JPS608295A - 結晶性アモキシシリンナトリウム，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明はβ−シクタム抗生物質に、及び特にペニシリン
抗生物質アモキシシリンの塩に関する。

本発明のアモキシシリン塩はダラム陽性及びグラム陰性
細菌に対して活性であシ、人間も含めた動物における細
菌感染に対する治療及び予防剤として有用である。

従来の技術 広く使用されている抗生物質アモキシシリンナトリウム
を製造するため多くの公知の方法があるが、全てのこの
ような方法は無定形物質を製造するものであった。

発ＢＡが解決しようとする問題点 本発明において、結晶形態のアモキシシリンナトリウム
を製造する方法が創案された。この物質は無水、実賀的
に純粋かつ非潮解性であり、高い安定性を有する。

従って、本発明は結晶性アモキシシリンナトリウムを提
供する。、 本発明はまた結晶性無水アモキシシリンナトリウムを提
供する。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムは溶媒を含有
していない。これは２．５％未満の溶媒、好適には１％
未満の好ましくは０．５％未満の溶媒を含有する。結晶
性無水アモキシシリンナトリ・ラムは２５襲未満の水、
好適な１チ未満のそして好ましくは０．５％未４内の水
を含有する０本発明はまたアモキシシリンナトリウムの
溶媒和物から溶媒分子を除去することを含む結晶性アモ
キシシリンナトリウムを製造する方法を提供する０ 〔発明の付り成〕 問題点を解決するだめの手段・作用 本発明の結晶性物質はシャープな赤外線スペクトル及び
多重線Ｘ線粉末回折図によシ特徴付けられる。

本発明生成物を製造する場合、出発物質とじてアモキシ
シリンナトリウムの結晶性溶媒和物を用いるのが好まし
い。溶媒和物は任意の好適な方法により製造できる。一
般に、溶媒和物はす）　ＩＪウム化合物、アモキシシリ
ンの非水性溶液及びアモキシシリンナトリウムと容易に
溶媒和物を形成できる溶媒、好ましくは、不安定な、す
なわち溶媒和物から容易に除去されうる溶媒を混合する
ことによシ製造される。次いで、溶媒は溶液から、例え
ば溶媒和物を溶解しない溶媒中で沈殿させることによシ
、沈殿させる。過剰の溶媒和性溶媒自体が沈殿を起こす
のに充分である。結晶性の溶媒和物は結晶化を起こすこ
とができる条件下で沈殿を行なうことによシ結晶形態で
単離するのが好ましい。

一つの好適な方法において、アモキシシリンの溶液はア
モキシシリン三水和物を適当な溶媒または溶媒の混合物
中に懸濁させ、次いでナトリウムメトキシドのような強
塩基性ナトリウム化合物を添加することによシ製造され
る。この工程に好適な溶媒系はメタノールまたはメタノ
ール及び溶媒和性溶媒を含有する混合物である。次いで
、溶媒和物の結晶化を起こすことができる条件下で十分
な溶媒イ（Ｉ性溶ｕＭを添加する。

あるいは、アモキシシリン三水和物は有機塩基、例えば
トリエチルアミンの助けによシ溶解でき、得られた溶液
はナトリウム化合物、例えばナトリウムメトキシド、水
酸化ナトリウムまだは好ましくはアルカン酸のナトリウ
ム塩２例えば２−エチルへキサン酸ナトリウムで処理で
きる。これらの工程はアモキシシリン三水和物の溶解を
起こす有基塩基及びナトリウム化合物の混合物の使用に
よシ好便に、ｌ１ｌＬ合せることができる。この工程に
適した溶媒系はメタノールまたはメタノール及び溶媒和
性ｆＢ　！Ａ’：の混合物である。次いで、溶媒和物の
結晶化を起こすのに元分な溶媒和性溶媒を添加する。

アモキシシリンナトリウムと溶媒和物を形成する好適な
溶媒和物にはベンゼン及びトルエンのようなＣ６−８芳
香族炭化水素；ｎ−プロパノール。

イソプロパツール、ｎ−ブタノール及びｔ−ブタノール
のようなＣ３−１゜アルカノール；ジエチルエーテル、
ジーイソグロビルエーテル、ビス（２−メトキシエチル
）エーテル、■、２−ジメトキシエタン、ジオキサン及
びテトラヒドロフランのよりなＣ２−１２アルキル及び
環状エーテル：塩化メチレンのような塩素化炭化水素；
蟻酸メチル、Ｉｌａ酸エチル、酢酸メチル及び酢酸エチ
ルのよりなＣ４−６アルカン酸のＣ１−６アルキルエス
テル、及びアミド類が含まれる。本発明のアモキシシリ
ンナトリウムの製造において使用する溶媒は医薬として
適当であるのが好ましい。

