JPH07206884A - 配位複合体を含むキット - Google Patents

配位複合体を含むキット

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JPH07206884A
JPH07206884A JP6290091A JP29009194A JPH07206884A JP H07206884 A JPH07206884 A JP H07206884A JP 6290091 A JP6290091 A JP 6290091A JP 29009194 A JP29009194 A JP 29009194A JP H07206884 A JPH07206884 A JP H07206884A
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ligand
complex
carbon atoms
sup
alkyl group
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JP6290091A
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English (en)
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Alun G Jones
アラン・ジー・ジョーンズ
Alan Davison
アラン・デーヴィソン
James Kronauge
ジェームズ・クロナージ
Michael J Abrams
マイケル・ジェイ・エイブラムス
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Massachusetts Institute of Technology
Harvard University
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Massachusetts Institute of Technology
Harvard University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
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    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 置換されたイソニトリルと放射性核種から成
る配位複合体製造用キットおよび上記イソニトリルを含
む無菌バイアルを提供する。 【構成】 次式： （ＣＮＸ）Ｒ 〔式中、Ｘは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ
はＣＯＯＲ1 とＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ1 はＨ、薬剤学的に
受容できる陽イオンまたは置換したもしくは置換しない
炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ2 とＲ3 はＨ、ま
たは置換したもしくは置換しない炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｒ2 とＲ3 は同一もしくは異なる基を表
す）から成る群から選択する〕を有するイソニトリル配
位子とＴｃ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｐｔ及びＲｅの放射性同位体
から成る群から選択した放射性核種から成る配位複合体
の製造用キットであって、前記イソニトリル配位子の所
定量と、前記放射性核種から予め選択した放射性核種の
所定量を還元して前記複合体を形成することのできる還
元剤の所定量から成るキットおよび上記イソニトリル配
位子を含む無菌バイアルであることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は政府の支持を受けて行われたもの
であり、アメリカ合衆国政府は本発明に或る権利を有す
る。
【０００２】ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等の１９８４年
６月５日発行の米国特許第４，４５２，７７４号はイソ
ニトリル配位子と放射性金属から成る配位複合体を開示
しており、この特許は参考文献としてここに含まれる。
これに述べられている配位複合体は心臓組織の可視化、
肺機能の研究、腎排泄の研究及び骨髄と肝胆のう系の造
影に有用である。これらの複合体はリポゾームまたは水
胞及び特定の生活細胞の診断剤として有用である。
【０００３】式：（ＣＮＸ）Ｒ………（１） 〔式中、Ｘは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ
はＣＯＯＲ1 とＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ1 はＨ、薬剤学的に
受容できる陽イオンまたは置換したもしくは置換しない
炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ2 とＲ3 はＨ、ま
たは置換したまたは置換しない炭素数１〜４のアルキル
基であり、同一もしくは異なる基を表す）から成る群か
ら選択する〕を有するイソニトリル配位子を用いると、
米国特許第４，４５２，７７４号のイソニトリル・放射
性核種複合体の一般的利点を有し、肝クリアランスまた
