JPH08508258A - セフォニシドの結晶性ベンザチン塩およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 セフォニシドの新規塩形およびその製造方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 セフォニシドの結晶性ベンザチン塩およびその製造方法 発明の分野 本発明は、抗生物質のセファロスポリン・ファミリーの一員であるセフォニシ ド（cefonicid）のベンザチン塩に関する。 背景 セフォニシドは、細菌感染の治療において非経口投与される薬物として現在使 用されているセファロスポリン抗生物質である。化学名が７−Ｄ−マンデルアミ ド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）−チオメチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸であるセフォニシドは、最初に、ＵＳＰ ４,０４８,３１ １に開示された化合物の大きな一般的なクラス内に開示された。セフォニシドの 二ナトリウム塩の構造式は、 である。セフォニシドの二ナトリウム塩は、室温で適度に安定なだけであり、輸 送および貯蔵ために冷蔵および特別な取り扱いを必要とする。 セフォニシドの一ナトリウム塩は、二ナトリウム塩と比較して、該抗生物質の 、思いがけなくより安定な形態であった。かくして、その一ナトリウム塩形の該 抗生物質は、二ナトリウム塩よりも、冷蔵せずに長時間貯蔵することができた。 この発明は、ＵＳＰ ４,５６７,９３７に開示されている。セフォニシドの一ナ トリウム塩は、コンパニオンバッファー（companion buffer）と一緒に投与しな い限り、商業的に実用的な抗生物質ではない。 セフォニシドは、スルホン酸部分の存在のためにpＨ１〜１０で極めて水溶性 のセファロスポリンである。該分子は、有機相中に抽出するのが非常に困難であ り、かつ、全ての実用目的のためには不可能である。かくして、溶媒抽出の慣用 方法による単離は、困難である。その結果、現在、セフォニシドの単離および精 製は、試料調製、クロマトグラフィーによる精製、および凍結乾燥による最終単 離のための冗長で扱いにくい工程を必要とする。他のセファロスポリン抗生物質 のベンザチン塩は、ＵＳＰ ４,７３７,４９２および欧州特許出願ＥＰ ０３９９ ０９４に開示されている。ＵＳＰ ４,７３７,４９２には、眼科用組成物用のセ ファマンドールのベンザチン塩が開示されている。欧州特許出願ＥＰ ０３９９ ０９４には、セフトリアキソン（ceftriaxone）の改良された製造方法が開示さ れている。セフォニシドなどの極めて水溶性のセファロスポリンのベンザチン塩 の形成および結晶化ならびにセフォニシドの試料単離および精製の容易さの改良 は、従来技術において知られていない。 発明の概要 本発明の１つの目的は、セフォニシドの改良された単離および精製方法を提供 することである。 本発明のもう１つの目的は、貯蔵および取り扱いをより容易にするセフォニシ ドの安定な組成物および医薬的に生存能力のある形態を提供するものである。 本発明の１つの特徴は、セフォニシドの新規塩である。 発明の詳細な説明 分子に対して高度な水溶解度を与える酸性基を有するセファロスポリンは、慣 用の溶媒抽出方法を介して単離するのが困難である。特に、セフォニシドは、ス ルホン酸部分の存在のために極めて水溶性である。今、セフォニシドは、遊離酸 のベンザチン塩を形成することによって、容易に単離および／または精製される ことが見いだされた。この塩は、慣用の濾過を介して結晶形で容易に単離される 。かくして、ベンザチン塩は、セフォニシドの単離を容易にする。 ベンザチン塩は、セフォニシドの最初に知られた結晶形である。この形がセフ ォニシドの二ナトリウム塩よりも安定であり、かつ、該塩の結晶化により高純度 の 生成物が得られることも見いだされた。増強した安定性により、貯蔵の間、冷蔵 または特別な取り扱いなしで、セフォニシドを輸送することができる。より重要 なことには、この結晶性生成物は、クロマトグラフィーを介する単離が必要では なく、かくして、扱いにくいプロセス後処理工程が省略される。このセフォニシ ド塩は、濾過により容易に単離される。塩は、陽イオン交換樹脂などの慣用の塩 転換手段により、または、有機酸もしくは強塩基の有機溶媒可溶性塩の添加によ って、Ｎa、ＫまたはＣa塩に転換することもできる。 本明細書で使用する場合、ベンザチンは、ジベンジルエチレンジアミンと称す る。