JPH0114917B2 - - Google Patents
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- JPH0114917B2 JPH0114917B2 JP7750281A JP7750281A JPH0114917B2 JP H0114917 B2 JPH0114917 B2 JP H0114917B2 JP 7750281 A JP7750281 A JP 7750281A JP 7750281 A JP7750281 A JP 7750281A JP H0114917 B2 JPH0114917 B2 JP H0114917B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- general formula
- reaction
- Prior art date
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なオキサチオラン化合物に関する
ものである。本発明のオキサチオラン化合物は下
記一般式(1)で表わされる。 （式中、Ａはフエニル基、置換基としてハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチ
レンジオキシ基、低級アシルオキシ基若しくはホ
ルミル基を有するフエニル基、フリル基又は３−
メチル−５−イソオキサゾリル基を、Ｒは水素原
子、低級アルキル基又はフエニル基を意味する） 上記一般式(1)中、フエニル基の置換基であるハ
ロゲン原子としてはクロル原子、ブロム原子、フ
ツ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。他の置換
基である低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等
が挙げられる。低級アルコキシ基としてはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基等が挙げられる。低級アシルオ
キシ基としてはアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基等が挙げられる。又、Ｒで定義される低級ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。 又、本発明のオキサチオラン化合物には、上記
一般式(1)で示される通り、二重結合に基づく立体
異性体が存在しており、本発明はこれらをも当然
に包含する。 本発明の上記一般式(1)で表わされるオキサチオ
ラン化合物は文献未載の新規化合物であり、キモ
トリプシン阻害作用を有し、炎症治療剤、インシ
ユリン等のペプチド性生理活性物質との配合剤、
生鮮食料品の保存剤、発癌防止剤として有用であ
る。 本発明の一般式(1)で示されるオキサチオラン化
合物は以下に例示する方法によつて製造される。 〔方法Ａ〕 一般式(2)で示されるβ−置換−α−メルカプト
プロペン酸と一般式(3)で示される酸無水物とを反
応させる方法で、次の反応式で表わされる。 （式中、Ａ及びＲは前記に同じである） β−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)と酸無
水物(3)との反応は無溶媒或いは溶媒中で行われ
る。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。β−置換−α−メル
カプトプロペン酸(2)及び酸無水物(3)の使用割合は
適宜選択すればよいが、一般にβ−置換−α−メ
ルカプトプロペン酸(2)に対して酸無水物(3)を過剰
に使用するのが有利であり、好適には約２〜20倍
モル程度使用される。反応温度も適宜選択すれば
よいが、一般に約50〜200℃程度において行うの
が有利である。 〔方法Ｂ〕 一般式(4)で示される化合物に塩基を作用させる
方法で次の反応式で表わされる。 （式中、Ａ及びＲは前記に同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子を意味する） 化合物(4)と塩基との反応は一般に溶媒中で行わ
れる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えばクロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類等が挙げられる。塩基とし
ては各種のものを用いることができ、例えば代表
例としてトリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられる。塩基
の使用量は適宜選択することができるが、一般に
化合物(4)に対して約１〜２倍モル程度使用するの
が有利である。反応温度も適宜選択することがで
きるが、一般に室温〜150℃程度で行うのが有利
である。 尚、本反応において出発原料物質として用いら
れる化合物(4)は文献未載の新規化合物であり、例
えばβ−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)より
以下に示す工程によつて製造される。 （式中、Ａ、Ｒ及びＸは前記に同じである） 即ちβ−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)に
塩基の存在下、酸無水物(3)又は酸ハロゲン化物(5)
を反応させると、Ｓ−アシル化合物(6)が生成し、
これを次いで塩化チオニル、五塩化リン等のハロ
ゲン化合物と反応させることにより化合物(4)が得
られる。 上記方法Ａ及び方法Ｂによつて得られた本発明
