JPH07206756A - 光学活性２−メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性２−メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法Info
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- JPH07206756A JPH07206756A JP746894A JP746894A JPH07206756A JP H07206756 A JPH07206756 A JP H07206756A JP 746894 A JP746894 A JP 746894A JP 746894 A JP746894 A JP 746894A JP H07206756 A JPH07206756 A JP H07206756A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 2-メチルブタン酸アルキルあるいは2-メチル
ブタン酸アルコキシアルキルを優先的に加水分解する酵
素および／または該酵素を産生する微生物を作用させて
生成した、光学活性(S)-2-メチルブタン酸、および光学
活性(R)-2-メチルブタン酸アルキルあるいは光学活性
(R)-2-メチルブタン酸アルコキシアルキルを回収する。 【効果】 高い光学純度を有する、光学活性(R)-2-メチ
ルブタン酸およびその誘導体を工業的に生産できる。
ブタン酸アルコキシアルキルを優先的に加水分解する酵
素および／または該酵素を産生する微生物を作用させて
生成した、光学活性(S)-2-メチルブタン酸、および光学
活性(R)-2-メチルブタン酸アルキルあるいは光学活性
(R)-2-メチルブタン酸アルコキシアルキルを回収する。 【効果】 高い光学純度を有する、光学活性(R)-2-メチ
ルブタン酸およびその誘導体を工業的に生産できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、2-メチルブタン酸アル
キルあるいは2-メチルブタン酸アルコキシアルキルへ
の、酵素あるいは該酵素を産生する微生物を作用させる
ことを特徴とする、光学活性2-メチルブタン酸およびそ
の誘導体の製造方法に関する。
キルあるいは2-メチルブタン酸アルコキシアルキルへ
の、酵素あるいは該酵素を産生する微生物を作用させる
ことを特徴とする、光学活性2-メチルブタン酸およびそ
の誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生物
学的活性を呈する化合物の多くに、光学異性体が存在す
ることは広く知られており、一般的には、目的とする所
望の生物学的活性を呈する光学異性体が、その一部に限
定され、その他の異性体が、所望の生物学的活性を呈さ
ないか、あるいは毒性等の好ましくない生理作用を伴う
ものである。
学的活性を呈する化合物の多くに、光学異性体が存在す
ることは広く知られており、一般的には、目的とする所
望の生物学的活性を呈する光学異性体が、その一部に限
定され、その他の異性体が、所望の生物学的活性を呈さ
ないか、あるいは毒性等の好ましくない生理作用を伴う
ものである。
【０００３】それ故、光学異性体を有する化合物におい
て、生物学的に活性な異性体を得る適当な手段・手法が
無い場合には、すべての光学異性体が混合された状態に
て、農薬や製薬用途にしばしば用いられており、目的と
する光学異性体本来の生物学的活性が著しく低減した
り、毒性などの望ましくない生理作用を伴うという問題
点があった。
て、生物学的に活性な異性体を得る適当な手段・手法が
無い場合には、すべての光学異性体が混合された状態に
て、農薬や製薬用途にしばしば用いられており、目的と
する光学異性体本来の生物学的活性が著しく低減した
り、毒性などの望ましくない生理作用を伴うという問題
点があった。
【０００４】この問題を克服するために、光学異性体の
分割法が種々検討されてきており、例えば、被分割光学
異性体の各種エステル誘導体を調製し、光学選択的にエ
ステルを加水分解する酵素を該誘導体に作用させ、そし
て、反応系の溶媒に対する溶解度の差などを利用して光
学異性体同士を互いに分離する方法が提案されており、
この方法を実現させるための、種々の光学選択性を備え
たエステル分解酵素を産生する微生物の研究が進められ
ている。
分割法が種々検討されてきており、例えば、被分割光学
異性体の各種エステル誘導体を調製し、光学選択的にエ
ステルを加水分解する酵素を該誘導体に作用させ、そし
て、反応系の溶媒に対する溶解度の差などを利用して光
学異性体同士を互いに分離する方法が提案されており、
この方法を実現させるための、種々の光学選択性を備え
たエステル分解酵素を産生する微生物の研究が進められ
ている。
【０００５】このような技術背景において、光学活性2-
メチルブタン酸は、液晶化合物の中間体として有用な化
合物であり、また、光学活性2-メチルブタン酸およびそ
の誘導体は、種々の食品の芳香成分として自然界に存在
していることが知られており、従って、香料としての用
途の化合物として重要視されている。
メチルブタン酸は、液晶化合物の中間体として有用な化
合物であり、また、光学活性2-メチルブタン酸およびそ
の誘導体は、種々の食品の芳香成分として自然界に存在
していることが知られており、従って、香料としての用
途の化合物として重要視されている。
【０００６】この光学活性2-メチルブタン酸およびその
誘導体の製造方法として、α、β不飽和カルボン酸の不
斉水素化を利用する方法（特開平３−157346号) 、ある
いはラセミ体の2-メチルブタン酸のキャンディダリパー
ゼによる不斉エステル化または2-メチルブタン酸エステ
ルの加水分解による方法 K.H. Engel, TetrahedoronAs
ymmetry, 2, 165 (1991);Erland Holmberg et al., App
lied Microbiologyand Biotechnology, 35, 572 (1991)
などが提案されているが、いずれの方法によっても、
得られる光学活性体の光学純度が低くなるなどの欠点が
指摘されていた。
誘導体の製造方法として、α、β不飽和カルボン酸の不
斉水素化を利用する方法（特開平３−157346号) 、ある
いはラセミ体の2-メチルブタン酸のキャンディダリパー
ゼによる不斉エステル化または2-メチルブタン酸エステ