セフォニシドは、遊離酸として、または、好適な塩形で、７−Ｄ−マンデル アミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）−チオメチル−３− セフェム−４−カルボン酸、または[６Ｒ−[６α,７β（Ｒ^＊）]]−７−９−ヒ ドロキシフェニルアセチル）アミノ−８−オキソ−３−[[[１−（スルホメチル ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]チオ]メチル]−５−チア−１−アザビシク ロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸と称される。 セフォニシドの製造方法は、ＵＳＰ ４,５７６,９３７およびＷＯ ９２／１７ ６００（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０２７８１）に開示されている（出典明示により本 明細書の一部とする）。 本発明によると、セフォニシドの結晶形を生成するこの化合物の塩は、ベンザ チンとの反応によって生成される。典型的には、セフォニシドの水溶液は、粗製 反応混合物として、不純な生成物として、または精製した状態で、塩酸、酢酸、 または水酸化アルカリなどの慣用の有機または無機の酸または塩基でpＨ２.０〜 ８.０、より好ましくは、pＨ５.０〜６.０に調節される。好ましくは、次いで、 ＮaＣlなどの無機塩を除去して、溶媒不溶性ベンザチン塩の沈殿を回避する。次 いで、該溶液を好適な有機溶媒で処理する。好適な有機溶媒は、一般的に０.５ ％以上の水溶解度を有する有機溶媒である。例えば、アセトン、アセトニトリル 、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、メ チルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラ ヒドロフラン、トルエンまたはメチルイソブチルケトンが挙げられ、好ましくは 、 メタノールである。好適な有機溶媒による処理は、無定形粘着性生成物の形成よ りもむしろベンザチンセフォニシドの結晶化を補佐する。次いで、二酢酸塩など のＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンの好適な塩を約０.５〜４モル当量、好 ましくは、約１〜約３モル当量、最も好ましくは、約２.２〜約２.５モル当量添 加する。次いで、該溶液を、結晶化のために充分な時間、典型的には、数時間、 通常、３〜５時間、混合する。次いで、セフォニシド塩の白色結晶を濾過によっ て単離する。典型的には、該結晶は、純粋な試料について約１８９〜約１９８℃ ；好ましくは、１９１〜１９８℃、最も好ましくは、１９５〜１９８℃の融点を 有する。分析は、セフォニシドに対するベンザチンの約１：１混合物を示す。 ベンザチンセフォニシドは、ベンザチンセフォニシドを遊離酸に転換し、該遊 離酸を、陽イオン交換樹脂、または、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、乳酸ナ トリウムおよび酢酸ナトリウムなどの有機酸の有機溶媒可溶性塩または水酸化ナ トリウムもしくはナトリウムメトキシドなどの強塩基で処理することによって、 慣用の塩交換を介して粉末または結晶形のナトリウムセフォニシドに転換される 。例えば、セフォニシドのベンザチン塩を、約１：５〜約１：３０w／volの範囲 の、好ましくは、１：１０〜１：２０w／volの範囲の溶媒に対するベンザチン塩 の比率で、エチルアルコール、メチルアルコール、水または他のプロトン性溶媒 、好ましくは、エチルアルコールに懸濁することができる。懸濁液を攪拌しつつ 、強酸または強酸性陽イオン交換樹脂を添加して、セフォニシド遊離酸を遊離さ せる。 樹脂を、約１：１〜約１：１０w／wの範囲の、好ましくは、１：１.５〜１：３w ／wの範囲の樹脂に対するベンザチン塩の比率で添加する。この混合物を、セフ ォニシドのベンザチン塩が溶解され、透明な溶液が得られるまで、５〜３５℃で 数時間攪拌する。該樹脂を濾去し、濾液を約２〜３のpＨに滴定して、一ナトリ ウム塩を形成し、pＨ５〜６にして、二ナトリウム塩を形成する。２−エチルヘ キサン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウムなどの有機溶媒可 溶 性ナトリウム塩または水酸化ナトリウム水溶液もしくはナトリウムアルコキシド などの強塩基が好適である。塩形成は、典型的には、１５℃以下、好ましくは、 ５〜１０℃の温度で行われる。セフォニシドの固体ナトリウム塩を該溶液から沈 殿させ、１５℃以下、好ましくは、５〜１０℃の温度で数時間攪拌した後、生成 物を濾過する。ベンザチンセフォニシドを、水またはメタノールなどのセフォニ シドのナトリウム塩が溶解する極性溶媒に懸濁し、次いで、ナトリウムセフォニ シドは、沈殿しないが、該溶液は、凍結乾燥またはイソプロパノールなどの低い 極性の有機溶媒との共沈を必要とする。このようなことを行うに際し、セフォニ シドナトリウムは、クロマトグラフィーを介して単離する必要はなく、かくして 、扱いにくい後処理が省略される。 