JPH0684301B2

JPH0684301B2 - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0684301B2
Application number: JP12867187A
Authority: JP
Inventors: 幸彦木下; 幸義味澤; 聖一池口; 新生氏家; 直行堤
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1994-10-26
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: JPS63295580A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲはアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基または
シアノ基である）で表されるベンゾフロ〔2,3-b〕キノ
リン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含
有する骨粗鬆症治療剤を提供するものである。

〔従来の技術〕骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗鬆症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の3-
フェニル‐4H-1-ベンゾピラン‐4-オン誘導体が骨吸収
抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用であるこ
とが報告されている（特公昭54-13391号、特開昭60-489
24号、同60-54379号、同60-132917号、同60-132976
号）。

本発明のベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン誘導体の中のい
くつかの化合物は公知の化合物であり、川瀬らによって
合成され、報告されている〔ブレチンオブザケミ
カルソサイアティーオブジャパン（Bull.Chem.So
c.Jpn.）53巻1057〜1060ページ,1980年；ジャーナル
オブヘテロサイクリックケミストリー（J.Heterocy
clic Chem.）16巻,487〜491ページ,1979年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては、変異原性、発がん性あるいは抗がん
作用などの作用を有する可能性について示されているの
みで、それ自体の作用は記載されていない。さらに、本
発明のようなベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン誘導体が骨
吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用である
ことについては今まで全く報告されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている3-フェニル‐4H-1-ベン
ゾピラン‐4-オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗
鬆症の治療剤としては決して満足できるものでない。そ
れ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を有する化
合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種のベンゾ
フロ〔2,3-b〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的
に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し、かつ骨形
成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症治療剤になる
得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安
全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体は一部新規化合物が含まれるが、い
ずれも文献記載の方法、例えば、ブレチンオブザ
ケミカルソサイアティーオブジャパン（Bull.Chem.
Soc.Jpn.）53巻1057〜1060ページ（1980年）；ジャーナ
ルオブヘテロサイクリックケミストリー（J.Hete
rocyclic Chem.）16巻,487〜491ページ（1979年）等の
方法またはそれらの類似方法により容易に製造すること
ができる。

たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,
3-b〕キノリン誘導体で、Ｒがアルコキシ基、アルケニ
ルオキシ基またはアラルキルオキシ基である、一般式（式中のＲ′はアルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基である）で表される化合物は、式で表される化合物と、一般式Ｒ′−OH （III）（式中のＲ′は前記と同じ意味をもつ）で表されるアル
コール誘導体とを塩基の存在下に反応させることにより
製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体でＲがシアノ基である化合物は、前
記式（II）で表される化合物とシアン化ナトリウムとを
反応させることにより製造することができ、また、本発
明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-b〕
キノリン誘導体でＲがカルボキシル基またはカルバモイ
ル基である化合物は、Ｒがシアノ基である化合物を適当
な方法で加水分解することにより製造することができ
る。

本製造方法において、原料として使用する前記式（II）
で表される化合物は公知化合物であり、文献記載の方
法、例えば、ブレチンオブザケミカルソサイア
ティーオブジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）53巻,1
057〜1060ページ（1980年）記載の方法、またはその類
似方法に従い製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許容でき
る塩とすることができる。例えば、本発明の一般式
（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン誘導体
でＲがカルボキシル基であるベンゾフロ〔2,3-b〕キノ
リン‐11-カルボン酸は、これと当量の水酸化ナトリウ
ムを溶解したアルコール溶液に加え、加温したのち、減
圧下に濃縮することによりナトリウム塩とすることがで
きる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製剤と
することができる。すなわち、必要に応じて賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、常法
に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠剤、
散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用いる場
合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与するか、また
は大人１日当り約１〜100mgを注射剤等にして非経口投
与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-
b〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカルシウ
ム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシウ
ムおよびリンの含有量の減少を有意に抑制する。しかも
毒性が少なく、安全性が高いので、従来にない優れた骨
粗鬆症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。

実施例１川瀬らの方法〔ブレチンオブザケミカルソサイア
ティーオブジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）53巻
1057〜1060ページ（1980年）〕に従い、下記の化合物を
合成した。それぞれの化合物の恒数は文献記載の恒数と
同一であった。

11-エトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合物１）融点:72〜73℃ 元素分析値：（C₁₇H₁₃NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.55 4.98 5.32 実測値 77.32 5.10 5.28 11-メトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合物２）融点:165〜165.5℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₁NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.09 4.45 5.62 実測値 76.83 4.51 5.49 11-シアノベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合物３）融点:242〜243℃ 元素分析値：（C₁₆H₈N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 78.68 3.30 11.47 実測値 78.53 3.46 11.31 11-カルバモイルベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合物
４）融点:265〜266℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₀N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.27 3.84 10.68 実測値 73.02 3.91 10.62 ベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン‐11-カルボン酸（化合物
５）融点：＞300℃ 元素分析値：（C₁₆H₉NO₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 73.00 3.45 5.32 実測値 72.86 3.52 5.29 実施例２アルコール類としてイソプロピルアルコール、アリルア
ルコールおよびベンジルアルコールを用い実施例１と同
様に、川瀬らの方法に従って反応し、下記の化合物を合
成した。