ルの加水分解による方法 K.H. Engel, TetrahedoronAs
ymmetry, 2, 165 (1991);Erland Holmberg et al., App
lied Microbiologyand Biotechnology, 35, 572 (1991)
などが提案されているが、いずれの方法によっても、
得られる光学活性体の光学純度が低くなるなどの欠点が
指摘されていた。
【０００７】また、前記光学活性2-メチルブタン酸の誘
導体の一つである、光学活性2-メチルブタノールは、従
来より、医薬あるいは農薬用途の生理活性物質や、液晶
材料の合成中間体として重要視されている。
導体の一つである、光学活性2-メチルブタノールは、従
来より、医薬あるいは農薬用途の生理活性物質や、液晶
材料の合成中間体として重要視されている。
【０００８】この光学活性２−メチルブタノールの現在
採用されている分離・精製手段の一つに、フーゼル油か
ら光学活性なＳ体の２−メチルブタノールを分離する方
法があるが、この方法によると、フーゼル油中の他の成
分との分別のための精密蒸留を繰り返す必要があり、そ
のための多段階の精製工程を経なければならず、従っ
て、この方法によると、収率が低い上に、製造コストが
高くつくという問題点を含むものであった。 一方、Ｒ
体の２−メチルブタノールが、(+) α、α−ジメチルコ
ハク酸から合成された報告 Chemistry and Industry
(London), p.1093,1926年 もあるが、この方法による
と、原料が高価であり、かつ合成工程も複雑であること
から、到底工業化に適するものではない。 さらに、最
近では、リパーゼなどの酵素を利用したエステル化によ
る光学活性２−メチルブタノールの生産方法が提案され
ている（特開平２−242700号）が、この方法でも、反応
液から光学活性２−メチルブタノールを分離する際に、
精密蒸留などが必要であることから、実用的手段とはい
えないものである。
採用されている分離・精製手段の一つに、フーゼル油か
ら光学活性なＳ体の２−メチルブタノールを分離する方
法があるが、この方法によると、フーゼル油中の他の成
分との分別のための精密蒸留を繰り返す必要があり、そ
のための多段階の精製工程を経なければならず、従っ
て、この方法によると、収率が低い上に、製造コストが
高くつくという問題点を含むものであった。 一方、Ｒ
体の２−メチルブタノールが、(+) α、α−ジメチルコ
ハク酸から合成された報告 Chemistry and Industry
(London), p.1093,1926年 もあるが、この方法による
と、原料が高価であり、かつ合成工程も複雑であること
から、到底工業化に適するものではない。 さらに、最
近では、リパーゼなどの酵素を利用したエステル化によ
る光学活性２−メチルブタノールの生産方法が提案され
ている（特開平２−242700号）が、この方法でも、反応
液から光学活性２−メチルブタノールを分離する際に、
精密蒸留などが必要であることから、実用的手段とはい
えないものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、上述した従来
技術が抱えている課題に鑑みて発明されたものであり、
その目的とするところは、高い光学純度を有する光学活
性2-メチルブタン酸およびその誘導体を工業的に生産し
得る方法を提供することにある。
技術が抱えている課題に鑑みて発明されたものであり、
その目的とするところは、高い光学純度を有する光学活
性2-メチルブタン酸およびその誘導体を工業的に生産し
得る方法を提供することにある。
【００１０】すなわち、本発明の要旨とするところは、
図１を参照すると、２−メチルブタン酸アルキルあるい
は2-メチルブタン酸アルコキシアルキルに、そのＳ体の
エステルを優先的に加水分解する酵素および／または該
酵素を産生する微生物を作用させて、光学活性(S)-2-メ
チルブタン酸および(R)-2-メチルブタン酸アルキルある
いは(R)-2-メチルブタン酸アルコキシアルキルに分割す
ることを特徴とした、光学活性2-メチルブタン酸および
その誘導体の製造方法である。
図１を参照すると、２−メチルブタン酸アルキルあるい
は2-メチルブタン酸アルコキシアルキルに、そのＳ体の
エステルを優先的に加水分解する酵素および／または該
酵素を産生する微生物を作用させて、光学活性(S)-2-メ
チルブタン酸および(R)-2-メチルブタン酸アルキルある
いは(R)-2-メチルブタン酸アルコキシアルキルに分割す
ることを特徴とした、光学活性2-メチルブタン酸および
その誘導体の製造方法である。
【００１１】さらに、本発明の他の態様では、前記光学
活性(R)-2-メチルブタン酸アルキルまたはアルコキシア
ルキルを、さらに化学的に還元することにより、(R)-２
−メチルブタノールを得ることを特徴とした、光学活性
(R)-２−メチルブタノールの製造方法である。
活性(R)-2-メチルブタン酸アルキルまたはアルコキシア
ルキルを、さらに化学的に還元することにより、(R)-２
−メチルブタノールを得ることを特徴とした、光学活性
(R)-２−メチルブタノールの製造方法である。
【００１２】さらに、前記光学活性(R)-2-メチルブタン
酸アルキルまたはアルコキシアルキルを、加水分解する
ことを特徴とする、光学活性(R)-２−メチルブタン酸の
製造方法である。
酸アルキルまたはアルコキシアルキルを、加水分解する
ことを特徴とする、光学活性(R)-２−メチルブタン酸の
製造方法である。
【００１３】すなわち、本発明は、(R)-２−メチルブタ
ン酸アルキルあるいは(R)-2-メチルブタン酸アルコキシ
アルキルに対し高い光学選択性、つまり、２−メチルブ
タン酸アルキルを加水分解し、光学活性の(R)-２−メチ
ルブタン酸アルキルあるいは(R)-2-メチルブタン酸アル
コキシアルキルを反応液中に残存する能力を有する、ア
スパジーラス(Aspergillus) 属、バチルス(Bacillus)
属、セラチア(Serratia)属に属する微生物由来のプロテ
アーゼ、またはエステル分解酵素の知見に基づいて完成
されたものである。
ン酸アルキルあるいは(R)-2-メチルブタン酸アルコキシ
アルキルに対し高い光学選択性、つまり、２−メチルブ
タン酸アルキルを加水分解し、光学活性の(R)-２−メチ
ルブタン酸アルキルあるいは(R)-2-メチルブタン酸アル
コキシアルキルを反応液中に残存する能力を有する、ア
スパジーラス(Aspergillus) 属、バチルス(Bacillus)