好ましい溶媒和性溶媒はテトラヒドロフラン。

酢酸メチル及び酢酸エチルである。これらの溶媒は溶媒
分子が容易に除去される溶媒和物を形成する０ アモキシシリンナトリウムの溶媒和物の公知の一群には
アミド溶媒和物が含まれる。このような溶媒和物は特に
安定である。アモキンシリンナトリウムノアミド溶媒和
物にはアモキシシリンナトリウムのアミドによる溶媒和
物が含まれる。このような溶媒和物は英国特許第１，４
６５，６９４　号に記載されている。Ｎ−メチルピロリ
ジノンアミドを用いた特定の溶媒和物が欧州特許公告第
３９．９６７号に記載されている。

アミド溶媒和物は任意の好便な方法によシ製造できる。

好ましくは、ナトリウムイオン源をアモキシシリンまだ
はその塩及びアミドの混合物に添加する。

例えば、アモキシシリン三水和物またはアモキシシリン
トリエチルアミン塩はアミドまたはアミド及び塩化メチ
ル・ンのような不活性溶媒の混合物中に懸濁まだは溶解
できる。この溶液または懸濁液は次いで少なくとも１当
量の塩基性ナトリウム塩、例えば２−エヂルヘキサン酸
ナトリウム、またはナトリウムメトキシドもしくは水酸
化ナトリウムをメタノールもしくはイソプロピルアルコ
ールのような脂肪族アルコールに溶解した溶液で処理す
る。周囲温度を使用できるが、よシ低温（０〜５℃）が
分解を最小に抑えるためには好ましい。

アミドＩＩ４媒和物を形成するアミドは式（Ｉ）■も−
ｃｏ−ＮＲ’　Ｒ２（Ｉ） （式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は同一または異なっておシ、
各々水素または炭化水素基を示すか、あるいはＲ及びＲ
１は−緒になって３または４炭素飽オＩ］または不飽和
炭化水素鎖を示す）で表わされる１、「炭化水素」とい
う語は１８個以下の炭素原子、好適には１０個以下の炭
素原子、好便には６個以下の炭素原子を有する基を包含
する。好適な炭化水素基にはＣ４−６アルキル＃ｃ２−
６アルケニル。

Ｃ２−６フルキニル＃　Ｃ５−７シクロアルキル。

Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリー
ル及びアリール（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。

好適なアルキル基には１〜６個の炭素原子を含有する直
鎖及び分校状アルキル基、例えばメチル。

エチル、プロピル及びブチルである。特別なアルキル基
はメチルである。

好ましいアリール基はフェニルである。

好ましくは、アミドは第三アミドすなわちＲ１及びＲ２
のいずれも炭化水素基を示すものである。

好適には、Ｒは水素またはＣ４−６アルキルを示す。

好゛ましくけ、Ｒは水素またはメチルを示す。

好適に（・よ、Ｒ１及びＲ２は同一または異なってオシ
各々Ｃ５−６アルキルを示す。

好ましくは１℃１及びＩζ２はメチルを示す。

あるいは、Ｒ及び１ｔ１　は−緒になってプロピレン（
−（Ｃｆ（２）３−）またはブチレン（−（ＣＨ２）４
−）を示す。

アモキシシリンナトリウムのアミド溶媒和物中に包含さ
せるのに好適なアミドにはジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンま
たはＮ−メチルピペリジン−２−オンが含まれる。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムの製造方法に
おいて、溶媒分子をアモキ７シリンナトリウム溶媒和物
から除去される。この除去はペニシリンを分″解しない
条件下で行なわなければならない。溶媒分子の除去方法
は溶媒和物の性質によシ異なる。多数の溶婬オロ物の場
合、溶媒分子は容易に除去されうるもので６９、本発明
の溶媒不含結晶性無水アモキシシリンナトリウムは例え
ば真空下で通常の乾燥手段によシ製造できるっ好便には
、溶媒和物を真空下または真空を使用せず、溶媒分子の
吸着剤に接触させるが、この吸着剤は五酸化燐、塩化カ
ルシウムまたはシリカのような通常の乾燥剤でよい。

このような方法によシ直接除去できる溶媒には炭化水素
、アルカノール、エーテル、塩素化炭化水素及びエステ
ルが含まれる。

安定な溶媒和物に特に有用な溶媒分子を除去する別の方
法は溶媒和物を溶媒分子がそこからならばよシ容易に除
去できる他の溶媒和物に転換し、次いで通常の乾燥手段
により除去することを含む。

転換は好便には溶媒和物を非水性溶媒、例えばアルカノ
ールまたは非水性溶媒同志の混合物中に溶解または懸濁
させ、次いで過剰の溶媒和性溶媒を添加することによシ
行なう。

この方法はアミド溶媒和物からアミドを除去するのに特
に有用である。かくして、アモキシシリンナトリウムの
アミド溶媒和物をＣ＋−ｂアルカノールに溶解し、よシ
低い誘電率を有する溶媒を添加する。

