JPH07215972A - ５−ｈｔ１ａ−拮抗活性を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１ａ−拮抗活性を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式
【化１】
式中、Ｒ１はハロゲン、低級アルキルもしくはアルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノであ
り、ｍは、１又は２であり、ｎは、０又は１であり、Ａ
は、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換されている
ことができる２〜６Ｃ原子含有のアルキレン鎖、又は単
環式（ヘテロ）アリール基を表わし、そしてＢは、メチ
レン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、スルフォ
ニル又は硫黄である、の化合物。 【効果】 選択的５−ＨＴ1A−拮抗作用があり、セロト
ニン伝達が関係するＣＮＳ障害の処置に有用である。
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノであ
り、ｍは、１又は２であり、ｎは、０又は１であり、Ａ
は、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換されている
ことができる２〜６Ｃ原子含有のアルキレン鎖、又は単
環式（ヘテロ）アリール基を表わし、そしてＢは、メチ
レン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、スルフォ
ニル又は硫黄である、の化合物。 【効果】 選択的５−ＨＴ1A−拮抗作用があり、セロト
ニン伝達が関係するＣＮＳ障害の処置に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は興味ある薬理学的特性を
有する一群の新規２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−５−イル−ピペラジン誘導体、これらの化合
物の製造方法、及びこれら化合物又はその塩の少なくと
も１種を活性成分として含有する組成物に関する。
有する一群の新規２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−５−イル−ピペラジン誘導体、これらの化合
物の製造方法、及びこれら化合物又はその塩の少なくと
も１種を活性成分として含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許第０１９０４７２号は下記式
（１）
（１）
【０００３】
【化８】
【０００４】式中、Ｚは、フェニル基と一緒になって、
好ましくは置換されていてもよいベンゾフラニル基又は
ベンゾジオキソリル基を表わし、そしてＤはフェニル
基、ヘテロアリール基又は複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ）基で置換されていてもよいアルキル鎖を表わ
すことができる、の化合物に関するものである。
好ましくは置換されていてもよいベンゾフラニル基又は
ベンゾジオキソリル基を表わし、そしてＤはフェニル
基、ヘテロアリール基又は複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ）基で置換されていてもよいアルキル鎖を表わ
すことができる、の化合物に関するものである。
【０００５】これらの化合物は興味ある向精神性特性
（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）
を有し、且つより詳細には抗精神病特性（ａｎｔｉ−ｐ
ｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有すると
記載されている。
（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）
を有し、且つより詳細には抗精神病特性（ａｎｔｉ−ｐ
ｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有すると
記載されている。
【０００６】
【発明の構成】今回下記式（２）
【０００７】
【化９】
【０００８】式中、Ｒ１はハロゲン、低級アルキルもし
くはアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は
シアノであり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であ
り、Ａは、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換され
ていることができる２〜６Ｃ原子含有のアルキレン鎖、
又は単環式（ヘテロ）アリール基を表わし、そしてＢ
は、メチレン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、
スルフォニル又は硫黄である、の化合物及びその塩が、
選択的５−ＨＴ1A−拮抗活性を有することが見出され
た。
くはアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は
シアノであり、ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であ
り、Ａは、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換され
ていることができる２〜６Ｃ原子含有のアルキレン鎖、
又は単環式（ヘテロ）アリール基を表わし、そしてＢ
は、メチレン、エチレン、カルボニル、スルフィニル、
スルフォニル又は硫黄である、の化合物及びその塩が、
選択的５−ＨＴ1A−拮抗活性を有することが見出され
た。
【０００９】低級アルキル及びアルコキシ基は、鎖が直
鎖状又は分岐鎖状でありうる１〜４Ｃ原子を有する基で
ある。
鎖状又は分岐鎖状でありうる１〜４Ｃ原子を有する基で
ある。
【００１０】式（２）の化合物が薬学的に許容しうる酸
付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びクエン酸、フマール酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等
の如き有機酸である。
付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びクエン酸、フマール酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等
の如き有機酸である。
【００１１】アルキレン鎖Ａが置換されているときは、
該化合物中にキラール（ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ ｃｈｉｒ
ａｌｉｔｙ）中心が存在する。本発明はラセミ化合物及
び個々のエナンチオマーの両方に関する。
該化合物中にキラール（ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ ｃｈｉｒ
ａｌｉｔｙ）中心が存在する。本発明はラセミ化合物及
び個々のエナンチオマーの両方に関する。
【００１２】驚くべきことに、これらの式（２）の新規
ピペラジン誘導体及びそれらの塩は選択的５−ＨＴ1A−
拮抗剤であり、それはセロトニン伝達（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が妨害されて
いるＣＮＳ障害、例えば不安症（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、精
神病（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、記憶喪失（ｌｏｓｓ ｏ
ｆ ｍｅｍｏｒｙ）、睡眠妨害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔ
ｕｒｂａｎｃｅ）、食事習性（ｆｅｅｄｉｎｇｂｅｈａ
ｖｉｏｕｒ）及び性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ）の処置のために用い得ることが見出さ
れた。
ピペラジン誘導体及びそれらの塩は選択的５−ＨＴ1A−
拮抗剤であり、それはセロトニン伝達（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が妨害されて
いるＣＮＳ障害、例えば不安症（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、精
神病（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、記憶喪失（ｌｏｓｓ ｏ
ｆ ｍｅｍｏｒｙ）、睡眠妨害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔ
ｕｒｂａｎｃｅ）、食事習性（ｆｅｅｄｉｎｇｂｅｈａ
ｖｉｏｕｒ）及び性機能障害（ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ）の処置のために用い得ることが見出さ