属、セラチア(Serratia)属に属する微生物由来のプロテ
アーゼ、またはエステル分解酵素の知見に基づいて完成
されたものである。
【００１４】本発明における酵素反応の基質となる、ラ
セミ体の２−メチルブタン酸アルキルまたはアルコキシ
アルキルは、特に限定されるものではないが、公知のエ
ステル化方法により容易に合成・入手できることから、
メチル、エチル、メトキシエチル等のエステル誘導体が
好ましい。
セミ体の２−メチルブタン酸アルキルまたはアルコキシ
アルキルは、特に限定されるものではないが、公知のエ
ステル化方法により容易に合成・入手できることから、
メチル、エチル、メトキシエチル等のエステル誘導体が
好ましい。
【００１５】また、本発明方法に使用できる酵素として
は、アスパジーラス(Aspergillus)属、バチルス(Bacill
us)属、セラチア(Serratia)属に属する微生物、特に、
アスパジーラス・メレウス(Aspergillus melleus) 、ア
スパジーラス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、バチルス
・ サブチリス(Bacillus subtilis) 、バチルス・アミロ
リクエファシエンス(Bacillus amyloliquefaciens)、あ
るいはセラチア・マルセッセンス(Serratia marcescen
s) に属する微生物の産生によるプロテアーゼまたはエ
ステル分解酵素であって、２−メチルブタン酸アルキル
またはアルコキシアルキルを光学選択的に加水分解しう
るものであれば特に限定されるものではなく、例えば、
該酵素を含有する微生物菌体、菌体培養物もしくは菌体
処理物等であっても適用可能である。
は、アスパジーラス(Aspergillus)属、バチルス(Bacill
us)属、セラチア(Serratia)属に属する微生物、特に、
アスパジーラス・メレウス(Aspergillus melleus) 、ア
スパジーラス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、バチルス
・ サブチリス(Bacillus subtilis) 、バチルス・アミロ
リクエファシエンス(Bacillus amyloliquefaciens)、あ
るいはセラチア・マルセッセンス(Serratia marcescen
s) に属する微生物の産生によるプロテアーゼまたはエ
ステル分解酵素であって、２−メチルブタン酸アルキル
またはアルコキシアルキルを光学選択的に加水分解しう
るものであれば特に限定されるものではなく、例えば、
該酵素を含有する微生物菌体、菌体培養物もしくは菌体
処理物等であっても適用可能である。
【００１６】上述した微生物由来の酵素としては、例え
ば、XP-488（Aspergillus melleus由来、ナガセ生化学
工業製）、デナチームAP-15(Aspergillus oryzae由来、
ナガセ生化学工業製）、スミチームMP（Aspergillus me
lleus 由来、新日本化学製）、ビオプラーゼSP-10 (Bac
illus subtilis由来、ナガセ生化学工業製）、結晶プロ
テアーゼ ナガーゼ（Bacillus subtilis 由来、ナガセ
生化学工業製）、耐熱性アルカリプロテアーゼ（Bacill
us sp.由来、栗田工業製）、SM酵素（Serratiamarcesce
ns由来、ナガセ生化学工業製）などの酵素が挙げられ
る。
ば、XP-488（Aspergillus melleus由来、ナガセ生化学
工業製）、デナチームAP-15(Aspergillus oryzae由来、
ナガセ生化学工業製）、スミチームMP（Aspergillus me
lleus 由来、新日本化学製）、ビオプラーゼSP-10 (Bac
illus subtilis由来、ナガセ生化学工業製）、結晶プロ
テアーゼ ナガーゼ（Bacillus subtilis 由来、ナガセ
生化学工業製）、耐熱性アルカリプロテアーゼ（Bacill
us sp.由来、栗田工業製）、SM酵素（Serratiamarcesce
ns由来、ナガセ生化学工業製）などの酵素が挙げられ
る。
【００１７】本発明の方法は、本明細書中で、特に言及
しない限り、以下の工程を経て行うものである。
しない限り、以下の工程を経て行うものである。
【００１８】まず、酵素反応は、ラセミ体の２−メチル
ブタン酸アルキルまたはアルコキシアルキルを含有する
水または緩衝液に、前記プロテアーゼまたはエステル分
解酵素を添加し、撹拌する。 この際の反応液のpHは、
酵素の活性（反応特性）を考慮して、４〜10、好ましく
は６〜８とし、反応温度も同様の理由で、５℃〜60℃、
好ましくは10℃〜45℃とする。 酵素の使用量は特に限
定されるものではないが、基質の２−メチルブタン酸ア
ルキルまたはアルコキシアルキルに対し、１〜100g／基
質mol 程度が、円滑な酵素反応を進める上で好ましい範
囲である。 さらに、反応時間は、酵素の投入量、反応
温度、反応pH等で変動するが、通常１〜24時間程度で完
了するように設定する。
ブタン酸アルキルまたはアルコキシアルキルを含有する
水または緩衝液に、前記プロテアーゼまたはエステル分
解酵素を添加し、撹拌する。 この際の反応液のpHは、
酵素の活性（反応特性）を考慮して、４〜10、好ましく
は６〜８とし、反応温度も同様の理由で、５℃〜60℃、
好ましくは10℃〜45℃とする。 酵素の使用量は特に限
定されるものではないが、基質の２−メチルブタン酸ア
ルキルまたはアルコキシアルキルに対し、１〜100g／基
質mol 程度が、円滑な酵素反応を進める上で好ましい範
囲である。 さらに、反応時間は、酵素の投入量、反応
温度、反応pH等で変動するが、通常１〜24時間程度で完
了するように設定する。
【００１９】反応終了後、生成した２−メチルブタン酸
と未反応の２−メチルブタン酸アルキルまたはアルコキ
シアルキルを溶媒抽出法、結晶析出法、カラムクロマト
グラフ法など通常用いられる分離手段によって分取す
る。 なお、この分離手段に関連して、溶媒抽出法によ
ると、反応液を炭酸ナトリウム等でpH９付近に調整した
後、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、トルエン、ヘ
プタン、ジクロロメタン等の溶媒を用いて抽出した場
合、未反応の光学活性(R)-２−メチルブタン酸アルキル
またはアルコキシアルキルを反応液から90％以上の回収