よシ低いｎｈ　’％率を有する溶媒の添加はアモキシシ
リンナトリウムの結晶化を起こし、これから溶媒分子は
容易にト、」ミ去され、本発明の結晶性無水アモキシシ
リンナトリウムが製造できる。

好適なＣ１−６アルカノールにはメタノール及びエタノ
ール、好ましくはメタノールが含まれる。

先ずアミド溶媒和物をその中に溶解することは一４０℃
〜＋２５℃、例えば−４０℃〜＋１０℃、好ましくは−
１０℃〜＋１０℃、好便には口〜５℃で行なう。

本発明方法によ多形成されるアモキシシリンナトリウム
は結晶性であシ、通常プリズムまたは棒晶の形態をして
いる。これはまた無水であシ、典型的には１％未満の水
分を含有しておシ、非常に良い安定性を示し、８０℃で
４時間かけても分解されない。既に知られたスプレー乾
燥または凍結乾燥した無定形アモキシシリンナトリウム
はいずれもペニシリンの中でも最も潮解性のあるものの
一つであるが、これらとは異なり、この結晶形態は非潮
解性である。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムの赤外線スペ
クトル〔ヌジョール（ＮｕｊＯｌ、商標）ムル〕を添付
の図１に示した。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムはまた後出の
実施例２１に掲げた値の±０．１°内で極大値を示すＸ
線粉末回折図によシ特徴付けられている。

アモキシシリンナトリウムの製造方法の別の利点はアモ
キシシリンが全体として溶液である工程を含み、そのた
め溶液を滅菌濾過できることである。この操作は非経口
投与に使用されるべき生成物の場合重要である。

アモキシシリンナトリウムの結晶形態はその無水性質を
破壊することなく、例えば結晶の機械的分解によシまた
は無水溶媒に溶解することによシ実現または取シ出しで
きる。同様に、無水状態のある程度の水利を許しながら
アモキシシリンナトリウムの結晶形態を保持することが
可能である。

本発明はまた結晶性アモキシシリンナトリウム及び医薬
として適当な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物には経口９局所または非経口使用に適し
た剤型をしたものが含まれ、人間も含めた哺乳動物にお
ける感染の治療に使用される。

しかしながら、′アモキシシリンナトリウムの主要な用
途は非経口使用である。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は化合物及び滅
菌媒体、好ましくは水を用いて製造される。

化合物は使用した媒体及び濃度によシ媒体中に懸濁また
は溶解のいずれかとなシうる。溶液を調製するに当り、
化合物は注射用水に溶解し、濾過滅菌し、適当なバイア
ルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有
利には、局所麻酔剤。

保存剤及び緩衝剤のような薬剤を媒体に溶解することが
できる。あるｂは、乾燥粉末をバイアル中に封入し、使
用前に液体製剤を再調製するだめの注射用水入シ添付バ
イアルを補なってもよい。非経口懸濁液は化合物を媒体
中に溶解する代シに懸濁さゼ、滅菌は濾過によシ達成で
きないことを除けば実質的に同一の方法で調製される。

化合物はエチレンオキシドに暴露することにより滅菌で
き、次いで滅菌媒体中に懸濁できる。有利には、化合物
の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤
を含有させる。

組成物は投与方法に応じて０．１重量−以上の、好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含有できる。

組成物が投与量単位からなるとき、各単位は好ましくは
５０〜５００■の活性成分を含有する。成人の治療に使
用される投与量は好ましくは投与の経路及び頻度に応じ
て１日当ｊ＞１ｏｎ−ａｏｏ。

９、例えば１日当、９１５００ＦＷの範囲であろう。

このような投与量は１日当９１．５〜５０■／ｋｌｉ／
である。好適には、投与量は１日当り５〜２０巧／〜で
ある。

有利には、結晶性アモキシシリンナトリウムから調製し
た注射溶液は少なくとも１拙の水と混合されうる医薬と
して適当なアルコール性化合物、例えばエタノール、ｎ
−プロバノール、イングロパノール、エトキシエタノー
ル、ジエチレングリコール及びプロピレングリコールを
含む。

注射組成物中に含有させるのに特に有利なアルコールは
ベンジルアルコールであり、これは組成物の１０％以下
の、好ましくは１〜５％の、好適には約３俤の濃度で含
有される。

また、注射による投与に適した組成物中に結晶性アモキ
シシリンナトリウムと共に塩基性賦形薬を含有させるの
も有利である。特に、本発明は、まだ結晶アモキシシリ
ンナトリウム及び燐酸三ナトリウムを含む注射組成物も
提供する。結晶性アモキシシリンナトリウム対隣酸三ナ
トリウムの好適なＭ量比は８二ｌ〜５０：１、好ましく
は１０：１〜３０：１、ｌ庁に１４：１〜２８：１であ
る。

