JPH0720867B2

JPH0720867B2 - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0720867B2
Application number: JP12867087A
Authority: JP
Inventors: 幸彦木下; 幸義味澤; 聖一池口; 新生氏家; 直行堤
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPS63295579A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲは低級アルキル基またはカルボキシ基であ
る）で表されるベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘導体
またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する骨粗
鬆症治療剤を提供するものである。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないためにより効果が確実な製剤の開発が強
く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭54−13391号、特開
昭60−48924号、同60−54379号、同60−132917号、同60
−132976号）。

本発明のベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘導体は公知
の化合物であり、いくつかの方法によってすでに合成さ
れ、報告されている〔ヘミッシェベリヒテ（Chem. Be
r.）98巻,419ページ〜,1965年；アーカイブスオブ
ファルマコロジー（Arch. Pharm.）300巻,829ページ〜,
1967年；ジャーナルオブインディアンケミカル
ソサイアティー（J. Indian Chem. Soc.）13巻,700ペー
ジ〜,1936年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
科学的反応性の確認のために合成されたものであり、そ
れ自体の薬理作用に関しては記載されていない。さら
に、本発明のようなベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘
導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有
用であることについては今まで全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗鬆症の治療剤としては決して満足できるもので
はない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用
を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある
種のベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘導体またはそれ
らの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有
し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症
治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、
安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体はいずれも文献記載の方法、例え
ば、ヘミッシェベリヒデ（Chem. Ber.）98巻,419ペー
ジ〜,1965年；アーカイブスオブファルマコロジー
（Arch. Pharm.）300巻,829ページ〜,1967年；ジャーナ
ルオブインディアンケミカルソサイアティー
（J.Indian Chem. Soc.）13巻,700ページ〜,1936年等の
方法またはそれらの類似方法により容易に製造すること
ができる。

たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,
2−ｂ〕キノリン誘導体で、Ｒが低級アルキル基であ
る、一般式（式中のＲ′は低級アルキル基である）で表される化合
物は、一般式（式中のＲ′は前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物と、式で表される化合物とを溶媒中または無溶媒下で加熱する
とにより製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体でＲがカルボキシ基である化合物
は、イサチンと前記式（III）で表される化合物とを反
応することにより製造することができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式
（II）および式（III）で表される化合物およびイサチ
ンはいずれも公知化合物であり、市販品として入手でき
るかあるいは文献記載の方法またはその類似方法に従い
製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容で
きる塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘導
体でＲがカルボキシル基である６−カルボキシベンゾフ
ロ〔3,2−ｂ〕キノリンは、これと当量の水酸化ナトリ
ウムを溶解したアルコール溶液に加え、加温したのち、
減圧下に濃縮することによりナトリウム塩とすることが
できる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤
とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、
破壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常
法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2
−ｂ〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強
い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカルシ
ウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシ
ウムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制する作用を
有し、安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

実施例１骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔3,2−
ｂ〕キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有
しないBGJb−HW2培養液（以下培養液という）1mlを用い
て37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、
本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解
して、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で100
0倍希釈し、10^-4モル濃度とする。また、対照群には同
容量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行
う。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCI₂を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は⁴⁵
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。この⁴⁵Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の⁴⁵Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養中
の⁴⁵Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を１
規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、そ
の放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性とす
る。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減哀曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のT1/2の値と比較して、本発明の化合物群のT1/2
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。

結果を以下に示す。

実施例２骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」103〜111ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培養
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.1
モル濃度の溶液を調整し、これらを培養液で10^-4モル濃
度になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量
のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

実施例３ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウムおよび
リン量に対する効力３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群に試験化合物の６−カルボキシベンゾフ
ロ〔3,2−ｂ〕キノリン300mg/kgをCMC懸濁液で１日１
回、強制的に毎日経口投与し、他の１群には、同容量の
CMCのみを投与して、それぞれCa欠乏食を与えて２週間
飼育し、大腿骨の中のカルシウムおよびリン量を測定し
た。

結果を以下に示す。

実施例４急性毒性６−カルボキシベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリンをCMCに
けんだくし、７週齢ICR系マウス雌雄各10匹を用い、100
0、2000、3000mg/kgを経口投与し、７日間観察した。い
ずれの群においても死亡例はなく、中毒症状も認められ
なかった。

実施例５製剤の製造（ａ）錠剤６−カルボキシベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン100g、
乳糖95g及びトウモロコシデンプン40gを混合し、次いで
５％ハイドロオキシプロピルセルロース水溶液を加えて
練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセル
ロースカルシウム8gおよびステアリン酸カルシウム7gを
加え混合し、1000錠に成形する。

（ｂ）カプセル剤６−カルボキシベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン100g、
乳糖59g及びトウモロコシデンプン35gを混合し、さらに
混合物にタルク6gを加えて混合し、硬カプセル1000カプ
セルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔3,2−
ｂ〕キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩を鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、カルシ
ウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシ
ウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ
〔2,3−ｂ〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として有
用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のＲは低級アルキル基またはカルボキシ基であ
る）で表されるベンゾフロ〔3,2−ｂ〕キノリン誘導体
またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分とし
て含有する骨粗鬆症治療剤。