JPH07206860A - チアゾリン誘導体 - Google Patents
チアゾリン誘導体Info
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- JPH07206860A JPH07206860A JP6002271A JP227194A JPH07206860A JP H07206860 A JPH07206860 A JP H07206860A JP 6002271 A JP6002271 A JP 6002271A JP 227194 A JP227194 A JP 227194A JP H07206860 A JPH07206860 A JP H07206860A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、優れたフィブリノーゲン受容体拮
抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供す
ることを目的とする。 【構成】式 （式中、Ｒ1はアミジノ基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基で置換されたアミジノ基を示し、Ｒ2は低級ア
ルキル基を示し、ｎ及びｍは１〜３の整数を示す。）で
表わされるチアゾリン誘導体及びそのラクトン環部分が
加水分解されて生じたヒドロキシカルボン酸誘導体及び
それらの塩。
抗作用、細胞接着因子拮抗作用を有する化合物を提供す
ることを目的とする。 【構成】式 （式中、Ｒ1はアミジノ基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基で置換されたアミジノ基を示し、Ｒ2は低級ア
ルキル基を示し、ｎ及びｍは１〜３の整数を示す。）で
表わされるチアゾリン誘導体及びそのラクトン環部分が
加水分解されて生じたヒドロキシカルボン酸誘導体及び
それらの塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なチアゾリン誘導体
に関し、更に詳しくはフィブリノーゲン受容体拮抗作
用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規なチアゾリン誘
導体に関する。
に関し、更に詳しくはフィブリノーゲン受容体拮抗作
用、細胞接着因子拮抗作用を有する新規なチアゾリン誘
導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板は各種血小板凝集惹起物質の刺激
により、血小板膜糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体上
にフィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小
板が相互にフィブリノーゲンを介して結合し凝集すると
いわれている。またフィブリノーゲンの受容体との結合
部位であるといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含
むＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記
す）等のペプチド誘導体（Thrombosys Res ５６巻６号
６８７ページ（１９８９年））や分子内にアミジノ基を
有する化合物（特開平２−２２３５４３号公報）などが
フィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小
板凝集抑制作用を有することが知られている。しかし、
未だその作用は充分ではない。
により、血小板膜糖蛋白ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体上
にフィブリノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小
板が相互にフィブリノーゲンを介して結合し凝集すると
いわれている。またフィブリノーゲンの受容体との結合
部位であるといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含
むＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記
す）等のペプチド誘導体（Thrombosys Res ５６巻６号
６８７ページ（１９８９年））や分子内にアミジノ基を
有する化合物（特開平２−２２３５４３号公報）などが
フィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、血小
板凝集抑制作用を有することが知られている。しかし、
未だその作用は充分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗
作用を有する化合物を提供することにある。
たフィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因子拮抗
作用を有する化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、フィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因
子拮抗作用剤として有用な新規な含硫複素環誘導体を見
出し、本発明を完成した。
た結果、フィブリノーゲン受容体拮抗作用、細胞接着因
子拮抗作用剤として有用な新規な含硫複素環誘導体を見
出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【０００７】（式中、Ｒ1はアミジノ基もしくは低級ア
ルコキシカルボニル基で置換されたアミジノ基を示し、
Ｒ2は低級アルキル基を示し、ｎ及びｍは１〜３の整数
を示す。）で表わされるチアゾリン誘導体及びそのラク
トン環部分が加水分解されて生じたヒドロキシカルボン
酸誘導体及びそれらの塩である。
ルコキシカルボニル基で置換されたアミジノ基を示し、
Ｒ2は低級アルキル基を示し、ｎ及びｍは１〜３の整数
を示す。）で表わされるチアゾリン誘導体及びそのラク
トン環部分が加水分解されて生じたヒドロキシカルボン
酸誘導体及びそれらの塩である。
【０００８】本発明において、低級アルキル基とは炭素
原子数１〜４個の直鎖又は分枝したアルキル基（例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、第３ブチル基）を示し、低級ア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖又は分枝した
アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、第３ブトキシ基）を示し、製薬学的に許容される塩
とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニ
ア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸
などとの塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリ
エチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられ
る。
原子数１〜４個の直鎖又は分枝したアルキル基（例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、第３ブチル基）を示し、低級ア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖又は分枝した
アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、第３ブトキシ基）を示し、製薬学的に許容される塩
とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニ
ア、アルキルアミン類、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸
などとの塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリ
エチルアンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられ
る。
【０００９】本発明の化合物は、例えば以下に示す方法
によって製造することができる。すなわち本発明の化合
物は、式（ＩＩ）
によって製造することができる。すなわち本発明の化合
物は、式（ＩＩ）
【００１０】
【００１１】（式中、Ｒ3はシアノ基を示し、Ｒ4は低級
アルキル基、ベンジル基もしくは２−シアノエチル基を
示す。）で表わされる化合物と式 Ｒ2Ｘ （式中、Ｒ2
は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子である。）で
表わされるハロゲン化物（例えばヨウ化メチル、ベンジ
ルクロリド等）、式 Ｒ5 2ＳＯ4 （式中、Ｒ5炭素原子
