JPH0720980B2 - ペプチド合成装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペプチド合成をする際に
原料のアミノ酸誘導体を迅速かつ完全に溶解するための
アミノ酸容器を備えた装置に関する。
原料のアミノ酸誘導体を迅速かつ完全に溶解するための
アミノ酸容器を備えた装置に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】通常のペ
プチド合成装置では結合させるために活性化されたアミ
ノ酸誘導体溶液、すなわち酸成分である粉体をアミノ酸
容器内に入れ、溶解してから反応に供する。自動合成装
置を用いる場合、このアミノ酸誘導体の溶解をジメチル
ホルムアミドなどの溶媒を加えて自動的に行なうが、通
常溶媒を液滴で加えるため、アミノ酸容器内の固体状態
のアミノ酸誘導体は泥塊状態となり、しばしば全てが完
全に溶解せず不溶物として容器に残存する。そのため、
ペプチド合成に際し、アミノ酸誘導体溶液を吸引しよう
としてもノズル内に所定のアミノ酸量を吸引することが
できず、あるいはノズル口が塊状物で塞がれ、また例え
ばより溶け易いＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスファイト）やＨＯＢｔ（Ｎ−ハイドロキ
シベンゾトリアゾール）、あるいは常温では液状のＮＭ
Ｍ（Ｎ−メチルモルホリン）等が過剰に入ることになっ
たりする。このようなことから、ハード的トラブル、不
完全反応によるアミノ酸の欠落したペプチドが合成され
たり各種の副反応の原因となり、最終目的物の収量や純
度の低下、精製が困難になる等の問題が生じる。この問
題点はアミノ酸誘導体の溶解状態を逐一確認することに
よって解消されるが、それでは明らかに時間の浪費であ
り、なんらかのより完全な溶解手段が必要とされてい
る。
プチド合成装置では結合させるために活性化されたアミ
ノ酸誘導体溶液、すなわち酸成分である粉体をアミノ酸
容器内に入れ、溶解してから反応に供する。自動合成装
置を用いる場合、このアミノ酸誘導体の溶解をジメチル
ホルムアミドなどの溶媒を加えて自動的に行なうが、通
常溶媒を液滴で加えるため、アミノ酸容器内の固体状態
のアミノ酸誘導体は泥塊状態となり、しばしば全てが完
全に溶解せず不溶物として容器に残存する。そのため、
ペプチド合成に際し、アミノ酸誘導体溶液を吸引しよう
としてもノズル内に所定のアミノ酸量を吸引することが
できず、あるいはノズル口が塊状物で塞がれ、また例え
ばより溶け易いＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスファイト）やＨＯＢｔ（Ｎ−ハイドロキ
シベンゾトリアゾール）、あるいは常温では液状のＮＭ
Ｍ（Ｎ−メチルモルホリン）等が過剰に入ることになっ
たりする。このようなことから、ハード的トラブル、不
完全反応によるアミノ酸の欠落したペプチドが合成され
たり各種の副反応の原因となり、最終目的物の収量や純
度の低下、精製が困難になる等の問題が生じる。この問
題点はアミノ酸誘導体の溶解状態を逐一確認することに
よって解消されるが、それでは明らかに時間の浪費であ
り、なんらかのより完全な溶解手段が必要とされてい
る。
【０００３】アミノ酸誘導体を溶解する手段としては、
加温、振盪、窒素バブリング等の方法があるが、効率よ
く、また簡便な方法であって、ペプチド合成機という限
られた空間に格納できる手段について検討した結果、窒
素バブリングとニードルの動作による攪拌混合が好まし
いことが判明し、本発明に至った。
加温、振盪、窒素バブリング等の方法があるが、効率よ
く、また簡便な方法であって、ペプチド合成機という限
られた空間に格納できる手段について検討した結果、窒
素バブリングとニードルの動作による攪拌混合が好まし
いことが判明し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、ペプチ
ド合成装置において、アミノ酸誘導体の溶解を行なう容
器と、該容器内をバブリングするバブリング用ノズル
と、該ノズルを該容器内で移動させる手段を具備してい
ることを特徴とするペプチド合成装置により構成され
る。
ド合成装置において、アミノ酸誘導体の溶解を行なう容
器と、該容器内をバブリングするバブリング用ノズル
と、該ノズルを該容器内で移動させる手段を具備してい
ることを特徴とするペプチド合成装置により構成され
る。
【０００５】
【作用】バブリング用ノズルをアミノ酸容器内に挿入
し、ノズルの先端を容器の内壁面に沿って左右上下に移
動させながらバブリングし、アミノ酸誘導体を溶解す
る。このようにしてノズルから吹き出すバブリングガス
を全体に行き渡らすとともに、溶解しにくい場合はガム
状になるが、このような場合でも溶解を早め、容器の内
壁面にアミノ酸誘導体が付着するのを防止し、完全に溶
解することができる。
し、ノズルの先端を容器の内壁面に沿って左右上下に移
動させながらバブリングし、アミノ酸誘導体を溶解す
る。このようにしてノズルから吹き出すバブリングガス
を全体に行き渡らすとともに、溶解しにくい場合はガム
状になるが、このような場合でも溶解を早め、容器の内
壁面にアミノ酸誘導体が付着するのを防止し、完全に溶
解することができる。
【０００６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこの実施例によりなんら限定される
ものではない。２５個のアミノ酸からなるペプチド（ブタニューロメジ
ンＵ）の合成 各アミノ酸と活性化のためのＰｙＢＯＰ試薬とを図１に
示すようなバイアル（アミノ酸容器１）に入れ、別ライ
ンよりＨＯＢｔのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
とＮＭＭ溶液とを加えた。バブリング用ノズル２を具備
したアームによってノズルをアミノ酸容器１の内壁に沿