れた。
【００１３】該化合物について、［3Ｈ］−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−８−ヒドロキシテトラリン（［
3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）のラット前頭皮質ホモジ
ネート中の特異的結合部位からそれを置換する能力に関
して、試験した。この試験はＧｏｚｌａｎ ｅｔ ａｌ
（Ｎａｔｕｒｅ，３０５、（１９８３）、ｐ１４０−１
４２）により記載された方法に基づいている。一般的に
該化合物は、Ｄ２及びα１受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）
の如き他の受容体及び他の５−ＨＴ受容体に結合するよ
りも相当著るしい程度に５−ＨＴ1A−受容体に結合す
る。
ｎ−プロピルアミノ）−８−ヒドロキシテトラリン（［
3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）のラット前頭皮質ホモジ
ネート中の特異的結合部位からそれを置換する能力に関
して、試験した。この試験はＧｏｚｌａｎ ｅｔ ａｌ
（Ｎａｔｕｒｅ，３０５、（１９８３）、ｐ１４０−１
４２）により記載された方法に基づいている。一般的に
該化合物は、Ｄ２及びα１受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）
の如き他の受容体及び他の５−ＨＴ受容体に結合するよ
りも相当著るしい程度に５−ＨＴ1A−受容体に結合す
る。
【００１４】この発見に基づき、該化合物をラット内で
の８−ＯＨ−ＤＰＡＴに誘導された効果の拮抗作用（ｔ
ｈｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔｉｎｄｕｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）、例えば低体温症、
下唇後退の拮抗作用を含む試験で、それらの５−ＨＴ1A
−受容体拮抗作用について試験した（Ｂｒｏｅｋｋａｍ
ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｈａｖ．３３、（１９８９）、８２１−８２７
に記載された方法に基づく）。
の８−ＯＨ−ＤＰＡＴに誘導された効果の拮抗作用（ｔ
ｈｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔｉｎｄｕｃｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）、例えば低体温症、
下唇後退の拮抗作用を含む試験で、それらの５−ＨＴ1A
−受容体拮抗作用について試験した（Ｂｒｏｅｋｋａｍ
ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｈａｖ．３３、（１９８９）、８２１−８２７
に記載された方法に基づく）。
【００１５】該薬理学的試験から、本発明の化合物は選
択的５−ＨＴ1A−拮抗剤であることがわかる。更に該化
合物は経口的に与えたとき良好な生体有用性を示し、そ
れが高い効力と長期作用寿命をもたらす。
択的５−ＨＴ1A−拮抗剤であることがわかる。更に該化
合物は経口的に与えたとき良好な生体有用性を示し、そ
れが高い効力と長期作用寿命をもたらす。
【００１６】該活性化合物及びそれらの塩は、標準的方
法により液状及び固体状担体材料を用いて例えば丸薬、
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射用液剤等の組
成物に加工することができる。
法により液状及び固体状担体材料を用いて例えば丸薬、
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射用液剤等の組
成物に加工することができる。
【００１７】式（２）の化合物は、構造的に関連したピ
ペラジン誘導体に適した方法により製造することができ
る、新規化合物である。
ペラジン誘導体に適した方法により製造することができ
る、新規化合物である。
【００１８】更に詳しくは、これらの化合物は下記式
（３）
（３）
【００１９】
【化１０】
【００２０】の化合物を、下記式（４）
【００２１】
【化１１】
【００２２】の化合物［上記、式中Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ及
びＢは上記の意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基（ｌｅ
ａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、例えばハロゲン原子又はス
ルホン酸エステル基である］と反応させることにより得
ることができる。
びＢは上記の意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基（ｌｅ
ａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、例えばハロゲン原子又はス
ルホン酸エステル基である］と反応させることにより得
ることができる。
【００２３】この反応は、場合により酸結合剤の存在下
に、非プロトン性有機溶媒を用いて又は用いずに実施す
ることができる。適切な溶媒の例は、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルフ
オルムアミド、トルエン及び石油エーテルである。酸結
合剤としては、反応媒体に可溶又は不溶であることがで
きる物質、例えば有機窒素塩基例えばトリアルキルアミ
ン類、ピリジン、尿素及び無機塩基例えば炭酸又は重炭
酸ナトリウム又はカリウムを考えるべきである。通常反
応温度は室温と使用溶媒の還流温度の間であり、反応期
間は１時間〜数日間で変えることができる。
に、非プロトン性有機溶媒を用いて又は用いずに実施す
ることができる。適切な溶媒の例は、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルフ
オルムアミド、トルエン及び石油エーテルである。酸結
合剤としては、反応媒体に可溶又は不溶であることがで
きる物質、例えば有機窒素塩基例えばトリアルキルアミ
ン類、ピリジン、尿素及び無機塩基例えば炭酸又は重炭
酸ナトリウム又はカリウムを考えるべきである。通常反
応温度は室温と使用溶媒の還流温度の間であり、反応期
間は１時間〜数日間で変えることができる。
【００２４】式（３）の出発化合物は欧州特許第０１８
９６１２号に記載された如き類似化合物について知られ
た方法により得ることができる。
９６１２号に記載された如き類似化合物について知られ
た方法により得ることができる。
【００２５】式（４）の出発化合物は既知化合物である
か、或いは構造的に関連した公知化合物と同様にして得
ることができる。
か、或いは構造的に関連した公知化合物と同様にして得
ることができる。
【００２６】更に式（２）の化合物は、下記式（５）
【００２７】
【化１２】
【００２８】の化合物を、下記式（６）
【００２９】
【化１３】
【００３０】の化合物［式中、Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ及
びＬは上記した意味を有する］と反応させることにより
得ることができる。
びＬは上記した意味を有する］と反応させることにより
得ることができる。
【００３１】この反応はこの種のカツプリング反応にお
いて普通の条件下に実施することができる。
いて普通の条件下に実施することができる。
【００３２】式（５）の出発化合物は、例えば欧州特許
第０１９０４７２号に記載された如き類似化合物につい
て知られている方法で製造することができる。
第０１９０４７２号に記載された如き類似化合物につい
て知られている方法で製造することができる。
【００３３】式（６）の化合物は既知化合物であるか、
或いは既知化合物に類似の手法で製造することができ
る。
或いは既知化合物に類似の手法で製造することができ
る。
【００３４】式（２）の化合物はまた、下記式（７）
【００３５】
【化１４】
【００３６】の化合物を、下記式（８）
【００３７】
【化１５】
【００３８】の化合物［式中、Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ及びＢ
は上記の意味を有し、そしてＬ１及びＬ２は同一もしく
は相異なり、上記Ｌについて賦与された意味を有する］
と反応させることによっても製造することができる。
は上記の意味を有し、そしてＬ１及びＬ２は同一もしく
は相異なり、上記Ｌについて賦与された意味を有する］
と反応させることによっても製造することができる。
【００３９】この反応は化合物（３）と化合物（４）の
反応について上記したのと同じ環境下で実施することが
できる。
反応について上記したのと同じ環境下で実施することが
できる。
【００４０】式（７）の出発化合物は、上記式（３）の
化合物から標準的化学的手順、例えば酸結合剤を用いて
の化合物（３）とクロロ−アセトニトリル又はクロロ−
プロピオニトリルとの反応により得ることができる。こ
の反応は例えばアセトニトリル又はジメチルフオルムア