燐酸三ナトリウムのような塩基を含有させることは筋肉
内注射に必要な高濃度（典型的には２　ｔｎｌの水中１
ｙのアモキシシリンナトリウム）のアモキシシリンナト
リウムを水溶液中に急速かつ完全に溶解させるために特
に望ましい。

一つの有利な製剤は結晶性アモキシシリンナトリウムを
含有するバイアル及び例えば燐酸三ナトリウムのような
緩衝剤の水溶液を含有する別個のバイアルからなるツイ
ンパックである。

結晶’ｔＥアモキシシリンナトリウムは本発明の組成物
中の唯一の治療剤であってもよく、あるいは他の抗生物
質とのまたはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せを使用
してもよい。

有利には、組成物はまた式（ｎ） （式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル。

チオール、置換チオール、アミノ、モノ−もしくはジ−
ヒドロカルビル置換アミンまたは七ノーもしくはジ−ア
シルアミノである）で表わされる化合物またはその医薬
として適当な塩もしくはエステルも含む。

好ましくは、Ａはヒドロキシまたはメトキシを示す。す
なわち化合物（ＩＴ）は好ましくは塩の形態をしている
が、これがクラプラン酸またはクラプラン酸メチルエス
テルを示す。

好ましい組成物は結晶性アモキシシリンナトリウムをク
ラプラン酸の塩、特にナトリウムまだはカリウム塩、好
ましくはクラプラン酸カリウムと共に音む。本発明の特
別の組成物は結晶性アモキシシリンナトリウム、クラプ
ラン酸カリウム及び燐酸三ナトリウムを含む。

別の有利な組成物は結晶性アモキシシリンナトリウムを
式（Ｉｌｌ） （式中、Ｂは水素または塩素を示す）で表わされる化合
物まだはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水
分解されうるエステルと共に含む。

本発明は、本発明の組成物を投与することを含む動物特
に人間または家畜における細菌感染の治療方法を提供す
る。

以下、実施例によシ本発明を例示する。

参考例１ アモキシシリンナトリウムのジメチルアセトアミド溶媒
和物 ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ　）及びトリエチル
アミン（２６，１ｍ／、　０．１８６ｍｏＩｌｅ）　を
０℃に冷却し、アモキシシリン三水和物（７４，２ｆ　
。

０、１７７　ｍｏｌｅ）を０〜５℃で５分間要して添加
した。混合物を０〜５℃で３０分間攪拌し、漁過し、エ
チルへキサン酸ナトリウム（１００％として３３　ｆ　
、　０．２１　ｍｏｌｌｅ）を６０−のメタノールに溶
解した溶液を０〜５℃で５分間かけて添加した。

溶液を４時間攪拌し、最初の１時間で２０℃まで戻した
。生成物を濾過し、イソプロピルアルコール（１０００
ｍｌ）で洗浄し、３５℃で乾燥させた。

生成物は７５．２ｆの重量があシ、７５％のアモキシシ
リン含量（理論値７７チ、収率８８チ）と分析された。

参考例２ アモキシシリンナトリウムのジメチルアセトアミドＧ媒
ｆ＋＋　！ｌ勿 エチルヘキサンｒ反ナトリウムを溶解させるためメタノ
ールの代シにイソプロピルアルコール（１５０ｍ（りを
用いる以外は参考例１の方法を繰返したところ、アモキ
シシリン含量７２．９　％　（収率８９／ｉ６）の生成
物７８．９　ｆを得た。

参考例３ アモキシシリンナトリウムのジメチルホルムアミド溶媒
和物 ジメチルホルムアミド（２００ｍ）及びトリエチルアミ
７　（３０ｍｅ　、　０．２１４　ｍｏ、Ｔ！ｅ）を５
℃に冷却し、アモキシシリン三水和物（１００％として
＜　ａ　？　、　０．１０　ｉ　２　ｍｏｕｅ）を添加
した。溶液を０〜５℃に冷却し、１／２時間攪拌した。

１５０ｍ７！のイソプロピルアルコールに溶解した２−
エチルヘキサンｒｊ受ナトリウム（２４，７ｆ　、　０
．１６　ｍｏｌｅ）を添加し、溶液を３時間ツｊｔ拝し
た。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１００−のイソプロ
ピルアルコール及び１００　ｍｌの塩化メチレンで洗浄
した。生成物を３５℃で乾燥させた。溶媒イｌ物の収率
５３ｆ。

Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，による分析９４％、アモキシシリン含
量（遊離酸として）７６．５％ 参考例４ アモキシシリンナトリウムのＮ−メチル−２−ピロリジ
ノン溶媒和物 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１７０ｍ１．）及びト
リエチルアミン（２６，１ｍｅ　、　０．１８７　ｍｏ
ｕｅ）を０〜５℃に冷却し、アモキシシリン三水和物（
７４，２１Ｆ、０．１７７　ｒｎｏｌｅ）を１０分間か
けて添加゛した。溶液を１時間攪拌し、濾過した。次い
で、５０ｍ１のＮ−メチル−２−ピロリジノン中に入れ
たエチルへキサン醒ナトリウム（３３，３ｆ　、　０．
２ｍｏｊｉｅ）を添加した。１時間攪拌後、４００ｍｇ
の塩化メチレンを３０分間狭して添加した。混合物を２
０℃で更に３時間攪拌し、繊過し、生成物を１５０ｍｇ
のイソプロピルアルコールで洗浄した。

３５℃で乾燥後、生成物は７７２（収率８６％）の重量
があり、分析値は７２６　ｍｌアモキシシリン／　ｍｙ
であった。

実施例１ ジメチルホルムアミド溶媒和物からの結晶性アモキシシ
リンナトリウムの製造 テトラヒドロフラン溶媒和物経由 １０１Ｆの参考例１で製造したアモキシシリンナトリウ
ムのジメチルアセトアミド溶媒和物を０〜５℃で１分間
要して６０ｒｎ１．のメタノールに添加した。溶液を０
〜５℃で２５分間攪拌し、濾過した。

テトラヒドロフラン（１５０ｍ／）を５分間要して０〜
５℃に保持した濾液に添加し、混合物を０〜５℃で１＋
時間攪拌した。懸濁液を濾過し、生成物を塩化メチレン
（７５ｍＪ）で洗浄し、窒素を吹込みならば４５℃で１
６時間真空乾燥させた。結晶性アモキシシリンナトリウ
ム（６，７ｆ　、収率８３％、）は９３０　ｍｃｆ／ｙ
ｙ　（アモキシシリン遊離酸）と分析された。この生成
物は０．５−の水分を含有していた。

実施例２ トルエン溶媒和物経由 実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウム−
ＤＭＡ溶液を製造し、トルエン（２００ゴ、１時間）で
沈殿させることによｌ）　ｓ、　ｓ　ｆの結晶性生成物
（収率６６％）を得た。Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ分析９２０　ｍ
ｅｆアモキシシリン／ＴｒＰｇ。この物質は０．５％の
水を含有していた。

実施例３ イングロパノール溶媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−ＤＭＡ溶液を製造し、４００−のイングロバノール
で沈殿させる（１÷時間）ことによシ５．０２の結晶性
生成物（収率５６％、Ｈ，Ｐ。

Ｌ、Ｃ，分析８３７　ｍｃ−）を得た。

実施例４ イソプロピルエーテル及びトルエン溶媒和物経由実施例
１に記載したようにアモキシシリンナトリウム−ＤＭＡ
溶液を製造し、１５０ｔｎＩ！、のトルエン次いで９０
ｔｎｔのイソプロピルエーテル（２０〜２５℃）で、沈
殿させることによ、９ｓ、ｏｒ（ｃ＋６４）の結晶性ア
モキシシリンナトリウムを得た。Ｈ４Ｆ、Ｌ、Ｃ，分析
９０６　ｍａｒアモキシシリン／　ｒｑ実施例５ ｎ−プロパノール溶媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−Ｄ　Ｍ　Ａ　ｆａ液を製造し、２００ｒｎ！、のｎ
−プロパツールで沈殿させる（１時間）ことによ、９４
．６　？の生成物（収率５１％）を得た。分析８２３　
ｍｃｆアモキシシリｙ　／　ｍｙ実施例６ １．２−ジメトキシエタン溶媒和物経由上記実施例１に
記載したようにアモキシシリンナトリウム−ＤＭＡ溶液
を製造し、１００−の１．２−ジメトキシエタンで沈殿
させる（１時間）ことにより　７．　ｓ　ｙの結晶性生
成物（収率６７チ）を得だ。Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，分析６６
６　ｍｌＦアモキシシリ　ン／　ｍｑ　。

実施例７ 酢酸メチル溶媒和物経由 上記実施例１記載したようにアモキシシリンナトリウム
−ＤＭＡ溶液を製造し、ｌｏｏｍ／！の酢酸メチルで沈
殿させる（１÷時間）ことにより８３６■アモキシシリ
ン／ηを含有する５、５２０結晶性アモキシシリンナト
リウムを得た。

実施例８ ジオキサン溶媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−ＤＭＡ溶液を製造し、２００ｔｎ１．のジオキサン
で沈殿させる（１時間）ことにより８６３ｍｃ？アモキ
シシリン／ｒｒｆを含有する６、６２の結晶性アモキシ
シリンナトリウムを得だ。