数１〜１０個のアルキル基である。）で表わされるジア
ルキル硫酸（例えばジメチル硫酸など）、式 Ｒ6ＳＯ3
Ｒ5 （式中、Ｒ5は前記と同意義であり、Ｒ6は任意の
アルキル基又はアリール基である。）で表わされるスル
ホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸メチルなど）
などのアルキル化剤を塩基の存在下に反応させてＲ3が
シアノ基である式（ＩＩＩ）
アルキル基、ベンジル基もしくは２−シアノエチル基を
示す。）で表わされる化合物と式 Ｒ2Ｘ （式中、Ｒ2
は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子である。）で
表わされるハロゲン化物（例えばヨウ化メチル、ベンジ
ルクロリド等）、式 Ｒ5 2ＳＯ4 （式中、Ｒ5炭素原子
数１〜１０個のアルキル基である。）で表わされるジア
ルキル硫酸（例えばジメチル硫酸など）、式 Ｒ6ＳＯ3
Ｒ5 （式中、Ｒ5は前記と同意義であり、Ｒ6は任意の
アルキル基又はアリール基である。）で表わされるスル
ホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸メチルなど）
などのアルキル化剤を塩基の存在下に反応させてＲ3が
シアノ基である式（ＩＩＩ）
【００１２】
【００１３】（式中、Ｒ3はシアノ基であり、Ｒ2及びＲ
4は前記と同意義である。）で表わされる化合物に導
き、更に塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる
方法又はＮａＢＨ2Ｓ3と反応させる方法等によってＲ3
がチオカルバモイル基である式（ＩＩＩ）で表される化
合物に導くことができる。更にＲ3がチオカルバモイル
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を式 Ｒ7Ｘ
（式中、Ｒ7は低級アルキル基であり、Ｘは前記と同意
義である。）で表わされる低級アルキルハライドで処理
してＲ3が低級アルキルチオイミドイル基である式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物に導くことができ、更にＲ3が
低級アルキルチオイミドイル基である式（ＩＩＩ）で表
される化合物をアンモニアもしくはその塩で処理するこ
とによって、Ｒ3がアミジノ基である式（ＩＩＩ）で表
される化合物に導くことができる。またＲ3がアミジノ
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を式 Ｒ8Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｘ （式中、Ｒ8は低級アルキル基を示し、
Ｘは前記と同意義である。）で表わされる化合物もしく
は式 Ｒ8Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8 （式中、Ｒ
8は前記と同意義である。）で表わされる化合物で塩基
の存在下に処理することによってＲ3が窒素原子が低級
アルコキシカルボニル基で置換されたアミジノ基である
式（ＩＩＩ）で表される化合物に導くことができる。
4は前記と同意義である。）で表わされる化合物に導
き、更に塩基を触媒として用いて硫化水素と反応させる
方法又はＮａＢＨ2Ｓ3と反応させる方法等によってＲ3
がチオカルバモイル基である式（ＩＩＩ）で表される化
合物に導くことができる。更にＲ3がチオカルバモイル
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を式 Ｒ7Ｘ
（式中、Ｒ7は低級アルキル基であり、Ｘは前記と同意
義である。）で表わされる低級アルキルハライドで処理
してＲ3が低級アルキルチオイミドイル基である式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物に導くことができ、更にＲ3が
低級アルキルチオイミドイル基である式（ＩＩＩ）で表
される化合物をアンモニアもしくはその塩で処理するこ
とによって、Ｒ3がアミジノ基である式（ＩＩＩ）で表
される化合物に導くことができる。またＲ3がアミジノ
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を式 Ｒ8Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｘ （式中、Ｒ8は低級アルキル基を示し、
Ｘは前記と同意義である。）で表わされる化合物もしく
は式 Ｒ8Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8 （式中、Ｒ
8は前記と同意義である。）で表わされる化合物で塩基
の存在下に処理することによってＲ3が窒素原子が低級
アルコキシカルボニル基で置換されたアミジノ基である
式（ＩＩＩ）で表される化合物に導くことができる。
【００１４】更にＲ3がアミジノ基もしくは「窒素原子
が低級アルコキシカルボニル基で置換された」アミジノ
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物のエステル部分
を通常用いられる方法を用いて加水分解して式（ＩＶ）
が低級アルコキシカルボニル基で置換された」アミジノ
基である式（ＩＩＩ）で表される化合物のエステル部分
を通常用いられる方法を用いて加水分解して式（ＩＶ）
【００１５】
【００１６】（式中、Ｒ2は前記と同意義であり、Ｒ3は
アミジノ基もしくは「窒素原子が低級アルコキシカルボ
ニル基で置換された」アミジノ基である。）で表わされ
る化合物又はそれらの塩類とした後、式（Ｖ）
アミジノ基もしくは「窒素原子が低級アルコキシカルボ
ニル基で置換された」アミジノ基である。）で表わされ
る化合物又はそれらの塩類とした後、式（Ｖ）
【００１７】
【００１８】（式中、ｎ及びｍは前記と同意義であ
る。）で示されるアミン類もしくはそれらの塩を用い
て、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化す
ることによって本発明の化合物を製造することができ
る。
る。）で示されるアミン類もしくはそれらの塩を用い
て、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化す
ることによって本発明の化合物を製造することができ
る。
【００１９】またＲ1がアミジノ基である本発明の化合
物とＲ1が「窒素原子が低級アルコキシカルボニル基で
置換された」アミジノ基である本発明の化合物は例えば
酸で処理する等の一般的なカルバメートからアミンへの
変換を行なう方法や式 Ｒ8Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｘ （式中、
Ｒ8及びＸは前記と同意義である。）もしくは式 Ｒ8Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8 （式中、Ｒ8は前記と同
意義である。）で表わされる化合物で塩基の存在下に処
理することによって相互に変換することができる。
物とＲ1が「窒素原子が低級アルコキシカルボニル基で
置換された」アミジノ基である本発明の化合物は例えば
酸で処理する等の一般的なカルバメートからアミンへの
変換を行なう方法や式 Ｒ8Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｘ （式中、
Ｒ8及びＸは前記と同意義である。）もしくは式 Ｒ8Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8 （式中、Ｒ8は前記と同
意義である。）で表わされる化合物で塩基の存在下に処
理することによって相互に変換することができる。
【００２０】また、本化合物のラクトン環部分が加水分
解されて生じたヒドロキシカルボン酸誘導体及びそれら
の塩は塩基による処理等のラクトン環の加水分解により
得ることができる。
解されて生じたヒドロキシカルボン酸誘導体及びそれら
の塩は塩基による処理等のラクトン環の加水分解により
得ることができる。
【００２１】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
第３ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のア
ミン類等を用いることができ、アミン類の塩とは例えば
酢酸アンモニウム等の有機酸塩等を用いることができ
る。反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、第三ブチルアルコール等のアル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン等の
反応に不活性な溶媒を用いることができる。
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
第３ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のア
ミン類等を用いることができ、アミン類の塩とは例えば