ミド中で実施することができる。そのようにして得られ
る中間体は、それからそれ自体既知の手法例えばリチウ
ムアルミニウムハイドライドを用いて化合物（７）へ還
元することができる。
化合物から標準的化学的手順、例えば酸結合剤を用いて
の化合物（３）とクロロ−アセトニトリル又はクロロ−
プロピオニトリルとの反応により得ることができる。こ
の反応は例えばアセトニトリル又はジメチルフオルムア
ミド中で実施することができる。そのようにして得られ
る中間体は、それからそれ自体既知の手法例えばリチウ
ムアルミニウムハイドライドを用いて化合物（７）へ還
元することができる。
【００４１】出発物質（８）は既知化合物であるか、或
いは既知化合物に類似の方法で得ることができる。
いは既知化合物に類似の方法で得ることができる。
【００４２】以下の実施例により、本発明を具体的に説
明する。
明する。
【００４３】
【実施例】実施例１ ２−（２−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩 １２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．３１
ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１２ｍｌ撹拌ＤＭ
Ｆ中のサッカリン（２．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加
した。２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の１−（７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（４．１２ｇ、
１３ｍｍｏｌ）（ＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載され
た如くして得られる）を添加するまで１０分間撹拌を続
けた。反応混合物を窒素雰囲気下７時間加熱し、冷却
し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。
合体した有機層を５％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／
アセトン：ヘキサン＝１：３）で精製し、かくして得ら
れた遊離の塩基をその塩酸塩に転化した。収量３．１３
ｇ、（５０％）、ｍ．ｐ．２６７−７０℃。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩 １２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．３１
ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１２ｍｌ撹拌ＤＭ
Ｆ中のサッカリン（２．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加
した。２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の１−（７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−（２−クロロエチル）ピペラジン（４．１２ｇ、
１３ｍｍｏｌ）（ＥＰ−Ａ−０１９０４７２に記載され
た如くして得られる）を添加するまで１０分間撹拌を続
けた。反応混合物を窒素雰囲気下７時間加熱し、冷却
し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。
合体した有機層を５％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／
アセトン：ヘキサン＝１：３）で精製し、かくして得ら
れた遊離の塩基をその塩酸塩に転化した。収量３．１３
ｇ、（５０％）、ｍ．ｐ．２６７−７０℃。
【００４４】実施例２ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、メシレート ａ．中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩は
ＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得
た。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、メシレート ａ．中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩は
ＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得
た。
【００４５】ｂ．標記化合物は、上記中間体ａ）を用い
て、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
（実施例３）について記載された方法により製造した。
ｍ．ｐ．２４２℃。
て、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール
−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩
（実施例３）について記載された方法により製造した。
ｍ．ｐ．２４２℃。
【００４６】実施例３ ２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩は
ＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得
た。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩は
ＥＰ０１８９６１２に記載された方法と類似の方法で得
た。
【００４７】ｂ．５０ｍｌのアセトニトリル中の中間体
ａ（１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、５ｅｑ．）及
び２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
（１．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）（標準的手法により
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−
１，１−ジオキサイドと１．４−ジブロモブタンから合
成した）を添加した。
ａ（１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、５ｅｑ．）及
び２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド
（１．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）（標準的手法により
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−
１，１−ジオキサイドと１．４−ジブロモブタンから合
成した）を添加した。
【００４８】混合物を２４時間還流し、冷却し、そして
溶媒を真空下除去した。酢酸エチルを添加し（２００ｍ
ｌ）、そして溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で
洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下除去
した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル／ジエチルエーテル）で精製し、そして
その二塩酸塩に転化した。収量１．６０ｇ（５３％）
ｍ．ｐ．＞１７７℃（分解）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ：ＣＤＣｌ3＝４：１）δ １．７８−１．９２（ク
ラスター，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、３．０６−
３．２５（クラスター，６Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ，
Ｈeq ｐｉｐＣＨ2）、３．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ
2ＮＳＯ2、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ
2ＣＨ2Ｏ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８ Ｊ＝２Ｈｚ）、
７．９７−８．１３（クラスター，３Ｈ）、８．２６
（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
溶媒を真空下除去した。酢酸エチルを添加し（２００ｍ
ｌ）、そして溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で
洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下除去