実施例９ ビス（２−メトキシエチル）エーテル溶媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−ＤＭＡ溶液を製造し、２００ｔｎｌのビス（２−メ
トキシエチル）エーテルで沈殿させる（１−ｒ時間）こ
とによ、９８００ｍｃｆ　アモキシシリン／ツ（Ｈ，Ｐ
、Ｌ、Ｃ，）を含有する７、　４　ｙ　（収率７９チ）
の結晶性アモキシシリンナトリウムを得た。

実施例１０ ｔ−ブタノール溶媒和物経由 上記実施例１にも己載したようにアモキシシリンナトリ
ウム−ＤＭＡ溶液を製造し、１５０ｍ／のｔ−ブタノー
ルで沈殿させる（１５分間）ことによｐ　８０２　ｍｅ
り　アモキシシリン／　＃＋５’　（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，
）を含有する６、９７（収率７４％）の結晶性／モキシ
シリ／ナトリウムを得た。

実施例１１ テトラヒドロフラン溶媒オ■物経由 上記実施例工に記載したように但し６　ｔｎｅの水を添
加してアモキシシリンナトリウム−ＤＭＡ溶液を製造し
、２００−のテトラヒドロフランで沈殿させることによ
シ０．５φの水分及び９２７　ｍｃｌＦアモキシシリ７
／ｍＷ（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）を含有する６、１ｊｉ’（
収率７５係）の結晶性アモキシシリンナトリウムを得た
。

実施例１２ ベンゼン温媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−ＤＭＡ溶液を製造し、１５０−のベンゼンで沈殿さ
せる（１５分間）ことによシｚ０２の結晶性アモキシシ
リンナトリウムを得た。分析９１．８　ｍｃｆのアモキ
シシリン／ｒｒｖ。

実施例１３ ｎ−ブタノール溶媒和物経由 上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム溶液を製造し、１５０−のｎ−ブタノールで沈殿させ
ることにより６．０１の結晶性生成物（収率６６．２％
）を得た。分析８２７　ｍｅ／アモキシシリンｌ　ｒｎ
ｙ。

実施例１４ ジーイソグロビルエーテル溶媒和物経由上記のようにア
モキシシリンナトリウム−ＤＭＡ溶液を製造し、１５０
ｍ／！のジーイングロビルエーテルで沈殿させる（１０
分間）ことによυ７，５りの結晶性アモキシシリンナト
リウム（収率８４．３％）を得た。分析８４３　ｍａｒ
アモキシリン／　ｍｙ。

実施例１５ テトラヒドロフラン溶媒和物経由 ６０ｍ１！！のメタノールを０〜５℃に冷却し、３０秒
間要してアモキシシリン−ジメチルホルムアミド溶媒和
物（このものとして１０Ｆ）を添加した。

０〜５℃で２５〜３０分間攪拌した。濾液（０〜５℃）
に１５０ｒｎＩ！のテトラヒドロフランを５分間要して
添加し、０〜５℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、生成物
を２％の水を含有するＩＤＯｍＡのテトラヒドロフラン
で洗浄し、次いで５０−の塩化メチレンで洗浄した。生
成物を４５℃で窒素を吹込みながら真空乾；、すさせた
。この方法によシ得られた生成物Ｃよ結晶性アモキシシ
リンであり、重量は７．２　Ｆ　（収率８９，３俤）で
あシ、０７２チの水分を含有し、Ｈ、Ｐ　、　Ｌ　、　
Ｃ、分析９３１　ｍｃｆアモキシシリン／■であった。

実施例１６ テトラヒドロフラン溶媒和物経由 実施例】に記載し／ζアモキシシリンナトリウムーＤＭ
Ａ溶液を用い、更に１０分間攪拌後、テトラヒドロフラ
ン（ｌｓ　０ｍ６）を添加することによシアモキジシリ
ンナトリウムを結晶化させた。結晶化が１＋時間進行し
た後、生成物を単離し、テトラヒドロフラン及び塩化メ
チレンで洗浄し、４５℃で真空乾燥した。かくして、Ｈ
，Ｐ、Ｌ、Ｃ，によＪＬ９１９　ｍｃｆアモキシシリン
／り分析値を有した結晶性棒晶としてアモキシシリンナ
トリウム（７，６Ｆ　、　９３チ）が単離された。水分
は０．６７チであった。

実施例１７ ジメチルホルムアミド溶媒和物からの結晶性アモキシシ
リンナトリウムの製造 テトラヒドロフラン溶媒和物経由 ０〜５℃に冷却したメタノール（６０ｍｇ）に参考例３
におけるように製造した１０２のアモキシシリンナトリ
ウムのジメチルホルムアミド溶媒和物を添加した。溶液
を０〜５℃で３０分間攪拌し、濾過した。０〜５℃のと
の濾液に２０分間要して１５０−のテトラヒドロフラン
を添加した。懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、濾過し
、生成物を９０−の塩化メチ−レンで洗浄した。真空乾
燥後、結晶性生成物は重量６．　ｓ　ｙ　（収率７９．
４チ）であシ、分析値は１１．Ｐ、Ｌ、Ｃ，によＦ）　
９１６　ｍ＋Ｊアモキシシリン／りであった。