化合物(1)の単離、精製は抽出、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等の通常の操作によつて行われ
る。 以下、本発明のオキサチオラン化合物の合成例
及びキモトリプシン阻害作用の試験を挙げて更に
説明する。 一般式(1)で示されるオキサチオラン化合物の合
成例は下記の通りであり、これらの合成例によつ
て得た化合物の物性等は表１に示す通りであつ
た。 方法Ａによる合成例 実施例 １ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸1.8
ｇ、無水酢酸1.8mlをトルエン20ml中に加え、６
時間撹拌還流した後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムを用いて分離すると融点57−59℃
の４−ベンジリデン−２−メチレン−１，３−−
オキサチオラン−５−オン（化合物１）0.86ｇが
得られる（収率42％）。 実施例 ２ β−（ｐ−クロルフエニル）−α−メルカプトプ
ロペン酸３ｇを無水プロピオン酸25ml中に加え、
150℃に３時間加熱撹拌した後、濃縮する。残渣
にエーテル−石油エーテルを加えて析出した結晶
を取し、エタノールから再結晶すると融点116
−119℃の４−ｐ−クロルベンジリデン−２−エ
チリデン−１，３−オキサチオラン−５−オン
（化合物５）2.2ｇが得られる（収率62％）。 方法Ｂによる合成例 実施例 ３ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸3.6
ｇを炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHCO33.53
ｇ、水40ml）に溶解し、フエニルアセチルクロリ
ド3.1ｇを滴下し、室温で１時間撹拌する。次に
希塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽
出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、残渣をエタノール−水から再結晶
するとβ−フエニル−α−（フエニルアセチルチ
オ）−プロペン酸3.5ｇが得られる（収率59％）。 β−フエニル−α−（フエニルアセチルチオ）
プロペン酸3.5ｇ、トリエチルアミン2.37ｇをト
ルエン90ml中に加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル
1.39ｇを加えた後、室温で１時間撹拌する。次に
７時間還流した後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムを用いて分離すると融点138−140℃の
２，４−ジベンジリデン−１，３−オキサチオラ
ン−５−オン（化合物３）1.3ｇが得られる（収
率39％）。 実施例 ４ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸1.8
ｇを10％水酸化カリウム水溶液に溶解し、氷冷撹
拌下、無水酢酸1.4ｇを滴下した後、室温で30分
間撹拌する。次に希塩酸を加えて酸性とし、析出
物を取し、エタノール−水から再結晶すると融
点140−143℃のα−アセチルチオ−β−フエニル
プロペン酸1.8ｇが得られる（収率81％）。 次いで実施例３と同様に操作して融点57−59℃
の４−ベンジリデン−２−メチレン−１，３−オ
キサチオラン−５−オン（化合物１）が得られる
（収率44％）。 以下上記と同様にして得た本発明化合物の物性
を表１に示す。
ものである。本発明のオキサチオラン化合物は下
記一般式(1)で表わされる。 （式中、Ａはフエニル基、置換基としてハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチ
レンジオキシ基、低級アシルオキシ基若しくはホ
ルミル基を有するフエニル基、フリル基又は３−
メチル−５−イソオキサゾリル基を、Ｒは水素原
子、低級アルキル基又はフエニル基を意味する） 上記一般式(1)中、フエニル基の置換基であるハ
ロゲン原子としてはクロル原子、ブロム原子、フ
ツ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。他の置換
基である低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等
が挙げられる。低級アルコキシ基としてはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基等が挙げられる。低級アシルオ
キシ基としてはアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基等が挙げられる。又、Ｒで定義される低級ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。 又、本発明のオキサチオラン化合物には、上記
一般式(1)で示される通り、二重結合に基づく立体
異性体が存在しており、本発明はこれらをも当然
に包含する。 本発明の上記一般式(1)で表わされるオキサチオ
ラン化合物は文献未載の新規化合物であり、キモ
トリプシン阻害作用を有し、炎症治療剤、インシ
ユリン等のペプチド性生理活性物質との配合剤、
生鮮食料品の保存剤、発癌防止剤として有用であ
る。 本発明の一般式(1)で示されるオキサチオラン化
合物は以下に例示する方法によつて製造される。 〔方法Ａ〕 一般式(2)で示されるβ−置換−α−メルカプト
プロペン酸と一般式(3)で示される酸無水物とを反
応させる方法で、次の反応式で表わされる。 （式中、Ａ及びＲは前記に同じである） β−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)と酸無