した。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル／ジエチルエーテル）で精製し、そして
その二塩酸塩に転化した。収量１．６０ｇ（５３％）
ｍ．ｐ．＞１７７℃（分解）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ：ＣＤＣｌ3＝４：１）δ １．７８−１．９２（ク
ラスター，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、３．０６−
３．２５（クラスター，６Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ，
Ｈeq ｐｉｐＣＨ2）、３．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ
2ＮＳＯ2、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ
2ＣＨ2Ｏ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８ Ｊ＝２Ｈｚ）、
７．９７−８．１３（クラスター，３Ｈ）、８．２６
（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００４９】実施例４ ２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、二塩酸塩 ７５ｍｌアセトニトリル中の実施例３の中間体ａ）
（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−
（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン（１．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添
加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、酢酸
エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）
中へ注入した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽
出し、合体した有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。フラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で
精製した後、遊離の塩基が７６％収率で得られ、それを
その二塩酸塩に転化した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、二塩酸塩 ７５ｍｌアセトニトリル中の実施例３の中間体ａ）
（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−
（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン（１．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添
加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、酢酸
エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）
中へ注入した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽
出し、合体した有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。フラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）で
精製した後、遊離の塩基が７６％収率で得られ、それを
その二塩酸塩に転化した。
【００５０】収量１．７０ｇ（５９％）、ｍ．ｐ．２３
０−１℃。
０−１℃。
【００５１】実施例５ ２−（２−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−エチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 この化合物は、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−ク
ロロエチル）ピペラジン［これはＥＰ−Ａ−０１９０４
７２に記載された１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−
クロロエチル）−ピペラジンについて記載された方法と
同様にして製造した］と６−クロロ−３，４−ジヒドロ
イソキノリン−１（２Ｈ）−オンとを用いて、１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−４−［３−（４−フル
オロベンゾイル）−プロピル）ピペラジンについてＥＰ
−Ａ−０１９０４７２に記載された方法と類似の方法で
得た。収率（３７％）ｍ．ｐ．＞２４０℃（分解）、1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ3＝４：１）δ ３．
０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ａｒ Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈax ｐｉｐＣＨ2）、３．４５
（ｍ，２Ｈ，＋ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．５５（ｍ，２Ｈ，
Ｈeq ｐｉｐＣＨ2）、３．６５−３．７５（クラスタ
ー，４Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＮＣ＝
Ｏ）、４．２６（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、６．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３７（クラスター，
２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．０
（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−エチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 この化合物は、１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−ク
ロロエチル）ピペラジン［これはＥＰ−Ａ−０１９０４
７２に記載された１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（２−
クロロエチル）−ピペラジンについて記載された方法と
同様にして製造した］と６−クロロ−３，４−ジヒドロ
イソキノリン−１（２Ｈ）−オンとを用いて、１−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−４−［３−（４−フル
オロベンゾイル）−プロピル）ピペラジンについてＥＰ
−Ａ−０１９０４７２に記載された方法と類似の方法で
得た。収率（３７％）ｍ．ｐ．＞２４０℃（分解）、1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ：ＣＤＣｌ3＝４：１）δ ３．
０９（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2Ａｒ Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈax ｐｉｐＣＨ2）、３．４５
（ｍ，２Ｈ，＋ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．５５（ｍ，２Ｈ，
Ｈeq ｐｉｐＣＨ2）、３．６５−３．７５（クラスタ
ー，４Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＮＣ＝
Ｏ）、４．２６（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、６．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３７（クラスター，
２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．０
（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
【００５２】実施例６ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 ａ．５０ｍｌ ＤＭＦ中の６−クロロ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−１（２Ｈ）オン（３．００ｇ、１７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温下に水素化ナトリウム（０．８
０ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を加えた。撹拌を３時
間続け、そして１０ｍｌの１，４−ジブロモブタンを１
０℃で添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却
し、そして酢酸エチル及び水中に注入した。有機層を分
離し、水洗いし、溶媒を真空下除去した。カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：
１）で精製後、中間体２−（４−ブロモブチル）−６−
クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−
オンを得た。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 ａ．５０ｍｌ ＤＭＦ中の６−クロロ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−１（２Ｈ）オン（３．００ｇ、１７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温下に水素化ナトリウム（０．８
０ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を加えた。撹拌を３時
間続け、そして１０ｍｌの１，４−ジブロモブタンを１
０℃で添加した。反応混合物を２４時間還流し、冷却
し、そして酢酸エチル及び水中に注入した。有機層を分
離し、水洗いし、溶媒を真空下除去した。カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：
１）で精製後、中間体２−（４−ブロモブチル）−６−
クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−
オンを得た。
【００５３】ｂ．１５ｍｌのアセトニトリル中の実施例
２の中間体ａ（１．２０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とジイソ
プロピルエチルアミン（２．００ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、中間体６ａ（１．３０ｇ、４．１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を２日間還流下加熱し、冷
却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し
た。合体した有機層を水で洗い、乾燥し、真空下溶媒を
除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精
製し、かくして得られた遊離の塩基を二塩酸塩に転化し
た。標記化合物の収量１．１０ｇ（５２％）、ｍ．ｐ．
２１４−６℃。
２の中間体ａ（１．２０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とジイソ
プロピルエチルアミン（２．００ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、中間体６ａ（１．３０ｇ、４．１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を２日間還流下加熱し、冷
却し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し
た。合体した有機層を水で洗い、乾燥し、真空下溶媒を
除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精
製し、かくして得られた遊離の塩基を二塩酸塩に転化し
た。標記化合物の収量１．１０ｇ（５２％）、ｍ．ｐ．
２１４−６℃。
【００５４】実施例７ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、
二塩酸塩 ａ．５０ｍｌのアセトニトリル中の１−ブロモ−３−メ
チル−３−ブテン（８．００ｇ、５４ｍｍｏｌ）（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６、１９８１、３５２６−３０
に記載されたようにして得ることができる）、サッカリ
ン（９．９０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（９．４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
を、窒素雰囲気下１８時間還流した。反応混合物を真空
下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を水洗
した。粗中間体２−（３−メチル−３−ブテニル）−
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−
１，１−ジオキサイドをフラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：３）
で更に精製した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−３−メチル−ブチル）−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、
二塩酸塩 ａ．５０ｍｌのアセトニトリル中の１−ブロモ−３−メ
チル−３−ブテン（８．００ｇ、５４ｍｍｏｌ）（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６、１９８１、３５２６−３０
に記載されたようにして得ることができる）、サッカリ
ン（９．９０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（９．４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
を、窒素雰囲気下１８時間還流した。反応混合物を真空
下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合体した有機層を水洗
した。粗中間体２−（３−メチル−３−ブテニル）−
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−
１，１−ジオキサイドをフラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝１：３）
で更に精製した。
【００５５】ｂ．中間体ａ（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下８０ｍｌのペンタンに溶かした。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２７）、１９８２、５
３７８及びＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１０９（２３）、１８９
７、６９４３に記載された方法と類似の方法で、該溶液
をＨＢｒで処理すると０．５４ｇ（８１％）の中間体２
−（４−ブロモ−３−メチル−ブチル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
サイドが得られた。
ｌ）を窒素雰囲気下８０ｍｌのペンタンに溶かした。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２７）、１９８２、５
３７８及びＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１０９（２３）、１８９
７、６９４３に記載された方法と類似の方法で、該溶液
をＨＢｒで処理すると０．５４ｇ（８１％）の中間体２
−（４−ブロモ−３−メチル−ブチル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
サイドが得られた。
【００５６】ｃ．７５ｍｌのアセトニトリル中の中間体
２ａ（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間
体７ｂ（２．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ含有）及びジイソ
プロピルエチルアミン（２．６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）
を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、
真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗い
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）により精製し、得られた遊離塩基を
標記化合物に転化した。収量１．００ｇ（３３％）、
ｍ．ｐ．２１０−２℃。
２ａ（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間
体７ｂ（２．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ含有）及びジイソ