酢酸アンモニウム等の有機酸塩等を用いることができ
る。反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、第三ブチルアルコール等のアル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン等の
反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の化合物は、血小板上のフィブリ
ノーゲン受容体（ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィ
ブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラン
ト因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血小
板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また各種細
胞表面への上記粘着性タンパク質及びヴィトロネクチ
ン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成する粘着
性タンパク質の結合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞
−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する。
ノーゲン受容体（ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィ
ブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンヴィルブラン
ト因子等の各種粘着性タンパク質の結合を阻害し、血小
板の凝集、粘着に対する抑制作用を有する。また各種細
胞表面への上記粘着性タンパク質及びヴィトロネクチ
ン、コラーゲン等の細胞間マトリックスを形成する粘着
性タンパク質の結合を阻害し、細胞間の相互作用、細胞
−細胞間マトリックス間の相互作用に作用する。
【００２３】従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、
心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よ
び治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることがで
き、常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解
剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射
剤などに調製し、経口的または非経口的に投与すること
ができる。
心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防よ
び治療剤、悪性腫瘍の転移抑制剤などに用いることがで
き、常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解
剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射
剤などに調製し、経口的または非経口的に投与すること
ができる。
【００２４】投与量は、成人の患者に対して、通常経口
投与の場合１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合０．０
１〜１００ｍｇを１日１回または数回に分けて投与する
ことができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、
体重、症状により適宜増減することができる。
投与の場合１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合０．０
１〜１００ｍｇを１日１回または数回に分けて投与する
ことができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、
体重、症状により適宜増減することができる。
【００２５】以下、試験例を挙げて本発明の化合物のフ
ィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。 試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン結合試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
した。
ィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。 試験例１［ヒト血小板 フィブリノーゲン結合試験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
した。
【００２６】上記のＰＲＰに１／５量のＡＣＤ溶液（Ａ
ＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロ
ース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈澱物
をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｍ
ｇ2+）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲ
ル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×
１０9個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血
小板懸濁液に被験薬として実施例３の化合物をジメチル
スルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整し
た液及びＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と125Ｉでラベルし
たヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検薬
の結合阻害率を算出した。
ＣＤ溶液：クエン酸／クエン酸ナトリウム／デキストロ
ース）を加え、１２００ｇで１５分間遠沈した。沈澱物
をタイロード液（２０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｍ
ｇ2+）に懸濁した後セファロース２Ｂカラムを用いてゲ
ル濾過を行いフィブリノーゲン除去血小板懸濁液（１×
１０9個／ｍｌ）を得た。このフィブリノーゲン除去血
小板懸濁液に被験薬として実施例３の化合物をジメチル
スルホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整し
た液及びＡＤＰ（終濃度１０μＭ）と125Ｉでラベルし
たヒトフィブリノーゲンを用いて結合実験を行い被検薬
の結合阻害率を算出した。
【００２７】また、比較薬としてＲＧＤＳ（シグマ社
製）及び ３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベン
ズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号公
報に記載された化合物、以下対照薬と記す。）を用い、
前記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様
の試験を行った。
製）及び ３−［３−（４−アミジノベンゾイル）ベン
ズアミド］プロピオン酸（特開平２−２２３５４３号公
報に記載された化合物、以下対照薬と記す。）を用い、
前記と同様に試験液を調整し、これについて前記と同様
の試験を行った。
【００２８】その結果を表１に示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】試験例２［ヒトin vitro血小板凝集抑制試
験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
し、１５００ｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板
血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希
釈することにより５０〜６０×１０4個／μｌに調整し
た。
験］ 試験開始２週間前より血小板の機能に影響を及ぼすこと
が知られている薬剤の服用を行っていない健常人の肘静
脈よりクエン酸採血（３．１３％クエン酸ナトリウム液
１容：血液９容）を行い、この血液を室温で１２０ｇで
１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）と
し、１５００ｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板