実施例１８ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン溶媒和物からの結晶性ア
モキシシリンナトリウムの製造 トルエン溶媒和物経由 メタノール（６０ｍｇ）を０〜５℃に冷却し、参考例４
で製造したアモキシシリンナトリウム　Ｎ−メチル−２
−ピロリジノン溶媒和物を添加した。

溶１１／ｉ、を０〜５℃で２５分間攪拌し、濾過した。

トルエン（２００ｍｅ　）を１５分間かけて０〜５℃に
保持しながら添加し、生成物を５０−のメタノール：ト
ルエン（１：ｓ）及び５ｏ−の塩化メチレンで洗浄した
。４５℃で窒素を吹込みながら真空乾燥した後の結晶性
アモキシシリンナトリウムは重量４．０２（収率４８チ
）であり、分析値は９０９ｍｃ？アモキシシリン／Ｔｑ
であった。

実施例１９ テトラヒドロフラン溶媒和物経由 実施例１８に記載したようにアモキシシリンナトリウム
−Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの溶液を製造し、但し
１５０ｄのテトラヒドロフランによシ沈殿させ、テトラ
ヒドロフラン及び塩化メチレンで洗浄させることによ’
ｊ）　９１３　ｍｃｌＦのアモキシシリン／■を含有す
る７、Ｏｆのアモキシシリンナトリウム（収率８５チ）
を得た。

実施例２０ テトラヒドロフラン溶媒和物経由の結晶性無水アモキシ
シリンナトリウムの製造 アモキシシリン三水和物（４，１’ｌｆ　、　０．０１
０ｍｏ　ｌ　ｅ　）を、メタノール（３０ｍＪり中の２
−エチルへキサン酸ナトリウム（１，７０ｙ　、　ｏ、
　ｏ　１０２ｍｏ　ｊｉ　ｅ　）及びトリエチルアミン
（１，５０ｍｇ、０．０１０８ｍｏｌｅ）の混合物に室
温で攪拌した。１５分後、透明な溶液が得られ、これを
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｏ　ａｆｆｉ７りで
処理し、結晶種を添加した。結晶化は直ちに始まった。

混合物を０．７５時間約５℃に冷却し、生成物を集め、
ＴＨＦ／メタノール（５：１，２５ｍ）で、次いで塩化
メチレン（ｓ　Ｏｎ／）で洗浄し五酸化燐を用いて真空
乾燥した。

収率２．７４　ｆ　（７０％） 赤外線スペクトル（スジョールヌル）は実施例１に従っ
て製造した物質のものと変らなかった。

実施例２１ 酢酸メチル溶媒和物経由の結晶性無水アモキシシリンナ
トリウムの製造 アモキシシリン三水和物（８３，８ｆ　）を酢酸メチル
（３００ｔｒｔ　）に溶解し、メタノール（３０〇−）
中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３６，Ｏｙ　）
及びトリエチルアミン（３５ｍｇ）の溶液を室温で激し
く攪拌しながら一回で添加した。

実質的に透明な溶液が３分後に得られた。これを濾過し
、結晶種を添加し、強攪拌下で酢酸エチル（３００ｍｌ
　）で希釈した。結晶化が進行するにつれ、更に酢酸メ
チル（合計６０　ｏｍｇ）を３０分間かけて細流として
添加した。混合物を室温で更に１５分間攪拌し、次いで
約５℃で２時間保存した。

生成物を合せ、酢酸メチル／メタノール（４：１．２５
０ゴ）中にスラリー化し、濾過器上で酢酸メチル／メタ
ノール（６：１，１００ｍ）で次いで酢酸メチルそして
最後に塩化メチレンで洗浄した。生成物を３０分間低真
空下で乾燥させた。

（このようにして乾燥させた物質のｎ、ｍ、ｒ、スペク
トルは約１モルの酢酸メチルの存在を示していた）。

収量　６５．５ｆ 溶媒和されたアモキシシリンナトリウムハ期待していた
重量損失が達成されるまで五酸化燐で高真空下で乾燥さ
せた。

収量　５５．３ｆ　重量収率　７１．４％この物質は下
記の分析値を有していた。

純度（イミダゾール）９６．４％（ナトリウム塩として
） インジン吸収物質　０．７８％ 水（Ｋ−Ｆ、）　０．１７チ 溶媒 塩化メチレン　０．０１チ メタノー／Ｌ１０．００８チ 酢１１９メチル　１．　Ｏｑ６ ６実施２１の生成物はフィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ
）の走査式回折計及びＣｕｋＯ線を用い、４６ｋｖ及び
３５　ｍＡ　に設定して０．３秒の時間定数でＸ線粉末
回折により　ｉｉ！ｄべた。回折極大は３０°から８゜
２θで覗緊された。以下の線が観察された。