率で回収できることが、後述する実施例から明らかとな
った。
と未反応の２−メチルブタン酸アルキルまたはアルコキ
シアルキルを溶媒抽出法、結晶析出法、カラムクロマト
グラフ法など通常用いられる分離手段によって分取す
る。 なお、この分離手段に関連して、溶媒抽出法によ
ると、反応液を炭酸ナトリウム等でpH９付近に調整した
後、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、トルエン、ヘ
プタン、ジクロロメタン等の溶媒を用いて抽出した場
合、未反応の光学活性(R)-２−メチルブタン酸アルキル
またはアルコキシアルキルを反応液から90％以上の回収
率で回収できることが、後述する実施例から明らかとな
った。
【００２０】次に、分取した(R)-２−メチルブタン酸ア
ルキルまたはアルコキシアルキルを、リチウムアルミニ
ウムハイドライドなどを用いた方法で還元することによ
り、光学活性(R)-２−メチルブタノールを得る。
ルキルまたはアルコキシアルキルを、リチウムアルミニ
ウムハイドライドなどを用いた方法で還元することによ
り、光学活性(R)-２−メチルブタノールを得る。
【００２１】また、分取した(R)-２−メチルブタン酸ア
ルキルまたはアルコキシアルキルを、アルカリ等を用い
た周知の方法でさらに加水分解することにより、光学活
性(R)-２−メチルブタン酸も得ることができるのであ
る。
ルキルまたはアルコキシアルキルを、アルカリ等を用い
た周知の方法でさらに加水分解することにより、光学活
性(R)-２−メチルブタン酸も得ることができるのであ
る。
【００２２】
【実施例】本発明方法の好適な実施例を以下に具体的に
詳述するが、下記実施例は例示目的のものであり、本発
明を限定する旨に解釈すべきものではない。
詳述するが、下記実施例は例示目的のものであり、本発
明を限定する旨に解釈すべきものではない。
【００２３】実施例１：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その１） 300mMリン酸緩衝液(pH 8.0)５mlを入れたバイアル瓶
に、2-メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよう
に加え、酵素剤XP-488（Aspergillus melleus 由来；ナ
ガセ生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル10ml
を加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出した。
抽出液を下記条件に従って、ガスクロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン
酸メチル（収率39％）が得られた。
の調製（その１） 300mMリン酸緩衝液(pH 8.0)５mlを入れたバイアル瓶
に、2-メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよう
に加え、酵素剤XP-488（Aspergillus melleus 由来；ナ
ガセ生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル10ml
を加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出した。
抽出液を下記条件に従って、ガスクロマトグラフィーで
分析したところ、光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン
酸メチル（収率39％）が得られた。
【００２４】＝＝ガスクロマトグラフィー分析条件＝＝ カラム： CDX-B、30ｍ（Ｊ＆Ｗ社製） 温度：カラム初期温度……45℃（20分）、昇温速度……
27.5℃／分、最終温度…… 100℃（20分）、インジェク
ター温度…… 250℃、検出器温度…… 250℃ キャリアーガス：ヘリウム、１ ml/分 検出器：ＦＩＤ実施例２：(R)-2-メチルブタン酸アルキルの調製（その
２ ） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、酵素剤デナチーム AP-15(Aspergillus oryza
e 由来；ナガセ生化学工業製）を 100mg加え、30℃で、
24時間撹拌した。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナト
リウム水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢
酸エチル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを
抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度94％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率44％) が
得られた。
27.5℃／分、最終温度…… 100℃（20分）、インジェク
ター温度…… 250℃、検出器温度…… 250℃ キャリアーガス：ヘリウム、１ ml/分 検出器：ＦＩＤ実施例２：(R)-2-メチルブタン酸アルキルの調製（その
２ ） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、酵素剤デナチーム AP-15(Aspergillus oryza
e 由来；ナガセ生化学工業製）を 100mg加え、30℃で、
24時間撹拌した。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナト
リウム水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢
酸エチル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを
抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度94％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率44％) が
得られた。