血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希
釈することにより５０〜６０×１０4個／μｌに調整し
た。
【００３１】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ.Ｖ.Ｒ.，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７
ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質とし
てアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として式１の化
合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所
要濃度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに加
え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＡＤＰ
（終濃度７μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定
装置（アグリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科
学製）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制する
被験薬濃度（ＩＣ50）を算出した。
ｎ，Ｇ.Ｖ.Ｒ.，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７
ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質とし
てアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として式１の化
合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水で所
要濃度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに加
え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＡＤＰ
（終濃度７μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定
装置（アグリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科
学製）により５分間測定し、最大凝集を５０％抑制する
被験薬濃度（ＩＣ50）を算出した。
【００３２】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 実施例１（Ｓ）−３−｛２−［４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニ
ルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニルアミノ｝−γ−ブチ
ロラクトン ［式（Ｉ）中、Ｒ1がＮ−第三ブトキシカル
ボニルアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ｎ及びｍが１であ
る化合物］（化合物１）の製造 （１） ６０％油性水素化ナトリウム（３．０８ｇ）の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下 ２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（２２．０７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
混合物にヨウ化メチル（４．８ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室温
で１時間攪拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出
した結晶を濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメ
タノールの混液で再結晶して ２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル（１５．９７ｇ）を得
た。 融点 ２４４〜２４５℃
明する。 実施例１（Ｓ）−３−｛２−［４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニ
ルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニルアミノ｝−γ−ブチ
ロラクトン ［式（Ｉ）中、Ｒ1がＮ−第三ブトキシカル
ボニルアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ｎ及びｍが１であ
る化合物］（化合物１）の製造 （１） ６０％油性水素化ナトリウム（３．０８ｇ）の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）懸濁液
に、氷冷下 ２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４
−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（２２．０７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
混合物にヨウ化メチル（４．８ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室温
で１時間攪拌した。反応混合物を３％塩酸にあけ、析出
した結晶を濾取し、得られた粗結晶を塩化メチレンとメ
タノールの混液で再結晶して ２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル（１５．９７ｇ）を得
た。 融点 ２４４〜２４５℃
【００３３】（２） ２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸エチルエステル（５．０ｇ）、塩化マグネシウム
６水和物（３．０９ｇ）、７０％水硫化ナトリウム
（２．４３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５
ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、析出した結晶を３％塩酸、つづいて水で洗浄
して２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸
エチルエステル（５．４６ｇ）を得た。 融点 ２４７．５〜２４８℃
ノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸エチルエステル（５．０ｇ）、塩化マグネシウム
６水和物（３．０９ｇ）、７０％水硫化ナトリウム
（２．４３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５
ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、析出した結晶を３％塩酸、つづいて水で洗浄
して２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−
３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸
エチルエステル（５．４６ｇ）を得た。 融点 ２４７．５〜２４８℃
【００３４】（３） ２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ）、ヨウ化
メチル（９．１ｍｌ）、アセトン（８００ｍｌ）の混合
物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約半量
に濃縮して析出した結晶を濾取して ２−［（４−メチ
ルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル ヨウ化水素酸塩（７．２２ｇ）を得た。 融点 １９９．５〜２０１℃
ゾイルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ）、ヨウ化
メチル（９．１ｍｌ）、アセトン（８００ｍｌ）の混合
物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約半量
に濃縮して析出した結晶を濾取して ２−［（４−メチ
ルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル ヨウ化水素酸塩（７．２２ｇ）を得た。 融点 １９９．５〜２０１℃
【００３５】（４） ２−［（４-メチルチオイミドイ
ル）−ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステル ヨウ化水