11-イソプロピルオキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン
（化合物６）融点:87〜91℃ NMR（CDCl₃） δ:1.51（d,6H）,5.03（quint.1H）,7.38〜8.33（m,8
H）元素分析値：（C₁₈H₁₅NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 77.96 5.45 5.05 実測値 77.93 5.51 5.02 11-アリルオキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合物
７）融点:99〜101℃ NMR（CDCl₃） δ:4.95（t,1H）,4.97（t,1H）,5.38（dd,1H）,5.55（d
q,1H）,6.19〜6.31（m,1H）,7.39〜8.34（m,8H）元素分析値：（C₁₈H₁₃NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 78.53 4.76 5.09 実測値 78.37 4.83 4.99 11-ベンジルオキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン（化合
物８）融点:138〜140℃ NMR（CDCl₃） δ:5.47（s,2H）,7.34〜8.28（m,13H）元素分析値：（C₂₂H₁₅NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 81.21 4.65 4.31 実測値 81.06 4.73 4.28 実施例３骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」111〜114ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組
織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ〔2,3-b〕
キノリン誘導体を添加したフェノールレッドを含有しな
いBGJb-HW2培養液（以下培養液という）1mlを用いて37
℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本発
明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解し
て、0.1モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で1000
倍希釈し、10^-4モル濃度とする。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCl₂を１μCi/mlの濃度に溶解
し、前培養した鶏胚大腿骨をその1mlに浸漬し、37℃に
て２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨塩は⁴⁵
Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ37℃に
加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄し
て骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。この⁴⁵Caの標識培
養骨を再び培養液で回転培養法（10回転／時）により培
養する。12、24、48、72時間ごとに培養液から正確に一
定量の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新
しい培養液を加える。分取した培養液中の⁴⁵Ca放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の⁴⁵Caの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を
１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、
その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性と
する。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰曲
線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた直
線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウムの
ターンオーバー率を生物学的半減期T1/2として求める。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のT1/2の値と比較して、本発明の化合物群のT1/2
の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸収
抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸収
抑制作用の効力をT1/2の値を用い、以下の式により求め
る。

結果を以下に示す。

化合物骨吸収抑制作用の効力化合物１ 1.57 化合物２ 1.11 化合物３ 1.12 化合物骨吸収抑制作用の効力化合物４ 1.07 化合物５ 1.17 化合物６ 1.43 化合物７ 1.18 化合物８ 1.14 実施例４骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」103〜111ペー
ジ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版,1
985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにBGJb−HW2培溶
液（以下培養液という）2mlを加えシリコン栓で密栓
し、37℃で回転培養（10回転／時間）する。本発明の化
合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、0.1
モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で10^-4モル濃度
になるよう1000倍希釈する。また、対照群には同容量の
ジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら骨培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインに
よりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化合物骨形成促進作用の効力 11-エトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン 1.10 実施例５ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウムおよび
リン量に対する効力３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を１群10匹ずつ２
群に分け、１群に試験化合物の11-エトキシベンゾフロ
〔2,3-b〕キノリン300mg/kgをCMC懸濁液で１日１回、強
制的に毎日経口投与し、他の１群には、同容量のCMCの
みを投与して、それぞれCa欠乏食を与えて２週間飼育
し、大腿骨の中のカルシウムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例６急性毒性 11-エトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリンをCMCにけん
だくし、７週齢ICR系マウス雌雄各10匹を用い、1000、2
000、3000mg/kgを経口投与し、７日間観察した。いずれ
の群においても死亡例はなく、中毒症状も認められなか
った。

実施例７製剤の製造（ａ）錠剤 11-エトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン100g、乳糖95
gおよびトウモロコシデンプン40gを混合し、次いで５％
ハイドロオキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合
したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシメチルセルロー
スカルシウム8gおよびステアリン酸カルシウム7gを加え
混合したのち、1000錠に成形する。

（ｂ）カプセル剤 11-エトキシベンゾフロ〔2,3-b〕キノリン100g、乳糖59
gおよびトウモロコシデンプン35gを混合し、さらに混合
物にタルク6gを加えて混合したのち、硬カプセル1000カ
プセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔2,3-b〕
キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩
は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い骨吸
収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、カルシウム
欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシウム
およびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ
〔2,3-b〕キノリン誘導体は骨粗鬆症治療剤として有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のＲはアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基または
シアノ基である）で表されるベンゾフロ〔2,3-b〕キノ
リン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有
効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。