は肺クリアランスに関しては一般にすぐれた性質を有す
る複合体が得られることが今回判明した。従って、本発
明の複合体はその対応する親化合物に比べて、身体組織
及び器官の迅速造影及び／または良好な造影を可能にす
る。
【０００４】このように、本発明はＴｃ，Ｒｕ，Ｃｏ，
ＰｔまたはＲｅと式１の上記イソニトリル配位子との配
位複合体を提供する。
【０００５】発明の説明 本発明はＴｃ，Ｒｕ，Ｃｏ，Ｐｔ及びＲｅから成る群か
ら選択した放射性金属（放射性核種）と、低級アルキル
イソニトリルのカルボン酸、エステルまたはアミド誘導
体配位子（ここではアルキルイソニトリル誘導体配位子
と呼ぶ）との複合体に関する。ここに開示した本発明に
用いられるイソニトリル配位子は次の一般式を有する： （ＣＮＸ）Ｒ 〔Ｘは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、ＲはＣＯ
ＯＲ1 とＣＯＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ1 はＨ、薬剤学的に
受容できる陽イオン（例えば、Ｎａ+ ）、または置換し
たもしくは置換しない炭素数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ2 とＲ3 はＨ、または置換したもしくは置換しな
い炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ2とＲ3 は同一
もしくは異なる基を表す）から成る群から選択する〕。
【０００６】Ｘは炭素数１〜３の低級アルキル基である
ことが好ましい。
【０００７】本発明のアルキル・イソニトリル誘導体配
位子を用いる複合体は、対応する親化合物のイソニトリ
ル配位子に比べた場合に、肝クリアランスまたは肺クリ
アランスが迅速であることを典型的に示す。この結果、
本発明の複合体は対応する親イソニトリル配位子に比べ
た場合に、良好及び／または迅速な造影を可能にする。
例えば、心臓作用剤に関しては、迅速な肝クリアランス
が心臓と隣接肝臓との対比を高めるので、望ましい。同
様に、バックグランド「ノイズ」を減じて心臓と肺との
対比を改良するために、迅速な肺クリアランスが望まし
い。この迅速なクリアランスによって肝臓及び／または
肺からのバックグランドノイズによって阻害される、他
の組織及び／または器官の迅速及び／または良好な造影
が同様に可能になる。本発明の好ましい複合体は最適の
組織摂取ならびに迅速な肝及び肺クリアランスを可能に
する。
【０００８】本発明の複合体は中性または正もしくは負
に荷電することができるが、親油性陽イオン複合体が本
発明にとって望ましい。しかし、複合体はあまり親油性
でなくとも、迅速な肝及び／または肺クリアランスを可
能にする。従って、各イソニトリル配位子の炭素原子の
総数は１２以下であることが好ましく、各配位子の炭素
原子の総数が１０以下であることがさらに好ましく、各
配位子の炭素原子総数が８以下であることが最も好まし
い。Ｘの炭素数が４である場合には、Ｒの炭素数は５以
下であることが好ましく、Ｒの炭素数が３以下であるこ
とが最も好ましい。
【０００９】臨床検査室でペルテクネテートとしての
99m Ｔｃ供給物が一般に入手可能であり、またこの放射
性核種の半減期とガンマー線エネルギーが望ましいもの
であるために、本発明の複合体は99m Ｔｃを含むことが
好ましい。さらに、ペルテクネテート供給物が上述のよ
うに一般に入手可能であるために、99m Ｔｃの種々の複
合体の調製キットを用いることが便利である。
【００１０】このため、本発明は、上述の複合体製造用
の所定量の放射性核種、例えば99mＴｃ−ペルテクネテ
ートを用いるキットも含む。このキットは式（ＣＮＸ）
Ｒのイソニトリル配位子と、放射性金属を還元して配位
複合体を形成し得る還元剤とから構成される。このキッ
トの要素は無菌であり、発熱物質を含まない無菌容器中
に密封される。従って、これらの要素を例えば99m Ｔｃ
ペルテクネテートと混合して、本発明の複合体を製造す
ることができる。
【００１１】本発明のために有用な放射性核種はトレー
サーとしての使用に適した崩壊性を有する放射性金属で
ある。
【００１２】本発明に使用することのできる対イオン
は、例えば陽イオン複合体では、塩化物、フッ化物、臭
化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩または硫酸水素塩、
リン酸二水素塩、フルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリ
ン酸塩等である。使用する特定の放射性核種，原子価状
態及び複合体のその他の条件に応じて、特定の放射性金
属は１〜８個のイソニトリル配位子を結合することがで
きる。上述のように、各イソニトリル配位子はイソニト
リルの炭素原子を介して放射性核種に結合する。本発明
の複合体は運動的に不活性であるので、安定な生成物で
ある。しかし、この複合体は目的の用途に対して充分に
安定であることのみを必要とする。
【００１３】本発明の複合体は、少なくとも１個の配位
子がアルキルイソニトリル誘導体であるような、混合配
位子複合体をも含む。この混合物はイソニトリル配位子
の混合物ならびに当業者に周知の他の配位子をも含むこ
とができる。
【００１４】我々は現在、次式： 〔Ａ（（ＣＮＸ）Ｒ）6 〕+ 〔式中、ＡはＴｃまたはＲｅから選択した１価の放射性
核種であり、〔（ＣＮＸ）Ｒ〕は一座イソニトリル配位
子である〕を有するホモレプティック六配位（ヘキサキ
ス）陽イオン複合体が最も好ましいと考える。上述のよ
うな、適当な対イオンも存在する。