素酸塩（５．０ｇ）、酢酸アンモニウム（３．０５
ｇ）、メタノール（１２５ｍｌ）の混合物を３時間加熱
還流した。反応混合物を減圧濃縮して析出した残渣をア
セトンで結晶化後濾取して ２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル 酢酸塩（３．１２ｇ）
を得た。 融点 ２３６〜２３６．５℃
ル）−ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステル ヨウ化水
素酸塩（５．０ｇ）、酢酸アンモニウム（３．０５
ｇ）、メタノール（１２５ｍｌ）の混合物を３時間加熱
還流した。反応混合物を減圧濃縮して析出した残渣をア
セトンで結晶化後濾取して ２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル 酢酸塩（３．１２ｇ）
を得た。 融点 ２３６〜２３６．５℃
【００３６】（５） ２−（４−アミジノベンゾイルイ
ミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエステル 酢酸塩（３．０ｇ）、ジ−
（第３−ブチル）ジカーボネート（２．４２ｇ）及びテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエ
チルアミン（２．１ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の混合物を
滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後減圧下
に濃縮して析出した結晶を濾取して ２−［４−（Ｎ−
第三ブトキシカルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン
酸エチルエステル（２．９４ｇ）を得た。 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 δ）１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５７（９Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．
３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ミノ）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエステル 酢酸塩（３．０ｇ）、ジ−
（第３−ブチル）ジカーボネート（２．４２ｇ）及びテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に氷冷下トリエ
チルアミン（２．１ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の混合物を
滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後減圧下
に濃縮して析出した結晶を濾取して ２−［４−（Ｎ−
第三ブトキシカルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン
酸エチルエステル（２．９４ｇ）を得た。 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 δ）１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．５７（９Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．
３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３７】（６） ２−［４−（Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル （２．８０ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液（１０
ｍｌ），メタノール（７０ｍｌ）、塩化メチレン（７０
ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過した後濾液を減圧下留去した。残渣を水に溶解後
塩化アンモニウムを加え析出した結晶を濾取して ２−
［４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミジノ）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸アンモニウム塩（０．９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 δ）１．４２（９Ｈ，
ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
７．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１
０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル （２．８０ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液（１０
ｍｌ），メタノール（７０ｍｌ）、塩化メチレン（７０
ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過した後濾液を減圧下留去した。残渣を水に溶解後
塩化アンモニウムを加え析出した結晶を濾取して ２−
［４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミジノ）ベンゾ
イルイミノ］−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸アンモニウム塩（０．９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 δ）１．４２（９Ｈ，
ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
７．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１
０（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００３８】（７） ２−［４−（Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン-５-カルボン酸 アンモニウム
塩（０．８５ｇ）、（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラ
クトン塩酸塩（０．２９３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１水和物（０．５９８ｇ）、１−エチル−
３−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイ
ミド塩酸塩（０．４１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１２ｍｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌し
た。反応混合物を水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残渣を水で結
晶化して標題化合物（０．４８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 δ）１．４５（９Ｈ，
ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，３Ｈｚ），
２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
８，３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｍ），８．
０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ルボニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３，４−ジメ
チル−３Ｈ−チアゾリン-５-カルボン酸 アンモニウム
塩（０．８５ｇ）、（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラ
クトン塩酸塩（０．２９３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１水和物（０．５９８ｇ）、１−エチル−
３−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝−カルボジイ
ミド塩酸塩（０．４１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１２ｍｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌し