２９．８　１８．９ ２９．２　１７．８ ２８．４１７．１ ２８．０　１６．５ ２Ｇ、５　１５．８ ２５．９　１５．５ ２５．７　１５．０ ２５．２　１４．０ ２４．０　１３．５ ２３　、　０　１　２　、　５ ２２．３　１１．３ ２１．４　１０．５ ２０．９　９．４ ２０．１　８．５ 実施例２２ 酢酸メチル溶媒和物から結晶性無水アモキシシリンの製
造 ８２のアモキシシリン三水和物（８６％）を−１０℃に
予め冷却したメタノール／酢醒メチルルに溶解した１、
１１のナトリウムメトキシド）を−８℃から一１０℃の
温度に保持しながら添加することによシ溶解した。沈殿
は１５０ｍ７！の酢酸メチルを速かに（５分間）添加す
ることによシ達成した。このとき温度は０〜５℃まで上
げた。更に、１５０　ｍｌの酢酸メチルを１５分間で添
加し、懸濁液を温度をロー５℃に保持しながら２時間攪
拌した。生成物は濾過により単離し、２×４０艷の塩化
メチレンで洗浄し、真空炉内６ｍＣで窒素を吹込みなが
ら乾燥させることによシ結晶性無水アモキシシリンナト
リウムを得た。

６回の合成の平均活性収率は８１．５　％であシ、生成
物純度は８９．１　％〜９２．３％（酸自体として）で
あつだ。

【図面の簡単な説明】

第１１１犯は本発明の結晶性アモキシシリンナトリウム
の赤外線スペクトル（スジョールムル）である０ 代理人弁理士　秋　沢　政　光 他　工　名 ゴ７（１−１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｔ＞稍晶アモキシシリンナトリウム。 （２）　アモキシシリンナトリウムの溶媒和物から溶媒
   分子を除去することを含む結晶性アモキシシリンナトリ
   ウムを製造する方法。 （３）溶媒分子は乾燥手段によシ除去する特許請求の範
   囲第（２ｊ　ＪＪｉ記載の方法。 （４）　アモキシシリンナトリウムのアミド溶媒和物か
   らアミドを除去することを含む結晶性無水アモキシシリ
   ンナトリウムを製造する方法。 （５）　アミドは式（ｉ） Ｒ−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ２（Ｉ） （式中、ｉｔ、ａ’及びＲ２は同一または異なっておシ
   、各々水素または炭化水素基を示すか、あるいはＲ及び
   Ｒ１は一緒になって３または４炭素飽和または不飽和炭
   化水素鎖を示す）で表わされる特許請求の範囲第（４）
   項記載の方法。 （６）　アミドがジメチルホルミアミド、ジメチルアセ
   トアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまだ−はＮ
   −メチルピペリジン−２−オンである特許請求の範囲第
   （５）項記載の方法。 （７）　アミドはアモキシシリンナトリウムのアミド溶
   媒和物をＣ１−６フルカノールに溶解し、かつよシ低い
   誘電率を有する溶媒を添加することによって結晶形態の
   アモキシシリンナトリウムの溶媒和物の結晶化を起し、
   そしてそれから溶媒分子を除去することによシ、該アモ
   キシシリンナトリウムのアミド溶媒和物から除去される
   特許請求の範囲第（４）項記載の方法。 （８）抗菌的に効果的な量の結晶性アモキシシリンナト
   リウムを医薬として適当な担体と共に含む人間及び動物
   における細菌感染を治療するのに有用な医薬組成物。 （９）　更に燐酸三ナトリウムを含有する特許請求の範
   囲第（８１項記載の組成物。 θ［相］　投与を必要とする人間または動物に抗菌的に
   効果的な最の結晶性アモキシシリンナトリウムを医薬と
   して適当な担体と共に投与することを含む人間￥１′た
   は動物の細菌感染の治療方法。 （１１）人間または動物の身体の治療における抗生物質
   としての結晶性アモキシシリンナトリウムの用途。 （１２１β−２クタマーゼ抑制量のβ−２クタマーゼ抑
   制剤及び抗菌的に効果的な量の結晶性アモキシシリンナ
   トリウムを医薬として適当な担体と共に含む人間及び動
   物における細菌感染の治療に有用な医薬組成物。 （１３）　β−ラクタマーゼ抑制剤がクジプラン酸の医
   薬として適当な塩である特許請求の範囲第（１２）項記
   載の組成物。 （Ｊ４）　投与を必要とする人間または動物にβ−ラク
   タマーゼ抑制量のβ−ラクタマーゼ抑制剤及び抗菌的に
   効果的な量の結晶性アモキシシリンナトリウムを医薬と
   して適当な担体と共に投与することを含む人間及び動物
   における細菌感染の治療方法。