セフォニシドのベンザチン塩の活性ではあるが非毒性の量を含有する医薬的に 許容される担体からなる抗菌活性を有する医薬組成物も、本発明の一部である。 好適な固体および液体担体は、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル ・サイエンシズ（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ Ｓ ＣＩＥＮＣＥＳ）、ジェナロ,エイ（Gennaro,A.）編、メルク・パブリッシング ・カンパニー（Merck Publishing Co.）、ペンシルベニア州イーストン、１９８ ５およびスプロウルズ・アメリカン・ファーマシー（ＳＰＲＯＵＬ'Ｓ ＡＭＥ ＲＩＣＡＮ ＰＨＡＲＭＡＣＹ）、ディタート,エル（Dittert,L.）編、ジェイ ・ビー・リピンコット・カンパニー（J.B.Lippincott Co.）、ペンシルベニア州 フィラデルフィア、１９７４に開示されている（出典明示により、本明細書の一 部とする）。液体担体としては、シロップ、落花生油、大豆油、オリーブ油、グ リセリン、プロピレングリコール、脂肪酸および水ならびにそれらの好適な混合 物が挙げられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・ 二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペ クチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。融解剤、分散剤、乳 化剤および緩衝化剤などの好適な補形剤を添加して、組成物を増強または安定化 したり、または、組成物の調製を容易にしたりしてもよい。投与は、皮下、腹腔 内または筋肉内注射によるか、または、経口的、または眼科用組成物 におけるように局所的である。 セフォニシドのベンザチン塩の有効な非毒性量を含有する好適に調製された無 菌懸濁液の筋肉内、皮下または腹腔内のいずれかの注射は、投与の好ましい経路 である。懸濁化剤による水性ベースの医薬組成物が好ましい。筋肉内、皮下また は腹腔内注射用および経口投与用の好適な担体としては、水、水中５％デキスト ロース、生理食塩水、トラガカント１.２５％、グアーガム０.５％、およびカル ボキシメチルセルロースナトリウム２.５％が挙げられる。 別法としては、該化合物は、経口投与のために、被包化するか、錠剤化するか 、または、乳剤またはシロップ剤に調製してもよい。医薬組成物は、錠剤形のた めに、粉砕、混合、顆粒化、および、所望により圧縮すること、または、ゼラチ ン硬カプセル形のために、粉砕、混合および充填を含む製薬業の慣用技術に従っ て調製される。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与単位当たり、約 ２０mg〜約１gである。液体担体を使用する場合、調製物は、溶液剤、シロップ 剤、エリキシル剤、乳剤または水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接 、経口投与するか、またはゼラチン硬カプセル中に充填する。 薬物の直腸投与のための坐剤は、通常の室温で固体であるが、直腸温度で液体 であり、したがって、溶融し、薬物を放出するココアバターおよびポリエチレン グリコールなどの適当な非刺激性補形剤と薬物とを混合することによって調製す ることができる。 セフォニシドのベンザチン塩は、無菌水性医薬担体に溶解させることができる ナトリウム塩に転換され、当該技術分野で知られているように、静脈内注射のた めに使用される。 セフォニシドのベンザチン塩は、他の注射用セファロスポリンと同様の方法で 製剤化および投与される。しかしながら、ベンザチンセフォニシドは、水性医薬 賦形剤に不溶性であり、懸濁化剤を賦形剤に添加する必要がある。投与計画は、 約１００〜約１０００mgの投与単位範囲から選択される化合物の活性であるが非 毒性の量の、好ましくは、筋肉内、皮下または腹腔内注射による投与からなり、 合計日用量は、約１００mg〜約６gである。予想される成人の日用量計画は、約 ５００mg〜約２g、好ましくは、約１gである。正確な投与量は、患者の年齢およ び体重ならびに治療される感染に依存し、当業者によって決定され得る。 ンド・ハース・コーポレイション（Rohm and Hass Corporation）の登録商標 ミシガン州ノヴィのタルジョン（Tulsion）の登録商標である。 以下の実施例は、単なる説明であり、本発明化合物の製造および使用方法を教 示するために提供するされており、如何なる場合も本発明の範囲を限定するもの ではない。 