【００１５】本発明の複合体は放射性金属の塩と本発明
のイソニトリル配位子とを、必要に応じて水性媒質中の
適当な還元剤の存在下、室温から還流温度またはそれ以
上までの温度において混合することによって容易に製造
することができ、マクロ濃度（キャリヤ添加、例えば99
Ｔｃ）及び１０-6モル未満のトレーサー濃度（キャリヤ
添加せず、例えば99m Ｔｃ）の両方において高収率で得
られ、単離可能であった。幾つかの場合には、イソニト
リル配位子自体が還元剤として作用し、還元剤を加える
必要性を除いた。還元剤が必要または望ましい場合に、
適当な還元剤は当業者に周知のものである。反応は、使
用した特定の試薬の同一性に依存して、２時間以内に一
般に終了する。放射性標識複合体は対応する非放射性標
識イソニトリル複合体と同様に、望ましい放射性核種を
出発物質中の対応する非放射性元素と単に置換すること
によって製造される。但し、テクネチウムの場合は、全
てのテクネチウム同位体が放射性であるので例外であ
る。
【００１６】例えば99Ｔｃまたは99m Ｔｃのようなテク
ネチウムの場合には、水性媒質中でペルテクネテート
（Ｔｃ+7）に望ましいイソニトリルを混合し、次にテク
ネチウムを還元し得るような適当な還元剤を反応混合物
に加えることによって、製造するのが好ましい。適当な
還元剤には、アルカリ金属のジチオナイト、第一スズ
塩、ホウ水素化ナトリウム、及び当業者に周知の他の還
元剤がある。
【００１７】本発明のアルキルイソニトリル誘導体テク
ネチウム複合体は、例えば＋３、＋４または＋５のテク
ネチウムの酸化状態を有する、予め形成したテクネチウ
ム複合体から、このような予め形成した複合体を適当な
条件下で過剰なアルキルイソニトリル誘導体配位子によ
って処理することによって製造される。例えば、テクネ
チウム−アルキルイソニトリル誘導体複合体は望ましい
イソニトリル配位子をＴｃ+3のヘキサキスーチオ尿素複
合体またはテクネチウム−グルコヘプトネート複合体等
と反応させることによって製造される。
【００１８】本発明によるキットは、予め選択した放射
性核種を還元させるための一定量の還元剤を含有する。
このようなキットはアルキルイソニトリル誘導体配位子
の所定量の予め選択した放射性核種を還元し得る還元剤
の所定量をも含む。イソニトリル配位子と還元剤は一般
に密閉された無菌容器に入れて提供される。
【００１９】本発明の１実施態様では、大ていの臨床検
査室で入手可能な等張性食塩水中ペルテクネテートの溶
液のような、99m Ｔｃ供給物からの本発明の複合体の製
造に用いるキットは、特定量のペルテクネテートと反応
させるための特定のアルキルイソニトリル誘導体配位子
の望ましい量と、特定量のペルテクネテートを還元して
望ましい複合体を形成するために充分な量のジ亜チオン
酸ナトリウムまたは塩化第一スズのような還元剤を含
む。
【００２０】テクネチウムからの目的複合体の最大収量
を保証するために、アルキルイソニトリル誘導体配位子
のモル過剰量（典型的には６００％モル過剰量以上）と
還元剤の過剰量を複合体化反応に用いることができる。
反応後に、必要に応じて、目的の複合体を反応混合物か
ら結晶化もしくは沈殿によって、または通常のクロマト
グラフィもしくはイオン交換クロマトグラフィによって
分離することができる。
【００２１】
【実施例】次の特定の実施例は本発明の性質をさらに詳
しく説明するためのものである。これらの実施例を特許
請求の範囲に述べた本発明の範囲を限定するものと解釈
すべきではない。
【００２２】実施例１ メチルイソシアノアセテート ギ酸（９５％、３０ｍｌ）中塩酸グリシンメチルエステ
ル（１０．１３ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、ギ酸中
ギ酸ナトリウムの溶液（１０ｍｌ中に５．５ｇ）を加え
た。この溶液を加熱して塩を溶解し、次に４０℃におい
て２時間攪拌した。ＣｅｌｉｔｅTM５４５を通す濾過に
よって、白色沈殿（ＮａＣｌ）を除去した。冷却器とマ
グネット・スターラーを備えた、３００ｍｌ−丸底フラ
スコ内で濾液に無水酢酸（３０ｍｌ）とギ酸（５０ｍ
ｌ）を加えた。これを２時間攪拌し、初期反応が終了し
たときに混合物を４０時間還流させた。無水酢酸−ギ酸
混合物（１：２ Ｖ／Ｖ）の他のアリコート（２０ｍ
ｌ）を１６時間還流させた。上記方法をもう一度くり返
した。溶媒を室温において真空除去した。メチルホルム
アミドアセテートを真空蒸留によって、残渣から分離し
た（１４２〜１４５℃、１５ｍｍＨｇ）。回収された収
量は７．１２ｇ（７６％）であった。
【００２３】1ＨＮＭＲ：δ３．７（ｓ ３Ｈ，Ｍ
ｅ）；δ４．０（ｄ Ｊ＝４Ｈｚ −ＣＨ2 ）；δ６．
４（ｖｂ １ｈ −ＮＨ−）；δ８．０３（ｓ，１Ｈ
−ＣＨＯ）． 上述のホルムアミド（７．１１ｇ、０．０６ｍｏｌ）を
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）に溶解し、５００ｍｌ−三
首丸底フラスコに装入した。この溶液をアルゴンでパー
ジしてから、−３０℃に冷却した。このフラスコにＣＨ
2 Ｃｌ2 （７５ｍｌ）に溶解したＭｅ3 Ｎ（Ｍｅ＝メチ
ル）（３５ｍｌ）を加えた。混合物を冷却し、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （５０ｍｌ）中トリクロロメチルクロロホルメート
（ジホスゲン）（６．０１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶
液を滴加しながら攪拌した。溶液の色は黄褐色から褐色
に変化した。混合物を室温にまで徐々に温め、次に３０
