１〜４である）または単一の直接
的結合であり；Ｍは、Ｆに対して定義した通りである。
【請求項３】Ｚが水素であるかまたは（ａ₁）、
（ａ₂）または（ａ₃）において定義した通りであり、Ｐが単一結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− （II）〔式中、ＵはＣＨＲ(３)（式中、Ｒ(３)は上述した通り
である）でありそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ₃である〕
の基であり、そしてＡが単一結合である、式Ｉのブラジ
キニン拮抗薬の請求項２記載の使用。
【請求項４】Ｚが水素であるかまたは（ａ₁）、
（ａ₂）または（ａ₃）において定義した通りであり、Ｐが単一結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− （II）〔式中、Ｕは、ＣＨＲ(３)（式中、基Ｒ(３)は、相互に
独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜
Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールまた
は（Ｃ₃〜Ｃ₁₃）−ヘテロアリールであり、そして水素
を除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は１個のアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグ
アニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、
フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリ
ル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２
−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより
置換されていてもよくそして置換されたアミノは、好ま
しくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚでありそして置換されたグアニジ
ノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ−〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ
−Ｚ（式中、基Ａ′は相互に独立して水素またはＺであ
り、ここでＺは（ａ₁）または（ａ₂）において定義した
通りである）である）であり；またはＲ(２)およびＲ
(３)は、これらの基を担持する原子と一緒になって２〜
１５個の炭素原子を有する一、二または三環式環系を形
成することができそしてＲ(２)はＨまたはＣＨ₃であ
る〕であり、Ａが単一結合であり、 (Ｄ)ＱがＤ−Ｔｉｃである、式Ｉのブラジキニン拮抗薬
の請求項２記載の使用。
【請求項５】ブラジキニン拮抗薬が(Ｒ)−アルギニル
−(Ｓ)−アルギニル−(Ｓ)−プロリル−（２Ｓ,４Ｒ）
−ヒドロキシプロリル）グリシル−(Ｓ)−〔３−（２−
チエニル）アラニル〕−(Ｓ)−セリル−(Ｒ)−〔（１,
２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリル）カルボニ
ル〕−（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−〔（ヘキサヒドロ−２
−インドリニル）カルボニル〕−(Ｓ)−アルギニンＮ−
アセテートである、ウイルス疾患の予防または治療用の
医薬を製造するための請求項２記載のブラジキニン拮抗
薬の使用。
【請求項６】慣用の補助剤および（または）賦形剤に
加えて、少なくとも１種のブラジキニン拮抗薬および適
当である場合は、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤か
らなる配合製剤。
【請求項７】ウイルス疾患の治療用の医薬を製造する
ためのブラジキニン拮抗薬および他の抗ウイルス剤の使
用。
【請求項８】適当な補助剤および（または）賦形剤と
一緒に、少なくとも１種のブラジキニン拮抗薬を、適当
である場合は少なくとも１種の他の抗ウイルス剤ととも
に、適当な投与形態にすることからなる、請求項６記載
の配合製剤の製法。