プロピルエチルアミン（２．６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）
を添加した。３日間還流した後、反応混合物を冷却し、
真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採取し、水洗い
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）により精製し、得られた遊離塩基を
標記化合物に転化した。収量１．００ｇ（３３％）、
ｍ．ｐ．２１０−２℃。
【００５７】実施例８ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、塩酸塩 この化合物を、中間体２ａ（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）及び２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４０ｇ、４．９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法と同様に製造した。収量
２．２０ｇ、ｍ．ｐ．２２２−４℃。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、塩酸塩 この化合物を、中間体２ａ（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）及び２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．４０ｇ、４．９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法と同様に製造した。収量
２．２０ｇ、ｍ．ｐ．２２２−４℃。
【００５８】実施例９ ２−（５−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩 この化合物は、中間体２ａ（２．００ｇ、６．９ｍｍｏ
ｌ）及び２−（５−ブロモペンチル）−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサ
イド（２．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−
（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法と同様にして製造した。収
量１．４０ｇ、ｍ．ｐ．１９３−５℃。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ペンチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、塩酸塩 この化合物は、中間体２ａ（２．００ｇ、６．９ｍｍｏ
ｌ）及び２−（５−ブロモペンチル）−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサ
イド（２．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、２−
（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法と同様にして製造した。収
量１．４０ｇ、ｍ．ｐ．１９３−５℃。
【００５９】実施例１０ ２−（４−（４−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の中間体３ａ（６．７７
ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム
（５．６０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド
（２．６０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で
１８時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、氷に注入
し、酢酸エチルに採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶
媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア＝９２．５：７：０．５）で精製した。収量：中間体
４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン７．
１８ｇ（９１％）。
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−
３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の中間体３ａ（６．７７
ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム
（５．６０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド
（２．６０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で
１８時間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、氷に注入
し、酢酸エチルに採取し、水洗いし、乾燥し、そして溶
媒を真空下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア＝９２．５：７：０．５）で精製した。収量：中間体
４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン７．
１８ｇ（９１％）。
【００６０】ｂ．中間体１０ａ（６．６８ｇ、１７ｍｍ
ｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（１．４０ｍ
ｌ、１７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍ
ｌ（２．５Ｍ）、２６ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン
（５．３０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（１２）、１９８３、１９４１−
４及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３、１９７０、１４１
２−９に記載された方法により、臭素化誘導体中間体１
０ａを対応するヒドロキシ誘導体に転化した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝
３：１）により粗生成物を精製し、４８％収率で遊離塩
基の中間体４−ベンジル−１−（７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
ピペラジンを得た。
ｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（１．４０ｍ
ｌ、１７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍ
ｌ（２．５Ｍ）、２６ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン
（５．３０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（１２）、１９８３、１９４１−
４及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３、１９７０、１４１
２−９に記載された方法により、臭素化誘導体中間体１
０ａを対応するヒドロキシ誘導体に転化した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：ヘキサン＝
３：１）により粗生成物を精製し、４８％収率で遊離塩
基の中間体４−ベンジル−１−（７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
ピペラジンを得た。
【００６１】ｃ．メタノール中で１０％ Ｐｄ／Ｃ及び
蟻酸アンモニウムを用いて脱ベンジル化（ｄｅｂｅｎｚ
ｙｌａｔｉｏｎ）して、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／テトラヒドロフラン：メタノール：アンモニ
ア＝８３：１５：２）の精製後収率８９％で、中間体１
−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
蟻酸アンモニウムを用いて脱ベンジル化（ｄｅｂｅｎｚ
ｙｌａｔｉｏｎ）して、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／テトラヒドロフラン：メタノール：アンモニ
ア＝８３：１５：２）の精製後収率８９％で、中間体１
−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを得た。
【００６２】ｄ．中間体１０ｃ（１．７０ｇ、７．２ｍ
ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１５．０ｍｍ
ｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を用いて、７５ｍｌ
のアセトニトリル中で、２−（４−（４−（７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
サイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法
により、中間体１０ｃを標記化合物に転化した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール＝９５：５）により精製し、得られ
た泡状物を酢酸エチルから結晶化した。収量１．７３ｇ
（５１％）、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃。
ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１５．０ｍｍ
ｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を用いて、７５ｍｌ
のアセトニトリル中で、２−（４−（４−（７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
サイド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法
により、中間体１０ｃを標記化合物に転化した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール＝９５：５）により精製し、得られ
た泡状物を酢酸エチルから結晶化した。収量１．７３ｇ
（５１％）、ｍ．ｐ．１７９−１８１℃。
【００６３】実施例１１ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン、塩酸塩 ａ．８０ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（６．４
０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン
（６．６０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ブチロ
ニトリル（３．９０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を２４時間還流し、冷却し、真空下濃縮した。
残渣に酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、
水洗いし、乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタ
ン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：６．８
０ｇ（９６％）の中間体１−（７−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−
（３−シアノプロピル）ピペラジン。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−１−オン、塩酸塩 ａ．８０ｍｌのアセトニトリル中の中間体２ａ（６．４
０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン
（６．６０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−ブチロ
ニトリル（３．９０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を２４時間還流し、冷却し、真空下濃縮した。
残渣に酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、
水洗いし、乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタ
ン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：６．８
０ｇ（９６％）の中間体１−（７−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−
（３−シアノプロピル）ピペラジン。
【００６４】ｂ．中間体１１ａ（６．８０ｇ、２１ｍｍ
ｏｌ）を１４０ｍｌの９６％エタノールに溶かし、７ｍ
ｌの水中の水酸化カリウム（０．８５ｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ラネー・ニッケルを添加し、その混合物
を室温下２４時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物
をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、エタノールを真
空下除去した。残渣をジクロロメタンに採取し、水洗い
し、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア＝８５：１４：１）で精製した。
中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジンの収量２．５０ｇ（３６％）。
ｏｌ）を１４０ｍｌの９６％エタノールに溶かし、７ｍ
ｌの水中の水酸化カリウム（０．８５ｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ラネー・ニッケルを添加し、その混合物
を室温下２４時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物
をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、エタノールを真
空下除去した。残渣をジクロロメタンに採取し、水洗い
し、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア＝８５：１４：１）で精製した。
中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジンの収量２．５０ｇ（３６％）。
【００６５】ｃ．１０ｍｌアセトン中の中間体１１ｂ
（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸
化カリウム（０．３４ｇ（８５％）、６．０ｍｍｏｌ）
及び０−ブロモメチレン−ベンゾイルクロライド（０．
２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還
流下２４時間加熱し、真空下濃縮し、残渣をジクロロメ
タンに採取した。水を添加し、有機層を分離し、水洗い
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタ
ン：メタノール＝９５：５）で精製した。収量０．２０
ｇ（４５％）、ｍ．ｐ．２４１−２℃。
（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸
化カリウム（０．３４ｇ（８５％）、６．０ｍｍｏｌ）
及び０−ブロモメチレン−ベンゾイルクロライド（０．
２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還
流下２４時間加熱し、真空下濃縮し、残渣をジクロロメ
タンに採取した。水を添加し、有機層を分離し、水洗い
し、乾燥し、そして溶媒を真空下除去した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタ
ン：メタノール＝９５：５）で精製した。収量０．２０
ｇ（４５％）、ｍ．ｐ．２４１−２℃。
【００６６】実施例１２ ２−（４−（４−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、フマール酸塩 ａ．２００ｍｌのジクロロメタン中の中間体１０ｃ
（２．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリ
ウム（４．６０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混
合物を４℃に冷却し、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル
（３．６０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．
５時間撹拌を続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム及びエタノ
ールを添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、合体した有機層を５％重炭酸ナトリウム、
水で洗い、乾燥し、溶媒を真空下除去した。中間体１−
（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）ピペラジンの収量：１．７０ｇ（４７％）。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、フマール酸塩 ａ．２００ｍｌのジクロロメタン中の中間体１０ｃ