分間、還流加熱した。反応混合物を水酸化アンモニウム
（３０％、１００ｍｌ）で処理した。ＣＨ2 Ｃｌ2 層を
分離した。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）によって３
回抽出物を一緒にした。ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物を亜硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。量を真空下で減じ、生成物の
メチルイソシアノアセテートを真空蒸留によって分離し
た（６４〜６５℃、１０ｍｍＨｇ）。収量１ｍｌ。
【００２４】1ＨＮＭＲ：δ３．８３（ｓ ３Ｈ−ＯＭ
ｅ）；δ４．２３（ｓ ２Ｈ−ＣＨ2 −）。ＩＲ：ＶNC
２１８２ｃｍ-1；ＶCO１７８２ｃｍ-1．実施例２ ヘキサキスカルボメチルイソニトリルテクネチウム
（１）ヘキサフルオロホスフエート ヘキサキス（チオ尿素−Ｓ）テクネチウム（ＩＩＩ）
〔アブラム，エム．ジエイ（Ａｂｒａｍ，Ｍ．Ｊ．）
等、ジエイ・ラブ・インオルグ・ケム（Ｊ．Ｌａｂ．Ｉ
ｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）２３巻，３２８４〜３２８８頁
（１９８４）；アブラム、エム．ジエイ．等、ジエイ・
ラブ・コムプ・ラジオファーム（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍ
ｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）１４巻，１５９６頁（１
９８２）〕テトラフルオロボレート（０．４２ｇ）をＭ
ｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、系にアルゴンをパージ
し、メチルイソシアノアセテート（１５０μｌ）を透明
な赤色溶液に加えた。混合物を還流加熱し（３０分
間）、量を真空下で約１０ｍｌに減じた。残渣にＭｅＯ
Ｈ（５ｍｌ）中ＮＨ4 ＰＦ6 の溶液を滴加した。Ｅｔ2
Ｏ（Ｅｔ＝エチル）（１０ｍｌ）の添加によって粗固体
が分離した。
【００２５】アセトン／エーテルからの再結晶は白色結
晶を生じた（０．２４ｇ、４３．８％）。
【００２６】1ＨＮＭＲ：δ３．７（ｓ ３Ｈ，ｍ
ｌ）；δ４．５８（ｂ，ｓ ２Ｈ−ＣＨ2 −）．ＦＡＢ
（＋）ＭＳ：Ｍ／Ｚ６９３．発生溶出液（ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｅｌｕｅｎｔ）（
99m ＴｃＯ4 - ）からキヤリヤを加えない（ＮＣＡ）ヘ
キサキスカルボメトキシメチルイソニトリルテクネチウ
ム陽イオンの製造用キット Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ4 （４〜５ｍｇ）を含有する５ｍｌ血清バ
イアルに、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）とメチルイソシアノ
アセテート（２０μｌ）を加えた。バンアルを密封し、
標準塩水発電機溶出液（０．５ｍｌ）中の99m Ｔｃペル
テクネテートをバイアルに注入した。バイアルと中味を
５秒間振とうし、６０℃に１時間加熱した。ＨＰＬＣと
逆相ＴＬＣは、複合体の収率が９３％であることを示し
た。
【００２７】実施例３ ｔ−ブチルイソシアノアセテート このエステルはメチルイソシアノアセテートと同様にし
て製造した。塩酸グリシンｔ−ブチルエステルはｔ−Ｂ
ｕｔＯＨ（Ｂｕｔ＝ブチル）中に懸濁したグリシンから
製造し、無水ＨＣｌで処理した。塩酸アミンエステルを
メチルエチルケトン／ヘキサンから再結晶した。中間体
のｔ−ブチルホルムアミドアセテートは１１５〜１２０
℃、１ｍｍＨｇにおいて留出した。
【００２８】1ＨＮＭＲ：δ１．６７（ｓ ９Ｈ Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ）；δ４．０３（ｄ，２Ｈ Ｊ＋４Ｈｚ−
ＣＨ2 −）；δ６．６７（ｂｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；δ
８．０８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ）． ｔ−ブチルイソシアノアセテートは５４−５６℃、０．
４ｍｍＨｇにおいて留出した。
【００２９】1ＨＮＭＲ：δ１．６７（ｓ ９Ｈ Ｃ
（ＣＨ3 ）3 ）；δ４．０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2
−）． ＩＲ：ＶNC２１６２ｃｍ-1；ＶCO１７６２ｃｍ-1．ヘキサキスカルボｔ−ブトキシメチルイソニトリルテリ
ネチウム（１）テトラフルオロボレート この塩はヘキサキス−カルボメトキシメチルイソニトリ
ルテクネチウム誘導体と同様にして製造したが、この場
合には溶媒としてｔ−ＢｕｔＯＨを用い、生成物を中性
アルミナ上でＣＨ2 Ｃｌ2 を用いてクロマトグラフィ分
析した。溶出液を濃縮し、ヘキサン／エーテル（１：１
Ｖ／Ｖ）を加え、冷却すると（５℃）、白色結晶が得ら
れた。
【００３０】ＦＡＢ（＋）ＭＳ：Ｍ／Ｚ９４５．99m Ｔｃ−ヘキサキスカルボ−ｔ−ブトキシメチルイソ
ニトリルテクネチウムのＮＣＡ製造用キットはヘキサキ
スカルボメトキシメチルイソニトリルテクネチウムの製
造と同じであったが、この場合にはバイアル内容物を４
５℃において７５分間加熱し、＞９５％の収量を得た
（ＨＰＬＣとＴＬＣ）。