【００２５】実施例３：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その３） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、スミチーム MP （Aspergillusmelleus 由
来；新日本化学製）を50mg加え、35℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml加え、pH９付近に調整してから、イソプロピルエ
ーテル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽
出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従っ
て、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学純
度90％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率44％) が得
られた。
の調製（その３） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、スミチーム MP （Aspergillusmelleus 由
来；新日本化学製）を50mg加え、35℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml加え、pH９付近に調整してから、イソプロピルエ
ーテル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽
出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従っ
て、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学純
度90％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率44％) が得
られた。
【００２６】実施例４：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その４） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、酵素剤ビオプラーゼSP-10(Bacillussubtilis
由来；ナガセ生化学工業製）を50mg加え、35℃で、24時
間撹拌した。
の調製（その４） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、酵素剤ビオプラーゼSP-10(Bacillussubtilis
由来；ナガセ生化学工業製）を50mg加え、35℃で、24時
間撹拌した。
【００２７】反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム
水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、イソプロ
ピルエーテル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチ
ルを抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件
に従って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、
光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率39
％）が得られた。
水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、イソプロ
ピルエーテル10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチ
ルを抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件
に従って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、
光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率39
％）が得られた。
【００２８】実施例５：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その５） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、結晶アルカリプロテアーゼ ナガーゼ（Baci
llus subtilis 由来；ナガセ生化学工業製）を５mg加
え、35℃で、24時間撹拌した。 反応終了後、反応液に
５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整
してから、ヘプタン10ml加えて、(R)-2-メチルブタン酸
メチルを抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析
条件に従って、ガスクロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収
率38％）が得られた。
の調製（その５） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、結晶アルカリプロテアーゼ ナガーゼ（Baci
llus subtilis 由来；ナガセ生化学工業製）を５mg加
え、35℃で、24時間撹拌した。 反応終了後、反応液に
５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整
してから、ヘプタン10ml加えて、(R)-2-メチルブタン酸
メチルを抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析
条件に従って、ガスクロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、光学純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収
率38％）が得られた。
【００２９】実施例６：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その６） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、耐熱性アルカリプロテアーゼ（Bacillus sp.