水物(3)との反応は無溶媒或いは溶媒中で行われ
る。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば特
に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒等が挙げられる。β−置換−α−メル
カプトプロペン酸(2)及び酸無水物(3)の使用割合は
適宜選択すればよいが、一般にβ−置換−α−メ
ルカプトプロペン酸(2)に対して酸無水物(3)を過剰
に使用するのが有利であり、好適には約２〜20倍
モル程度使用される。反応温度も適宜選択すれば
よいが、一般に約50〜200℃程度において行うの
が有利である。 〔方法Ｂ〕 一般式(4)で示される化合物に塩基を作用させる
方法で次の反応式で表わされる。 （式中、Ａ及びＲは前記に同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子を意味する） 化合物(4)と塩基との反応は一般に溶媒中で行わ
れる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えばクロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類等が挙げられる。塩基とし
ては各種のものを用いることができ、例えば代表
例としてトリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられる。塩基
の使用量は適宜選択することができるが、一般に
化合物(4)に対して約１〜２倍モル程度使用するの
が有利である。反応温度も適宜選択することがで
きるが、一般に室温〜150℃程度で行うのが有利
である。 尚、本反応において出発原料物質として用いら
れる化合物(4)は文献未載の新規化合物であり、例
えばβ−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)より
以下に示す工程によつて製造される。 （式中、Ａ、Ｒ及びＸは前記に同じである） 即ちβ−置換−α−メルカプトプロペン酸(2)に
塩基の存在下、酸無水物(3)又は酸ハロゲン化物(5)
を反応させると、Ｓ−アシル化合物(6)が生成し、
これを次いで塩化チオニル、五塩化リン等のハロ
ゲン化合物と反応させることにより化合物(4)が得
られる。 上記方法Ａ及び方法Ｂによつて得られた本発明
化合物(1)の単離、精製は抽出、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等の通常の操作によつて行われ
る。 以下、本発明のオキサチオラン化合物の合成例
及びキモトリプシン阻害作用の試験を挙げて更に
説明する。 一般式(1)で示されるオキサチオラン化合物の合
成例は下記の通りであり、これらの合成例によつ
て得た化合物の物性等は表１に示す通りであつ
た。 方法Ａによる合成例 実施例 １ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸1.8
ｇ、無水酢酸1.8mlをトルエン20ml中に加え、６
時間撹拌還流した後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムを用いて分離すると融点57−59℃
の４−ベンジリデン−２−メチレン−１，３−−
オキサチオラン−５−オン（化合物１）0.86ｇが
得られる（収率42％）。 実施例 ２ β−（ｐ−クロルフエニル）−α−メルカプトプ
ロペン酸３ｇを無水プロピオン酸25ml中に加え、
150℃に３時間加熱撹拌した後、濃縮する。残渣
にエーテル−石油エーテルを加えて析出した結晶
を取し、エタノールから再結晶すると融点116
−119℃の４−ｐ−クロルベンジリデン−２−エ
チリデン−１，３−オキサチオラン−５−オン
（化合物５）2.2ｇが得られる（収率62％）。 方法Ｂによる合成例 実施例 ３ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸3.6
ｇを炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHCO33.53
ｇ、水40ml）に溶解し、フエニルアセチルクロリ
ド3.1ｇを滴下し、室温で１時間撹拌する。次に
希塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽
出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去し、残渣をエタノール−水から再結晶
するとβ−フエニル−α−（フエニルアセチルチ
オ）−プロペン酸3.5ｇが得られる（収率59％）。 β−フエニル−α−（フエニルアセチルチオ）
プロペン酸3.5ｇ、トリエチルアミン2.37ｇをト
ルエン90ml中に加え、氷冷撹拌下、塩化チオニル
1.39ｇを加えた後、室温で１時間撹拌する。次に
７時間還流した後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムを用いて分離すると融点138−140℃の
２，４−ジベンジリデン−１，３−オキサチオラ
ン−５−オン（化合物３）1.3ｇが得られる（収
率39％）。 実施例 ４ α−メルカプト−β−フエニルプロペン酸1.8
ｇを10％水酸化カリウム水溶液に溶解し、氷冷撹
拌下、無水酢酸1.4ｇを滴下した後、室温で30分
間撹拌する。次に希塩酸を加えて酸性とし、析出
物を取し、エタノール−水から再結晶すると融
点140−143℃のα−アセチルチオ−β−フエニル
プロペン酸1.8ｇが得られる（収率81％）。 次いで実施例３と同様に操作して融点57−59℃