【００３１】実施例４ 塩酸メチル−２−アミノイソブチレート ＭｅＯＨ中で２−アミノ酪酸を無水ＨＣｌで処理するこ
とによって塩酸メチルエステルを製造した。
【００３２】融点：１５７〜１５８℃。
【００３３】メチル−２−ホルムアミドイソブチレート 塩酸メチル−２−アミノイソブチレートは、ギ酸無水酢
酸方法を用いるＮ−ホルミル化によって、６０％収量で
転化した。
【００３４】沸点：８６〜８９℃，０．８ｍｍＨｇ．1 ＨＮＭＲ：δ１．６（ｓ ６Ｈ Ｃ（ＣＨ3 ）2 ）；
δ３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；δ７０（ｓ，ｂ １
Ｈ，ＮＨ）；δ８．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）． ホルムアミドのジホスゲンによる脱水によってメチル−
２−イソシアノイソブチレートが得られた。
【００３５】沸点：７０〜７１℃，２６ｍｍＨｇ．1 ＨＮＭＲ：δ１．６８（ｓ ６Ｈ Ｃ（ＣＨ3 ）
2 ）；δ３．８３（２，３Ｈ，ＯＭｅ）． ＩＲ：ＶNC２１４１ｃｍ-1；ＶCO１７５２ｃｍ-1．ＮＣＡ99m Ｔｃ−ヘキサキス−１−カルボメトキシイソ
プロピルイソニトリルテクネチウム（１）の製造用キッ
ト組成物 （ａ） Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ7 （５．５ｍｇ）を含む５ｍｌ血
清バイアルに、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）とメチル−２−
イソシアノイソブチレ−ト（２０μｌ）を加えた。バイ
アルを密封し、99m Ｔｃペルテクネチウム標準食塩水発
生溶出液（０．５ｍｌ）をバイアルに注入した。バイア
ルを５０分間加熱し、ＨＰＬＣとＴＬＣ（逆相）は複合
体の収率が９７％であることを示した。
【００３６】（ｂ） ５ｍｌ血清バイアルに、ＥｔＯＨ
（０．５ｍｌ）とメチル−２−イソシアノイソブチレ−
ト（２０μｌ）を加えた。このバイアルを密閉した。次
にこれに再構成したテクネチウム、99m Ｔｃグルコヘプ
テートナトリウム・キット（ＧｌｕｃｏｓｃａｎTM）
（０．５ｍｌ）を注入し、２３℃において２時間放置し
た。ＨＰＬＣとＴＬＣは複合体の収率が８４％であるこ
とを示した。
【００３７】（ｃ） ５ｍｌ血清バイアルに、酒石酸第
一スズ（２．１５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）及び
メチル−２−イソシアノイソブチレ−ト（２０μｌ）を
加えた。バイアルを密閉し、99m Ｔｃ−ペルテクネテー
ト標準食塩水発生溶出液（０．２ｍｌ）を注入し、６０
分間放置した。収率は７０％であった。
【００３８】実施例５ イソシアノアセトアミド メチルイソシアノアセテート（６．２ｇ）とＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）の溶液を通して、ＮＨ3 ガスを１５分間バ
ブルさせた。内容物を１５分間攪拌してから、濃縮し
た。Ｅｔ2 Ｏを添加するとイソシアノアセトアミドが白
色沈殿として分離した。これを回収して、真空下で乾燥
させた。収量は１．４ｇ（２５％）であった。
【００３９】 Ｃ3 Ｈ4 Ｎ2 Ｏ2 としての算出分析値： Ｃ ５４．６６， Ｈ ４．７０， Ｎ １８２２ 実験値：Ｃ ５３．４９， Ｈ ４．７０， Ｎ １７７５ ＩＲ：ＶNC２１１１４ｃｍ-1；ＶCO１６５０ｃｍ-1． 99m Ｔｃヘキサキス−カルボメトキシイソニトリル・テ
クネチウム（１）のＮＣＡ製造用キット組成物 ５ｍｌ隔壁バイアルに、Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ7 （５．５ｍｇ）
とイソシアノアセトアミド（１１ｍｇ）を加えた。発生
溶出液（標準食塩水中99m Ｔｃペルテクネチウム）（１
ｍｌ）を注入する前に、バイアルを密閉した。内容物を
１００℃において１分間加熱した。収率は９７％であっ
た（ＨＰＬＣ）。
【００４０】ＮＣＡ加水分解したヘキサキス−カルボメ
トキシメチルイソニトリルテクネチウムの製造 ＮＣＡヘキサキスカルボメトキシメチルイソニトリルテ
クネチウム（１）の99 m Ｔｃ再構成キットに、水酸化ナ
トリウム水溶液（０．５ｍｌ，０．５Ｍ）を加え、溶液
を６０℃において１５分間加熱した。バイアル内容物を
希ＨＣｌ（０．５Ｍ）によって中和した。
【００４１】実施例６ 塩酸エチル−３−アミノプロパノエート 塩酸エチル−３−アミノプロパノエートはＥｔＯＨ中で
の無水ＨＣｌによるアミノプロパン酸の処理によって製
造した。
【００４２】エチル−３−ホルムアミドプロパノエート 塩酸エチル−３−アミノプロパノエートはギ酸、無水酢
酸方法を用いるＮ−ホルミル化によって５９％収率で転
化した。
【００４３】沸点：１３１〜１３６℃，１５ｍｍＨｇ． ホルムアミドをジホスゲンによって脱水することによっ
て、エチル−３−イソシアノプロパエートが得られた。
収率は６３％であった。
【００４４】沸点：７０〜７１℃，１９ｍｍＨｇ． 99m Ｔｃ−ヘキサキス−２−カルボエトキシエチルイソ
ニトリルテクネチウム（１）のＮＣＡ製造用キット組成
物 Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ7 （５．７ｍｇ）を含む５ｍｌ血清バイア
ルに、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）とエチル−３−イソシア
ノプロパノエート（２０μｌ）を加えた。バイアルを密
封し、99m Ｔｃペルテクネテート標準食塩水発電機溶出
