JPH07206841A

JPH07206841A - ブチロラクトンの製造法

Info

Publication number: JPH07206841A
Application number: JP479094A
Authority: JP
Inventors: Tomoyuki Shibata; 智之柴田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-01-20
Filing date: 1994-01-20
Publication date: 1995-08-08

Abstract

(57)【要約】【構成】【化１】不活性溶剤中、ルイス酸で処理することにより、化合物
（１）から化合物（２）を製造する方法。【効果】本発明の方法により、ｃｄｃ₂ リン酸化酵素阻
害能及び細胞増殖抑制能を有し、抗腫瘍剤又は免疫抑制
剤として有用なブチロラクトン（２）を、収率よく製造
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はｃｄｃ₂ リン酸化酵素阻
害能及び細胞増殖抑制能を有するブチロラクトン（２）
の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ブチロラクトン（２）の製造法と
しては、アスペルギウス(Aspergillus) 属の微生物を用
いる発酵による方法(Kiriyama,N.,et al, Chem.Pharm.B
ull.,25,2593(1977)) 及び微生物から抽出した酵素を用
いる方法(Nitta,K.,et al,Chem.Pharm.Bull.,31,1528(1
983)) が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの方法はいずれ
も微生物ないし微生物から抽出した酵素を用いるもので
あり、収率が悪く、化合物（２）の大量生産にも不向き
であった。

【０００４】

【課題を解決する為の手段】本発明者らは、収率がよ
く、大量生産にも適した、化合物（２）の純合成化学的
製造法を開発すべく、鋭意検討を重ねた結果、式（１）
で表わされる化合物を、ルイス酸触媒下、転移反応を行
うことによって、ブチロラクトン（２）が収率よく得ら
れることを見出した。

【０００５】本発明の製造方法は式

【０００６】

【化３】

【０００７】で表わされる化合物を、不活性溶剤中、ル
イス酸で処理することにより、式

【０００８】

【化４】

【０００９】のブチロラクトンを製造する方法である。

【００１０】上記式（１）及び（２）におけるＲの炭素
数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-
ブチル、t-ブチル基があげられ、好適にはメチル基であ
る。

【００１１】使用される不活性溶剤としては、反応を阻
害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ク
ロロホルム、メチレンクロリド、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素であり、特にクロロホルムが好適であ
る。

【００１２】使用されるルイス酸としては、好適には、
ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレック
ス、ヨウ化亜鉛、塩化スズであり、さらに好適には、ボ
ロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックスで
ある。

【００１３】使用されるルイス酸の量は、化合物（１）
に対して、通常0.1 乃至３等量であるが、好適には、１
乃至２等量である。

【００１４】反応温度は、通常−１００℃乃至−５０℃
であり、好適には−７８℃である。反応時間は、使用す
る溶剤、ルイス酸、反応温度等により変化するが、通常
５分乃至３時間であり、好適には３０分乃至１時間３０
分である。

【００１５】反応終了後、目的化合物は、常法、例え
ば、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水
と混和しない溶剤、例えばクロロホルムで抽出し、抽出
液より溶剤を留去して得られる残渣を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製することにより得ら
れる。

【００１６】原料となる式（１）の化合物は、容易に入
手できるｐ−ヒドロキシフェニルピルビン酸を出発物質
として、カルボン酸を通常用いる方法、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤を用いて、所
望のアルコールと反応させる方法、メチルエステルの場
合には、ジアゾメタンを反応させる方法により、ｐ−ヒ
ドロキシフェニルピルビン酸エステルを得る。

【００１７】このエステルを、文献既知の方法(Nitta,
K., et al, Chem. Pharm. Bull., 31, 1528(1983))に従
い、２量化して、

【００１８】

【化５】

【００１９】を得る。

【００２０】得られた化合物と３−メチル−２−ブテン
−１−オールとの縮合反応によって得ることができる。

【００２１】式（３）の化合物と３−メチル−２−ブテ
ン−１−オールとの縮合反応としては、例えば，光延反
応等を用いることができる。

【００２２】

【発明の効果】本発明の方法により、ｃｄｃ₂ リン酸化
酵素阻害能及び細胞増殖抑制能を有し、抗腫瘍剤又は免
疫抑制剤として有用なブチロラクトン（２）を、収率よ
く製造することができる。

【００２３】

【実施例】

【００２４】

【実施例１】α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−（３−メチル−２−ブテン−１
−イル）ベンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブ
チロラクトン α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−（３−メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベンジ
ル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン(1
02mg) をクロロホルム（２ml）に溶かし、窒素雰囲気
下、ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレッ
クス(45.3 μl)を加え、−７８℃で８０分撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルの薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド
／メタノール＝１０／１）で２回展開）により分取し
て、α−オキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ
−（ｐ−ヒドロキシ−ｍ−（３−メチル−２−ブテン−
１−イル）ベンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−
ブチロラクトン（１２mg）を得た。

【００２５】ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆ ）1.60(3H,s),1.6
7(3H,s),3.13(2H,d,J=7.3Hz),3.46(2H,s),3.79(3H,s),
5.12(1H,t,J=7.3Hz),6.52-6.61(3H,m),6.98.(2H,d,J=8.
6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz),7.9-8.2(1H,br),8.4-9.4(2H,
br)

【００２６】

【参考例１】α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−（３メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベンジ
ル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクトン α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−γ−
（ｐ−ヒドロキシベンジル）−γ−メトキシカルボニル
−γ−ラクトン（３０mg）を無水テトラヒドロフラン
（１ml）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２２m
g）、３−メチル−２−ブテン−１−オール(8.5μl)お
よびジエチルアゾジカルボン酸ジエチル(13.0 μl)を加
え、窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した後、加熱
還流下、４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧
下留去して得られた残渣をシリカゲルの薄層クロマトグ
ラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１）により分取
して、α−オキソ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
γ−（ｐ−（３−メチル−２−ブテン−１−オキシ）ベ
ンジル）−γ−メトキシカルボニル−γ−ブチロラクト
ン（２１mg）を得た。

【００２７】ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆ ）１．６１（３
Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．５Ｈｚ），４．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．５Ｈｚ），５．１２−
５．２３（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０−８．５（１Ｈ，ｂ
ｒ），８．６−９．２（１Ｈ，ｂｒ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒは炭素数１乃至４個のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を、不活性溶剤中、ルイス酸で処理す
ることにより、式【化２】（式中、Ｒは前述のものと同意義を示す）の化合物を得
る、ブチロラクトンの製造法。
【請求項２】請求項１において、Ｒがメチル基である場
合の、ブチロラクトンの製造法。