由来；栗田工業製）を50mg加え、40℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml 加え、pH９付近に調整してから、ジクロロメタン
10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出し
た。
の調製（その６） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、耐熱性アルカリプロテアーゼ（Bacillus sp.
由来；栗田工業製）を50mg加え、40℃で、24時間撹拌し
た。 反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液
1.5ml 加え、pH９付近に調整してから、ジクロロメタン
10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出し
た。
【００３０】抽出液を実施例１にて示した分析条件に従
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率40％)
が得られた。
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メチル（収率40％)
が得られた。
【００３１】実施例７：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その７） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、SM酵素（Serratia marcescens 由来；ナガセ
生化学工業製）を50mg加え、35℃で、24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5
ml加え、pH９付近に調整してから、トルエン10mlを加え
て、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出した。 抽出液
を実施例１にて示した分析条件に従って、ガスクロマト
グラフィーで分析したところ、光学純度 100％の(R)-2-
メチルブタン酸メチル（収率40％) が得られた。
の調製（その７） 300mMリン酸緩衝液（pH 7.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、SM酵素（Serratia marcescens 由来；ナガセ
生化学工業製）を50mg加え、35℃で、24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5
ml加え、pH９付近に調整してから、トルエン10mlを加え
て、(R)-2-メチルブタン酸メチルを抽出した。 抽出液
を実施例１にて示した分析条件に従って、ガスクロマト
グラフィーで分析したところ、光学純度 100％の(R)-2-
メチルブタン酸メチル（収率40％) が得られた。
【００３２】実施例８：(R)-2-メチルブタン酸アルキル
の調製（その８） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸エチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、XP-488（Aspergillus melleus 由来；ナガセ
生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5
ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル10mlを加
えて、(R)-2-メチルブタン酸エチルを抽出した。 抽出
液を実施例１にて示した分析条件に従って、ガスクロマ
トグラフィーで分析したところ、光学純度 100％の(R)-
2-メチルブタン酸エチル（収率40％) が得られた。
の調製（その８） 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸エチルを 300mMの濃度になるよ
うに加え、XP-488（Aspergillus melleus 由来；ナガセ
生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液 1.5
ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル10mlを加
えて、(R)-2-メチルブタン酸エチルを抽出した。 抽出
液を実施例１にて示した分析条件に従って、ガスクロマ
トグラフィーで分析したところ、光学純度 100％の(R)-
2-メチルブタン酸エチル（収率40％) が得られた。
【００３３】実施例９：(R)-2-メチルブタン酸アルコキ
シアルキルの調製 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メトキシエチルを 300mMの濃度
になるように加え、XP-488（Aspergillusmelleus 由
来；ナガセ生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間
撹拌した。反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水
溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル
10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メトキシエチルを
抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メトキシエチル（収
率37.7％) が得られた。
シアルキルの調製 300mMリン酸緩衝液（pH 8.0) ５mlを入れたバイアル瓶
に、２−メチルブタン酸メトキシエチルを 300mMの濃度
になるように加え、XP-488（Aspergillusmelleus 由
来；ナガセ生化学工業製）を50mg加え、25℃で、24時間
撹拌した。反応終了後、反応液に５％炭酸ナトリウム水
溶液 1.5ml加え、pH９付近に調整してから、酢酸エチル
10mlを加えて、(R)-2-メチルブタン酸メトキシエチルを
抽出した。 抽出液を実施例１にて示した分析条件に従
って、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、光学
純度 100％の(R)-2-メチルブタン酸メトキシエチル（収
率37.7％) が得られた。
【００３４】実施例10：(R)-2-メチルブタノールの調製 100ml三口フラスコに50mlの乾燥THF(テトラヒドロフラ
ン) 、１．９０ｇ（０．０５ｍｏｌ）の水素化リチウム
アルミニウムを入れ、５℃以下に冷却し、１１．６ｇ
（０．１ｍｏｌ） の(R)-2-メチルブタン酸メチル（実
施例１にて調製した(R)-2-メチルブタン酸メチル）の５
ml THF溶液を、この冷却温度を保ちながら、30分かけて
滴下した。 その後、室温まで戻し、３時間攪拌した
後、塩酸／氷水中に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥、濃縮して、下記分析値を有する6.2gの
(R)-2-メチルブタノール（収率70.3％）を得た。
ン) 、１．９０ｇ（０．０５ｍｏｌ）の水素化リチウム
アルミニウムを入れ、５℃以下に冷却し、１１．６ｇ
（０．１ｍｏｌ） の(R)-2-メチルブタン酸メチル（実
施例１にて調製した(R)-2-メチルブタン酸メチル）の５
ml THF溶液を、この冷却温度を保ちながら、30分かけて
滴下した。 その後、室温まで戻し、３時間攪拌した
後、塩酸／氷水中に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥、濃縮して、下記分析値を有する6.2gの
(R)-2-メチルブタノール（収率70.3％）を得た。
【００３５】〔分析データ〕 沸 点： 124〜 127℃ (760mmHg) 旋光度( α D20) ：＋4.44(neat) 赤外吸収分析値 (cm-1) ：ν3329(br)、2961、1461、13
80、1231、1191、1048. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.90(m,6H)、1.13
(m,1H)、1.49(m,2H)、1.65(br,1H)、3.43(ddd,2H,J=10.