液（０．５ｍｌ）をバイアルに注入した。バイアルを５
０分間加熱した（６０℃）。ＨＰＬＣとＴＬＣ（逆相）
は複合体の収率が９８％より良いことを示した。
【００４５】実施例７ 注入媒質の調製 （ａ） 99m Ｔｃ複合体のＮＣＡ調製物は標準食塩水〜
２５％ＥｔＯＨによって、希釈してから濾過することが
できる（Ｒａｒｔｏｒｉｕｓ ＭｉｎｉｓａｒｔTMＮＭ
Ｒ）。これらの溶液の適当なアリコートは生物学的評価
に用いることができる。
【００４６】（ｂ） 反応物を含まない純粋な調製物を
必要とするような状況のためには、以下の方法を用いる
ことができる。99m Ｔｃによって再構成した後に、キッ
トの内容物を水で４：１に希釈し、予め湿らせたウォー
ター・アソシエート（Ｗａｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｓ）Ｓｅｐ−ＰａｋTMＣ18カートリッジを通して溶出し
た。放射性標識をカートリッジ中に保持し、食塩水（５
ｍｌ）によって洗浄し、次にエタノール／食塩水（１０
ｍｌ，４５／５５Ｖ／Ｖ）によって洗浄し、次に８５％
ＥｔＯＨ、５％酢酸アンモニウム（０．５Ｍ）及び１０
％食塩水（０．１５Ｍ）の混合物（１．５ｍｌ）によっ
て溶出した。溶出液を食塩水（０．１５Ｍ）によって希
釈し、０．２ミクロンＳａｒｔｏｒｉｕｓ Ｍｉｎｉｓ
ａｒｔTMＮＭＬフィルターを通して濾過して、生物学的
評価に適した、発熱物質を含まない無菌溶液を得た。
【００４７】生成物の抽出 上記の合成に二の段階を用いて、合成中の他の物質を含
まないイソニトリル複合体の純粋なサンプルを得ること
ができる。
【００４８】溶液を分液ロート（５０ｍｌ）に移して、
塩化メチレン（３ｍｌ）によって２回抽出する。有機相
を等張性食塩水（５ｍｌ）によって２回洗浄してから、
真空アダプターを備えたシリコーン化丸底フラスコ（５
０ｍｌ）に移した。赤外線ランプによる加熱によって補
助しながら、溶媒を真空除去した。フラスコを最初にエ
タノール（１００μｌ）の添加により、次に食塩水（１
ｍｌ）の添加によって洗浄した。この溶液はＨＰＬＣに
よる分析後に動物に投与することができる。複合体は薬
剤学的に受容できる無毒性キャリヤに溶かした溶液状で
ある。
【００４９】実施例８ 動物におけるシンチグラフィ造影法 ウサギ ２匹のウサギをナトリウムペントバルビタールによって
麻酔し、耳静脈に99mＴｃ−イソニトリル複合体３〜８
ｍＧを注入した。１匹のウサギは胸部上に直接配置する
ピンホール・コリメータを備えたガンマーカメラを用い
て造影した。注入の５、１０、２０、３０、４０、５０
及び６０分後に３分間静止像を得た。第二のウサギを用
いて注入後６０分間の放射能の相対的身体分布を研究し
た。注入直後には、３００，０００カウント像が次の投
影順序で得られた：胸部、心臓前部、全身、心臓前部、
全身左側面心臓前部、心臓側面、心臓前部。
【００５０】ブタ ケタミンとアセトプロマジンの筋肉内注入によって、ブ
タを鎮静化してから、ナトリウム・ペントバルビタール
によって麻酔した。胸部の前部像を撮影するために、動
物を低エネルギー高解像力コリメータ下に置き、１０〜
１２ｍＧの99mＴｃ−イソニトリル複合体を脚静脈から
注入した。肝臓を鉛シールドによって覆い、注入の５、
１０、２０、３０、４０、５０及び６０分後に、３分間
像を得た。
【００５１】イヌ ナトリウム・ペントバルビタールで麻酔した後に、イヌ
に99m Ｔｃ２５ｍＧを注入し、ピンホール・コリメータ
を用いて前胸部像を撮影するように配置した。注入の
５、１０、２０、３０、４０、５０及び６０分間後に３
分間像を得た。
【００５２】ウサギとブタの注入後５〜６０分間の典型
的なシンチグラフィ像をそれぞれ図１と２に示す。
【００５３】実施例９ ウサギをケタミンとＮｅｍｂｕｔａｌTMによって麻酔
し、ガンマー・カメラの近くに置き、胸部像と胃像を含
めた連続的データ収集を可能にした。下記の試験剤１ｍ
Ｇを耳静脈から注入し、６０秒間隔で６０分間データを
連続的に収集した。特定組織の重要な部分を描き、カウ
ント／分／ピクセルに標準化することによって曲線を得
た。
【００５４】メチルイソニトリル配位子と99m Ｔｃから
成る下記の複合体をウサギに注入した：ＣＮＣＨ2 Ｒ
（式中、Ｒは−Ｈ、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 、−ＣＯＯn Ｃ3 Ｈ7 、−ＣＯＯt Ｃ4 Ｈ9 及び−Ｃ
ＯＮＨ2 である）。このような置換が複合体の肝クリア
ランス曲線に与える効果を下記の表１に示す。
【００５５】 エチルイソニトリルとその幾つかの誘導体の肝放射能を
表２に示し、表３にはイソプロピルイソニトリルとその
幾つかの誘導体の肝放射能を示す。
【００５６】 本発明の誘導体のクリアランスが対応する親化合物のク
リアランスよりも実質的に迅速であることをデータは明
白に示している。上記３表のデータは全て、上述の方法
によるウサギにおける動的カメラ作業によるものであ
る。注入後の肝臓における最大放射能の時間は「ｔｍａ
ｘ」で表し、ｔｍａｘからのクリアランス曲線の見かけ
の半減期は（ｔ１／２」で表す。後者のデータは投与後
６０分までに収集したデータに基づく推定値である。こ
れは単なる経時的指数曲線であると思われるが、さらに
広範囲な研究は実際にはさらに多くの要素が存在するこ
とを示唆すると思われる。
【００５７】図３〜７は式ＣＮ（ＣＨ2 ）Ｒ（式中、Ｒ
は （ａ） −Ｈ、 （ｂ） −ＣＯＯＣＨ3 、 （ｃ） −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、 （ｄ） −ＣＯＯn Ｃ3 Ｈ7 、及び （ｅ） −ＣＯＯt Ｃ4 Ｈ9 を表す） を有するイソニトリル配位子と99m Ｔｃの複合体のカウ