ってバブリングしながら動かし、どのアミノ酸誘導体も
最長３分間で完全に溶解させることができた。またＰｙ
ＢＯＰ試薬によってアミノ酸Ｃ末端を活性化させ、次の
反応チェンバーでのカップリング反応をスムーズかつ完
全に行なった。この方法で順次アミノ酸を結合させ、２
５個のアミノ酸からなるブタニューロメジンＵを合成し
た。
明するが、本発明はこの実施例によりなんら限定される
ものではない。２５個のアミノ酸からなるペプチド（ブタニューロメジ
ンＵ）の合成 各アミノ酸と活性化のためのＰｙＢＯＰ試薬とを図１に
示すようなバイアル（アミノ酸容器１）に入れ、別ライ
ンよりＨＯＢｔのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
とＮＭＭ溶液とを加えた。バブリング用ノズル２を具備
したアームによってノズルをアミノ酸容器１の内壁に沿
ってバブリングしながら動かし、どのアミノ酸誘導体も
最長３分間で完全に溶解させることができた。またＰｙ
ＢＯＰ試薬によってアミノ酸Ｃ末端を活性化させ、次の
反応チェンバーでのカップリング反応をスムーズかつ完
全に行なった。この方法で順次アミノ酸を結合させ、２
５個のアミノ酸からなるブタニューロメジンＵを合成し
た。
【０００７】本発明において、バブリング用のガスとし
ては通常窒素ガスを用い、窒素ガスの流量は適宜選択さ
れるが、例えば１２〜１５ｍｌ／ｍｉｎ程度とすればよ
い。バブリング用のノズルを移動させる手段としては、
例えば電磁弁等でバブリング用ノズルから窒素ガスの流
出を制御できるニードルを上下方向および水平方向に駆
動可能なアームに取付け、該アームは例えばプーリ、タ
イミングベルトを介したモータ駆動とする。このような
バブリング用ノズルの移動手段により、アミノ酸容器内
にニードルを降下させ、水平方向にニードルがアミノ酸
容器内で１往復する間に上下方向にニードルを例えば２
往復させてアミノ酸容器内壁に沿ってバブリング用ノズ
ルの先端が動線を描くようにモータを制御する。バブリ
ング用ノズルの移動速度としては、適宜選択されるが、
例えば本実施例では２秒間で水平方向に１往復させた。
図１中の矢印は、バブリング用ノズルの移動方向を示
す。
ては通常窒素ガスを用い、窒素ガスの流量は適宜選択さ
れるが、例えば１２〜１５ｍｌ／ｍｉｎ程度とすればよ
い。バブリング用のノズルを移動させる手段としては、
例えば電磁弁等でバブリング用ノズルから窒素ガスの流
出を制御できるニードルを上下方向および水平方向に駆
動可能なアームに取付け、該アームは例えばプーリ、タ
イミングベルトを介したモータ駆動とする。このような
バブリング用ノズルの移動手段により、アミノ酸容器内
にニードルを降下させ、水平方向にニードルがアミノ酸
容器内で１往復する間に上下方向にニードルを例えば２
往復させてアミノ酸容器内壁に沿ってバブリング用ノズ
ルの先端が動線を描くようにモータを制御する。バブリ
ング用ノズルの移動速度としては、適宜選択されるが、
例えば本実施例では２秒間で水平方向に１往復させた。
図１中の矢印は、バブリング用ノズルの移動方向を示
す。
【０００８】このようにして得られた合成保護ペプチド
レジンを下記のＴＦＡ混合液（Ｎ−カクテル）によって
室温で６時間クリーベイジし、ペプチド鎖をレジン支持
体より切断すると同時に側鎖の保護基を除去した。 Ｎ−カクテルの組成 ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸） ８２．５容量％ エチルメチルスルフィド ３ 容量％ 水 ５ 容量％ チオアチソール ５ 容量％ エタンジチオール ２．５容量％ チオフェノール ２ 容量％ 反応混合物にエーテルを加えて生じた沈渣を遠心分離器
で集め、３０％の酢酸で溶解し、水で４倍に希釈して凍
結乾燥した。得られた合成ペプチドを逆相ＨＰＬＣにか
けると図２に示すようにほぼ単一なペプチド成分である
ことが判った。逆相ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りで
ある。 カラム：SynProPep(登録商標) RPC18 (4.6×250mm) 溶離液：0.01 N塩酸／アセトニトリル， 85/15〜55/45
(30 分) 溶出速度：1.0ml/分 210 nm で測定 収量は定量的（９５％以上）、純度は９６％であった。
本合成ペプチドは２５アミノ酸からなり、シーケンス分
析、アミノ酸分析で目的のブタニューロメジンＵである
ことが同定された。
レジンを下記のＴＦＡ混合液（Ｎ−カクテル）によって
室温で６時間クリーベイジし、ペプチド鎖をレジン支持
体より切断すると同時に側鎖の保護基を除去した。 Ｎ−カクテルの組成 ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸） ８２．５容量％ エチルメチルスルフィド ３ 容量％ 水 ５ 容量％ チオアチソール ５ 容量％ エタンジチオール ２．５容量％ チオフェノール ２ 容量％ 反応混合物にエーテルを加えて生じた沈渣を遠心分離器
で集め、３０％の酢酸で溶解し、水で４倍に希釈して凍
結乾燥した。得られた合成ペプチドを逆相ＨＰＬＣにか
けると図２に示すようにほぼ単一なペプチド成分である
ことが判った。逆相ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りで
ある。 カラム：SynProPep(登録商標) RPC18 (4.6×250mm) 溶離液：0.01 N塩酸／アセトニトリル， 85/15〜55/45
(30 分) 溶出速度：1.0ml/分 210 nm で測定 収量は定量的（９５％以上）、純度は９６％であった。
本合成ペプチドは２５アミノ酸からなり、シーケンス分
析、アミノ酸分析で目的のブタニューロメジンＵである
ことが同定された。
【０００９】
【発明の効果】本発明の装置ではバブリングを伴うバブ
リングニードルの動きにより、アミノ酸容器の内壁面に