8, 6.4, 5.6Hz)13 C NMR(CDCl3)；δ11.4、16.2、25.9、37.5、68.1 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
80、1231、1191、1048. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.90(m,6H)、1.13
(m,1H)、1.49(m,2H)、1.65(br,1H)、3.43(ddd,2H,J=10.
8, 6.4, 5.6Hz)13 C NMR(CDCl3)；δ11.4、16.2、25.9、37.5、68.1 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
【００３６】実施例11：(R)-2-メチルブタノールの調製 100ml三口フラスコに50mlの乾燥THF(テトラヒドロフラ
ン) 、1.90g(0.05mol)の水素化リチウムアルミニウムを
入れ、５℃以下に冷却し、13.0g(0.1mol) の(R)-2-メチ
ル酪酸エチル（実施例８にて調製した(R)-2-メチルブタ
ン酸エチル）の５ml THF溶液を、この冷却温度を保ちな
がら、30分かけて滴下した。 その後、室温まで戻し、
３時間攪拌した後、塩酸／氷水中に注意深く注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して、下記分析値を
有する6.5gの(R)-2-メチルブタノール（収率73.7％）を
得た。
ン) 、1.90g(0.05mol)の水素化リチウムアルミニウムを
入れ、５℃以下に冷却し、13.0g(0.1mol) の(R)-2-メチ
ル酪酸エチル（実施例８にて調製した(R)-2-メチルブタ
ン酸エチル）の５ml THF溶液を、この冷却温度を保ちな
がら、30分かけて滴下した。 その後、室温まで戻し、
３時間攪拌した後、塩酸／氷水中に注意深く注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮して、下記分析値を
有する6.5gの(R)-2-メチルブタノール（収率73.7％）を
得た。
【００３７】〔分析データ〕 沸 点： 124〜 127℃ （７６０ｍｍＨｇ） 旋光度（ α D20) ：＋4.80(neat) 赤外吸収分析値 (cm-1) ：ν3329(br)、2961、1461、13
80、1231、1191、1048. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.90(m,6H)、1.13
(m,1H)、1.49(m,2H)、1.65(br,1H)、3.43(ddd,2H,J=10.
8, 6.4, 5.6Hz)13 C NMR(CDCl3)；δ11.4、16.2、25.9、37.5、68.1 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
80、1231、1191、1048. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.90(m,6H)、1.13
(m,1H)、1.49(m,2H)、1.65(br,1H)、3.43(ddd,2H,J=10.
8, 6.4, 5.6Hz)13 C NMR(CDCl3)；δ11.4、16.2、25.9、37.5、68.1 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
【００３８】実施例12：(R)-2-メチルブタン酸の調製 100ml三口フラスコに、1.2g(0.010mol)の(R)-2-メチル
ブタン酸メチルエステル（実施例１にて調製した(R)-2-
メチルブタン酸メチル）を、0.82g(0.019mol)の水酸化
ナトリウムと20mlメタノール中にて、室温にて24時間攪
拌した後、５％塩酸で中和し、エーテル抽出を行い、水
洗、硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。 そし
て、蒸留による精製を行って、下記分析値を有する0.92
g の(R)-2-メチルブタン酸（収率87％）を得た。
ブタン酸メチルエステル（実施例１にて調製した(R)-2-
メチルブタン酸メチル）を、0.82g(0.019mol)の水酸化
ナトリウムと20mlメタノール中にて、室温にて24時間攪
拌した後、５％塩酸で中和し、エーテル抽出を行い、水
洗、硫酸マグネシウムによる乾燥後、濃縮した。 そし
て、蒸留による精製を行って、下記分析値を有する0.92
g の(R)-2-メチルブタン酸（収率87％）を得た。
【００３９】〔分析データ〕 沸 点：77〜80℃ (15mmHg) 旋光度( α D20) ：−18.5(neat) 赤外吸収分析値 (cm-1) ：ν3300-2500 (br)、1716、14
64、1418、1230、 944、781、537. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.94 (t,3H, J=4.9H
z)、1.18 (d,3H, J=6.8Hz)、1.51(m,1H)、1.71 (m,1H)
、2.39(m,1H),11.5(br,1H)13 C NMR(CDCl3) ；δ11.6、16.4、26.6、41.0、183.5 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
64、1418、1230、 944、781、537. ＮＭＲ分析値：1H NMR(CDCl3) ；δ0.94 (t,3H, J=4.9H
z)、1.18 (d,3H, J=6.8Hz)、1.51(m,1H)、1.71 (m,1H)
、2.39(m,1H),11.5(br,1H)13 C NMR(CDCl3) ；δ11.6、16.4、26.6、41.0、183.5 なお、赤外吸収分析は、パーキンエルマー社製の赤外分
光光度計 FT1600 (KBr錠剤法) にて、またＮＭＲ分析
は、バリアン社製の UNITY400 (400MHz)を用いてそれぞ
れ測定を行った。
【００４０】
【発明の効果】本発明の方法によると、様々な分野での
応用が期待される光学活性2-メチルブタノール、光学活
性2-メチルブタン酸およびその誘導体が、従来の化学合
成法と比較して、簡便にかつ高い光学純度にて生産され
るなど、工業的大量生産に適した優れた方法が提供され
るのである。
応用が期待される光学活性2-メチルブタノール、光学活
性2-メチルブタン酸およびその誘導体が、従来の化学合
成法と比較して、簡便にかつ高い光学純度にて生産され
るなど、工業的大量生産に適した優れた方法が提供され
るのである。