ント／分／ピクセル（ｐｉｘ）の経時的変化を比較した
ものである。これらの複合体は上述のように製造、注入
及び造影した。
【００５８】図８〜１２は、次式： （ａ） ＣＮＣＨ2 ＣＨ3 （ｂ） ＣＮＣＨ（Ｒ）ＣＨ3 （Ｒは−ＣＯＯＣＨ3 ） （ｃ） ＣＮＣＨ（Ｒ）ＣＨ3 （Ｒは−ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 ） （ｄ） ＣＮＣＨ2 ＣＨ2 （Ｒ）（Ｒは−ＣＯＯＣＨ
3 ） （ｅ） ＣＮＣＨ2 ＣＨ2 （Ｒ）（Ｒは−ＣＯＯＣ2 Ｈ
5 ） を有するイソニトリル配位子と99m Ｔｃの複合体のカウ
ント／分／ピクセルの経時的変化（分）の比較である。
【００５９】図１３〜１８は、式ＣＮＣ（ＣＨ3 ）2 Ｒ
（式中、Ｒは、 （ａ） −Ｈ、 （ｂ） −ＣＯＯＣＨ3 、 （ｃ） −ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、 （ｄ） −ＣＯＯn Ｃ3 Ｈ7 （ｅ） −ＣＯＯＨ 及び （ｆ） −ＣＯＮＨ2 を表す） を有するイソニトリル配位子と99m Ｔｃの複合体のカウ
ント／分／ピクセルの経時的変化（分）の比較である。
【００６０】これらの図はアルキルイソニトリル誘導体
配位子を含む複合体が対応する親化合物よりも迅速な肝
及び／または肺クリアランスを示すことを示唆する。従
って、本発明の複合体は身体組織と器官の迅速及び／ま
たは良好な造影を可能にする。
【００６１】例えば、カルボメトキシイソプロピルイソ
ニトリルまたは２−カルボエトキシエチルイソニトリル
配位子を含む本発明の配位複合体は心臓の造影に特に有
用である。肺クリアランスが迅速であるために、カルボ
メトキシイソプロピルイソニトリル配位子をウサギに注
入し、５分後に造影した場合に、心筋層の非常に良好
な、すぐれた解像が達成される。肝臓摂取がバックグラ
ンドノイズを生じ、これが心尖の明白な可視化を最初妨
げるが、注入の２０分後までに充分な肝クリアランスが
行われ心尖のすぐれた解像が可能になる。
【００６２】図１９は99m Ｔｃカルボエトキシイソプロ
ピルイソニトリル複合体をウサギに注入した５分後のウ
サギのシンチグラフィ像であり、図２０は注入１５分後
の同ウサギのシンチグラフィ像である。図２１は注入か
ら１、１０、１５及び２０分後の99m Ｔｃ−２−カルボ
エトキシエチルイソニトリル複合体によるシンチグラフ
ィ像であり、図２２は注入から３１分後の上記複合体を
注入したウサギのシンチグラフィ像である。心臓は
（Ａ）、胆のうは（Ｂ）及び注入部位は（Ｃ）である。
これらの像の説明は当業者に自明のものである。これら
の像の読み取りは幾らか定性的であるが、上記化合物は
動物とヒトのテストの両方においてすぐれた像を生ず
る。
【００６３】本発明をその好ましい実施態様を含めて、
詳細に説明したが、この説明を考慮して当業者が本発明
の精神及び範囲内で変更及び改良を行い得ることは容易
に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるカルボメトキシイソプロピルイソ
ニトリル配位子と99m Ｔｃとの複合体を注入したウサギ
のシンチグラフィ像を示す写真である。
【図２】本発明によるカルボメトキシイソプロピルイソ
ニトリル配位子と99m Ｔｃとの複合体を注入したブタの
シンチグラフィ像を示す写真である。
【図３】メチルイソニトリル配位子及び本発明のメチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図４】メチルイソニトリル配位子及び本発明のメチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図５】メチルイソニトリル配位子及び本発明のメチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図６】メチルイソニトリル配位子及び本発明のメチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図７】メチルイソニトリル配位子及び本発明のメチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図８】エチルイソニトリル配位子及び本発明のエチル
イソニトリル誘導体配位子と99 m Ｔｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図９】エチルイソニトリル配位子と本発明のエチルイ
ソニトリル誘導体配位子と99mＴｃの複合体のカウント
／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図１０】エチルイソニトリル配位子と本発明のエチル
イソニトリル誘導体配位子と99mＴｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図１１】エチルイソニトリル配位子と本発明のエチル
イソニトリル誘導体配位子と99mＴｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図１２】エチルイソニトリル配位子と本発明のエチル
イソニトリル誘導体配位子と99mＴｃの複合体のカウン
ト／分／ピクセルの経時的変化の比較である。