実施例１ ７−[（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−８−オキソ−３−[[[１−（ス ルホメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]チオ]メチル]−５−チア−１− アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸Ｎ,Ｎ'−ジベンジル エチレンジアミンの製造方法 pＨ５〜６および室温の、セフォニシド（５.７６g、９.８mmol）の水中攪拌溶 液（６.３％w／w）にメタノール（５０ml）を添加し、次いで、二酢酸Ｎ,Ｎ−ジ ベンジルエチレンジアミン（８.６g、２４mmol）のメタノール（５０ml）中懸濁 液を添加した。該反応混合物を２０〜２５℃で３時間攪拌し、白色固体を形成し た。該反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、濾過した。白色固体を水（３×１５ ml）およびメタノール（３×１０ml）で洗浄した。固体を、真空下、３０〜３５ ℃で乾燥させた（７.６３g、収率９９.４％）。結晶の溶融範囲は、１９１〜１ ９３℃であった。塩を、水（５０m1×２）、次いで、メタノール（１２０ml）で 洗浄して、溶融範囲１９５〜１９８℃を有する生成物を得た。元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₈ Ｎ₈Ｏ₈Ｓ₃）：理論値：Ｃ,５２.１６；Ｈ,４.８９；Ｎ,１４.３１；Ｓ,１２.２ ６、測定値：Ｃ,５２.０６；Ｈ,４.８９；Ｎ,１４.０１；Ｓ,１２.２７。 実施例２ ７−[（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ]−８−オキソ−３−[[[１−（ スルホメチル）−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル]チオ]メチル]−５−チア− １−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸の二ナトリウム 塩の製造方法 ５〜１０℃の、セフォニシドベンザチン（２.５g、３mmol）のエチルアルコー ５g）を添加した。該混合物を、セフォニシドベンザチンが溶解し、透明な溶液 を得るまで、２時間攪拌した。該樹脂を濾過し、この透明なエチルアルコール濾 液に５〜１０℃のナトリウムメトキシド溶液を、pＨが５.５に達するまで添加し た。白色固体が沈殿した。この懸濁液を５〜１０℃で２時間攪拌し、固体セフォ ニシドナトリウムを濾過し、乾燥させた（１.７８g、収率９５％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．７−[（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ−８−オキソ−３−[[[１− （スルホメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]チオ]メチル]−５−チア− １−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸Ｎ,Ｎ'−ジベン ジルエチレンジアミン。 ２．約１８９〜１９８℃の融点を有する請求項１記載の化合物。 ３．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 。 ４．組成物が固体粉末状または結晶状組成物である請求項１記載の医薬組成物 。 ５．請求項１記載の化合物を投与することからなる細菌感染の治療方法。 ６．ベンザチン塩を形成することからなるセフォニシドの単離または精製方法 。 ７．セフォニシドの水性溶液または懸濁液を有機溶媒およびＮ,Ｎ'−ジベンジ ルエチレンジアミンで処理することからなるセフォニシドのベンザチン塩の製造 方法。 ８．水性溶液がアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチ ルケトン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールで処 理される請求項７記載の方法。 ９．水性溶液が約pＨ２〜８である請求項７記載の方法。 １０．（ａ）セフォニシドのベンザチン塩を溶媒に懸濁させ； （ｂ）強酸性陽イオン交換樹脂を添加し； （ｃ）該樹脂を濾去し、 （ｄ）ナトリウムアルコキトシドまたは水酸化ナトリウムで濾液のpＨを約５ 〜６に調節すること からなることを特徴とする、セフォニシドのベンザチン塩からのセフォニシドの 二ナトリウム塩の製造方法。 １１．（ａ）セフォニシドのベンザチン塩を溶媒に懸濁させ； （ｂ）強酸性陽イオン交換樹脂を添加し； （ｃ）該樹脂を濾去し； （ｄ）ナトリウムアルコキトシドまたは水酸化ナトリウムで濾液のpＨを約２ 〜３に調節すること からなることを特徴とする、セフォニシドのベンザチン塩からのセフォニシドの 一ナトリウム塩の製造方法。