【図１】本発明の製造工程を示す概略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:69） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:125） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:43） (72)発明者 三浦 千絵 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社研究開発センター内
Claims (8)
- 【請求項１】 光学活性2-メチルブタン酸およびその誘
導体の製造方法であって、下記工程、すなわち；2-メチ
ルブタン酸アルキルあるいは2-メチルブタン酸アルコキ
シアルキルに、2-メチルブタン酸アルキルあるいは2-メ
チルブタン酸アルコキシアルキルを光学選択的に加水分
解する酵素および／または該酵素を産生する微生物を作
用させて、光学活性(S)-2-メチルブタン酸、および光学
活性(R)-2-メチルブタン酸アルキルあるいは光学活性
(R)-2-メチルブタン酸アルコキシアルキルに分割する、 工程を含むことを特徴とする、光学活性2-メチルブタン
酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 前記酵素が、アスパジーラス(Aspergill
us) 属、バチルス(Bacillus)属、セラチア(Serratia)属
に属する微生物が産生したプロテアーゼまたはエステル
分解酵素である請求項１に記載の光学活性2-メチルブタ
ン酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 前記酵素が、アスパジーラス・メレウス
(Aspergillusmelleus)、アスパジーラス・オリゼ(Asper
gillus oryzae)、バチルス・サブチリス(Bacillus subt
ilis) 、バチルス・アミロリクエファシエンス(Bacillu
samyloliquefaciens)、およびセラチア・マルセッセン
ス(Serratia marcescens)からなるグループから選択さ
れた一種以上の微生物が産生したプロテアーゼまたはエ
ステル分解酵素である請求項１もしくは２に記載の光学
活性2-メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 前記2-メチルブタン酸アルキルが、2-メ
チルブタン酸メチルまたは2-メチルブタン酸エチルであ
る請求項１ないし３のいずれかに記載の光学活性2-メチ
ルブタン酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 前記2-メチルブタン酸アルコキシアルキ
ルが、2-メチルブタン酸メトキシエチルである請求項１
ないし４のいずれかに記載の光学活性2-メチルブタン酸
およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 前記光学活性2-メチルブタン酸およびそ
の誘導体の製造方法が、下記工程、すなわち、 前記光学活性2-メチルブタン酸アルキルまたは光学活性
2-メチルブタン酸アルコキシアルキルを化学的に還元す
る工程をさらに含む、請求項１ないし５のいずれかに記
載の光学活性2-メチルブタン酸およびその誘導体の製造
方法。 - 【請求項７】 前記光学活性2-メチルブタン酸アルキル
または光学活性2-メチルブタン酸アルコキシアルキルを
化学的に還元する工程が、リチウムアルミニウムハイド
ライドの存在下で光学活性(R)-2-メチルブタン酸アルキ
ルを還元する工程を含む請求項６に記載の光学活性2-メ
チルブタン酸およびその誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 前記光学活性2-メチルブタン酸および光
学活性2-メチルブタン酸アルキルの製造方法が、下記工
程、すなわち、 前記光学活性2-メチルブタン酸アルキルまたは光学活性
2-メチルブタン酸アルコキシアルキルを加水分解する工
程をさらに含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の
光学活性2-メチルブタン酸およびその誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP746894A JP3583798B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 光学活性２−メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP746894A JP3583798B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 光学活性２−メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206756A true JPH07206756A (ja) | 1995-08-08 |
| JP3583798B2 JP3583798B2 (ja) | 2004-11-04 |
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ID=11666637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP746894A Expired - Lifetime JP3583798B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 光学活性２−メチルブタン酸およびその誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3583798B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002012472A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Novozymes A/S | Stereoselective esterase from aspergillus oryzae |
| US7091023B2 (en) | 2000-08-07 | 2006-08-15 | Novozymes A/S | Stereoselective esterase from Aspergillus oryzae |
-
1994
- 1994-01-27 JP JP746894A patent/JP3583798B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002012472A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Novozymes A/S | Stereoselective esterase from aspergillus oryzae |
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