た。反応混合物を水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシウム乾燥後減圧留去した。残渣を水で結
晶化して標題化合物（０．４８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 δ）１．４５（９Ｈ，
ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，３Ｈｚ），
２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
８，３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１，７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｍ），８．
０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００３９】実施例２（Ｓ）−３−［２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニ
ルアミノ］−γ−ブチロラクトン トリフルオロ酢酸塩
［式（Ｉ）中、Ｒ1がアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ｎ及
びｍが１である化合物］（化合物２）の製造 上記化合物１（０．４５ｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した後減圧留去して標
題化合物（０．４３ｇ）を得た。 融点 ２４４．５〜２４５℃
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニ
ルアミノ］−γ−ブチロラクトン トリフルオロ酢酸塩
［式（Ｉ）中、Ｒ1がアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ｎ及
びｍが１である化合物］（化合物２）の製造 上記化合物１（０．４５ｇ）とトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した後減圧留去して標
題化合物（０．４３ｇ）を得た。 融点 ２４４．５〜２４５℃
【００４０】実施例３（Ｓ）−３−［２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニ
ルアミノ］−２−（ヒドロキシメチル）酪酸ナトリウム
塩 ［式（Ｉ）中、Ｒ1がアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ラ
クトン環部分が加水分解されたカルボン酸のナトリウム
塩である化合物］（化合物３）の製造 化合物２（０．１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液
（０．３１ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合物を室
温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧留去した後残渣
をメタノールで洗浄して標題化合物（０．０５ｇ）を得
た。 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＤ3＋Ｄ2Ｏ δ）２．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．６
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
４．３７（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボニ
ルアミノ］−２−（ヒドロキシメチル）酪酸ナトリウム
塩 ［式（Ｉ）中、Ｒ1がアミジノ基、Ｒ2がメチル基、ラ
クトン環部分が加水分解されたカルボン酸のナトリウム
塩である化合物］（化合物３）の製造 化合物２（０．１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液
（０．３１ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合物を室
温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧留去した後残渣
をメタノールで洗浄して標題化合物（０．０５ｇ）を得
た。 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＤ3＋Ｄ2Ｏ δ）２．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．６
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
４．３７（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒ1はアミジノ基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基で置換されたアミジノ基を示し、Ｒ2は低級ア
ルキル基を示し、ｎ及びｍは１〜３の整数を示す。）で
表わされるチアゾリン誘導体及びそのラクトン環部分が
加水分解されて生じたヒドロキシカルボン酸誘導体及び
それらの塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00227194A JP3235319B2 (ja) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | チアゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00227194A JP3235319B2 (ja) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | チアゾリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07206860A true JPH07206860A (ja) | 1995-08-08 |
| JP3235319B2 JP3235319B2 (ja) | 2001-12-04 |
Family
ID=11524712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00227194A Expired - Fee Related JP3235319B2 (ja) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | チアゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3235319B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003058A1 (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-alkylthiazoline derivatives |
| US6689787B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7242464B2 (en) | 1999-06-24 | 2007-07-10 | Asml Holdings N.V. | Method for characterizing optical systems using holographic reticles |
-
1994
- 1994-01-14 JP JP00227194A patent/JP3235319B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003058A1 (en) * | 1995-07-07 | 1997-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-alkylthiazoline derivatives |
| US6689787B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and radiation therapy as combination therapy in the treatment of neoplasia |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3235319B2 (ja) | 2001-12-04 |
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|---|---|---|---|
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