アミノ酸誘導体が付着するのを防止して溶解を早め、完
全に溶解することができる。また均質な溶液状態のアミ
ノ酸誘導体を使用することにより、迅速、かつ収量と純
度に於いてともに優れた高効率のペプチド合成が達成さ
れる。
リングニードルの動きにより、アミノ酸容器の内壁面に
アミノ酸誘導体が付着するのを防止して溶解を早め、完
全に溶解することができる。また均質な溶液状態のアミ
ノ酸誘導体を使用することにより、迅速、かつ収量と純
度に於いてともに優れた高効率のペプチド合成が達成さ
れる。
【図１】図１は本発明におけるバブリング用ノズルが挿
入されたアミノ酸容器を示す概略図である。
入されたアミノ酸容器を示す概略図である。
【図２】図２は実施例において、本発明のペプチド合成
装置を使用することにより得られたブタニューロメジン
Ｕが、ほぼ単一なペプチド成分であることを示す逆相Ｈ
ＰＬＣの結果である。
装置を使用することにより得られたブタニューロメジン
Ｕが、ほぼ単一なペプチド成分であることを示す逆相Ｈ
ＰＬＣの結果である。
１ アミノ酸容器 ２ バブリング用ノズル
Claims (1)
- 【請求項１】 ペプチド合成装置において、アミノ酸誘
導体の溶解を行なう容器と、該容器内をバブリングする
バブリング用ノズルと、該ノズルを該容器内で移動させ
る手段を具備していることを特徴とするペプチド合成装
置。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3337531A JPH0720980B2 (ja) | 1991-11-26 | 1991-11-26 | ペプチド合成装置 |
| DE69209245T DE69209245T2 (de) | 1991-11-26 | 1992-11-26 | Vorrichtung zur Herstellung von Peptiden |
| EP92120237A EP0546393B1 (en) | 1991-11-26 | 1992-11-26 | Peptide synthesizer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3337531A JPH0720980B2 (ja) | 1991-11-26 | 1991-11-26 | ペプチド合成装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05140183A JPH05140183A (ja) | 1993-06-08 |
| JPH0720980B2 true JPH0720980B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=18309528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3337531A Expired - Fee Related JPH0720980B2 (ja) | 1991-11-26 | 1991-11-26 | ペプチド合成装置 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0546393B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0720980B2 (ja) |
| DE (1) | DE69209245T2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE463503T1 (de) | 2004-12-29 | 2010-04-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Verfahren zur verhinderung der bildung von trisulfidderivaten von polypeptiden |
| CN111072749B (zh) * | 2018-10-22 | 2023-07-07 | 海南建邦制药科技有限公司 | 多肽合成仪 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE890728C (de) * | 1953-08-13 | Atlas-Werke Aktiengesellschaft, Bremen | Vorrichtung zur Schallbehandlung von Stoffen, insbesondere zur Herstellung von Emulsionen | |
| US3740041A (en) * | 1971-10-14 | 1973-06-19 | Coulter Chemistry Inc | Reagent mixing apparatus |
-
1991
- 1991-11-26 JP JP3337531A patent/JPH0720980B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-26 DE DE69209245T patent/DE69209245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-26 EP EP92120237A patent/EP0546393B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69209245T2 (de) | 1996-11-28 |
| JPH05140183A (ja) | 1993-06-08 |
| EP0546393A1 (en) | 1993-06-16 |
| DE69209245D1 (de) | 1996-04-25 |
| EP0546393B1 (en) | 1996-03-20 |
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