の４−ベンジリデン−２−メチレン−１，３−オ
キサチオラン−５−オン（化合物１）が得られる
（収率44％）。 以下上記と同様にして得た本発明化合物の物性
を表１に示す。
【表】
【表】
【表】
尚化合物21及び22の窒素（Ｎ）に関する元素分
析結果は次の通りであつた。 Ｎ 化合物21 化合物22 計算値（％） 6.70 6.27 実測値（％） 6.58 6.14 本発明化合物及び比較薬であるTPCK（トシル
フエニルアラニンクロルメチルケトン）について
行つたキモトリプシン阻害作用試験は下記の通り
であり、代表化合物の結果を表２に示す。 キモトリプシン阻害試験 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.05
ml、キモトリプシン2μｇ／mlの緩衝溶液（0.4M
トリス−塩酸緩衝液；PH8.0）0.9ml、アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル100ｍＭのジメチル
スルホキシド溶液0.05mlを混合し、37℃で30分間
反応させる。反応終了後、ヒドロキシルアミン溶
液（3.5N−苛性ソーダと2Mの塩酸ヒドロキシル
アミンを等量混合したもの）を１ml加え、更に37
℃、30分間インキユベーシヨンした後、６％トリ
クロル酢酸含有4N−塩酸溶液0.5mlと0.11モル塩
化第二鉄含有0.04N−塩酸溶液２mlを加え残存す
る基質を発色させ、500nｍの吸光度を測定して
キモトリプシン阻害作用を求めた。
析結果は次の通りであつた。 Ｎ 化合物21 化合物22 計算値（％） 6.70 6.27 実測値（％） 6.58 6.14 本発明化合物及び比較薬であるTPCK（トシル
フエニルアラニンクロルメチルケトン）について
行つたキモトリプシン阻害作用試験は下記の通り
であり、代表化合物の結果を表２に示す。 キモトリプシン阻害試験 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.05
ml、キモトリプシン2μｇ／mlの緩衝溶液（0.4M
トリス−塩酸緩衝液；PH8.0）0.9ml、アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル100ｍＭのジメチル
スルホキシド溶液0.05mlを混合し、37℃で30分間
反応させる。反応終了後、ヒドロキシルアミン溶
液（3.5N−苛性ソーダと2Mの塩酸ヒドロキシル
アミンを等量混合したもの）を１ml加え、更に37
℃、30分間インキユベーシヨンした後、６％トリ
クロル酢酸含有4N−塩酸溶液0.5mlと0.11モル塩
化第二鉄含有0.04N−塩酸溶液２mlを加え残存す
る基質を発色させ、500nｍの吸光度を測定して
キモトリプシン阻害作用を求めた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａはフエニル基、置換基としてハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチ
レンジオキシ基、低級アシルオキシ基若しくはホ
ルミル基を有するフエニル基、フリル基又は３−
メチル−５−イソオキサゾリル基を、Ｒは水素原
子、低級アルキル基又はフエニル基を意味する）
で示されるオキサチオラン化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7750281A JPS57193474A (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | Oxathiolane compound and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7750281A JPS57193474A (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | Oxathiolane compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57193474A JPS57193474A (en) | 1982-11-27 |
| JPH0114917B2 true JPH0114917B2 (ja) | 1989-03-14 |
Family
ID=13635738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7750281A Granted JPS57193474A (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | Oxathiolane compound and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57193474A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554767A (en) * | 1993-05-21 | 1996-09-10 | Warner-Lambert Company | Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity |
-
1981
- 1981-05-21 JP JP7750281A patent/JPS57193474A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57193474A (en) | 1982-11-27 |
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