【図１３】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１４】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１５】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１６】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１７】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１８】イソプロピルイソニトリル配位子と本発明の
イソプロピルイソニトリル誘導体配位子と99m Ｔｃの複
合体のカウント／分／ピクセルの経時的変化の比較であ
る。
【図１９】本発明によるカルボメトキシイソプロピルイ
ソニトリル配位子と99m Ｔｃの複合体を注入したウサギ
のシンチグラフィ像を示す写真である。
【図２０】本発明によるカルボメトキシイソプロピルイ
ソニトリル配位子と99m Ｔｃの複合体を注入したウサギ
のシンチグラフィ像を示す写真である。
【図２１】本発明による99m Ｔｃ−２−カルボエトキシ
エチルイソニトリル複合体を注入したウサギのシンチグ
ラフィ像を示す写真である。
【図２２】本発明による99m Ｔｃ−２−カルボエトキシ
エチルイソニトリル複合体を注入したウサギのシンチグ
ラフィ像を示す写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 15/00 Ａ 9155−4Ｈ Ｆ 9155−4Ｈ 15/06 9155−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/28 9454−4Ｃ 33/24 (71)出願人 591013573 マサチューセッツ・インスティチュート・ オブ・テクノロジー ＭＡＳＳＡＣＨＵＳＥＴＴＳ ＩＮＳＴＩ ＴＵＴＥ ＯＦ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02139, ケンブリッジ，マサチューセッツ・アベ ニュー 77 (72)発明者 アラン・ジー・ジョーンズ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02159, ニュートン・センター，マネメット・ロー ド 50 (72)発明者 アラン・デーヴィソン アメリカ合衆国マサチューセッツ州ニーダ ム，ティロットソン・ロード 30 (72)発明者 ジェームズ・クロナージ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02139, ケンブリッジ，メモルアル・ドライブ 550 (72)発明者 マイケル・ジェイ・エイブラムス アメリカ合衆国ペンシルヴァニア州19343, グレンモア，ルーラル・デリバリー・ナン バー ２，ボックス 31

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： （ＣＮＸ）Ｒ 〔式中、Ｘは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ
    はＣＯＯＲ1 とＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ1 はＨ、薬剤学的に
    受容できる陽イオンまたは置換したもしくは置換しない
    炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ2 とＲ3 はＨ、ま
    たは置換したもしくは置換しない炭素数１〜４のアルキ
    ル基であり、Ｒ2 とＲ3 は同一もしくは異なる基を表
    す）から成る群から選択する〕を有するイソニトリル配
    位子とＴｃ，Ｒｕ，Ｃｏ，Ｐｔ及びＲｅの放射性同位体
    から成る群から選択した放射性核種とから成る配位複合
    体の製造用キットであって、前記イソニトリル配位子の
    所定量と、前記放射性核種から予め選択した放射性核種
    の所定量を還元して前記複合体を形成することのできる
    還元剤の所定量から成るキット。
  2. 【請求項２】 前記イソニトリル配位子と還元剤が無菌
    の密閉容器に含まれる請求項１記載のキット。
  3. 【請求項３】 前記の予め選択された放射性核種がＴｃ
    の同位体である請求項１記載のキット。
  4. 【請求項４】 前記の予め選択された放射性核種がＴｃ
    の同位体である請求項２記載のキット。
  5. 【請求項５】 前記の予め選択された放射性核種がＲｅ
    の同位体である請求項１記載のキット。
  6. 【請求項６】 前記の予め選択された放射性核種がＲｅ
    の同位体である請求項２記載のキット。
  7. 【請求項７】 次式： （ＣＮＸ）Ｒ 〔式中、Ｘは炭素数１〜４の低級アルキル基であり；Ｒ
    はＣＯＯＲ1 とＣＯＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ1 はＨ、薬剤学的に
    受容できる陽イオンまたは置換されたもしくは置換され
    ていない炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ2 とＲ3
    はＨまたは置換されたもしくは置換されていない炭素数
    １〜４のアルキル基であり、Ｒ2 とＲ3は同一もしくは
    異なる基を表す）から成る群から選択する〕を有する無
    菌のイソニトリル配位子を含有する、発熱物質を含まな
    い無菌バイアル。
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