（２．６０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリ
ウム（４．６０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混
合物を４℃に冷却し、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル
（３．６０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．
５時間撹拌を続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム及びエタノ
ールを添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、合体した有機層を５％重炭酸ナトリウム、
水で洗い、乾燥し、溶媒を真空下除去した。中間体１−
（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）ピペラジンの収量：１．７０ｇ（４７％）。
【００６７】ｂ．５０ｍｌアセトニトリル中の中間体１
２ａ（１．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メ
チル（０．６５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を４０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム
／エーテル）で精製した。１−（７−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量
０．７１ｇ（５７％）。
２ａ（１．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（１．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メ
チル（０．６５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を４０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム
／エーテル）で精製した。１−（７−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンの収量
０．７１ｇ（５７％）。
【００６８】ｃ．酢酸エチル２５ｍｌ中の中間体１２ｂ
（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５当量の塩
酸を含有するエタノール２５ｍｌを添加した。反応混合
物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。中
間体１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩０．８
０ｇが得られた。
（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５当量の塩
酸を含有するエタノール２５ｍｌを添加した。反応混合
物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。中
間体１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩酸塩０．８
０ｇが得られた。
【００６９】ｄ．中間体１２ｃ（０．８０ｇ、２．８ｍ
ｍｏｌ）を、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１
−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二
塩酸塩（実施例３）について記載されたように、標記化
合物に転化した。粗生成物の精製はカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル／酢酸エチル）で実施した。収量：
０．９０ｇ（５４％）、ｍ．ｐ．７４−７℃。
ｍｏｌ）を、２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１
−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二
塩酸塩（実施例３）について記載されたように、標記化
合物に転化した。粗生成物の精製はカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル／酢酸エチル）で実施した。収量：
０．９０ｇ（５４％）、ｍ．ｐ．７４−７℃。
【００７０】実施例１３ ２−（４−（４−（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）ピペラジンを、１−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）ピペラジンを用いて、１−（７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（実
施例１２ａ）について記載された方法と同様にして製造
した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．中間体１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）ピペラジンを、１−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）ピペラジンを用いて、１−（７−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（実
施例１２ａ）について記載された方法と同様にして製造
した。
【００７１】ｂ．トルエン１００ｍｌ中の中間体１３ａ
（４．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウ
ム（Ｏ）テトラキス・トリフェニルフォスフィン（４．
２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム
（６．００ｇ、１２ｍｍｏｌ［酸化アルミニウム１２ｇ
上に分散されている］）を添加した。反応混合物を１１
０℃で１８時間加熱し、冷却し、真空下濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：
ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７
−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
ピペラジン１．９０ｇ（５４％）。
（４．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウ
ム（Ｏ）テトラキス・トリフェニルフォスフィン（４．
２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム
（６．００ｇ、１２ｍｍｏｌ［酸化アルミニウム１２ｇ
上に分散されている］）を添加した。反応混合物を１１
０℃で１８時間加熱し、冷却し、真空下濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エーテル：
ヘキサン＝１：１）で精製した。収量：中間体１−（７
−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
ピペラジン１．９０ｇ（５４％）。
【００７２】ｃ．中間体１３ｂ（１．９０ｇ、５．５ｍ
ｍｏｌ）を７５ｍｌアセトニトリル中で４℃でトリメチ
ルシリルイオダイドと反応させることにより、１−（７
−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−ピペラジンに転化した。真空下溶
媒を除去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア＝８３：１５：２）で精製した。収量：１．２５ｇ
（９３％）。
ｍｏｌ）を７５ｍｌアセトニトリル中で４℃でトリメチ
ルシリルイオダイドと反応させることにより、１−（７
−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−ピペラジンに転化した。真空下溶
媒を除去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア＝８３：１５：２）で精製した。収量：１．２５ｇ
（９３％）。
【００７３】ｄ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法によ
り、中間体１３ｃ（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を標
記化合物に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル／酢酸エチル）により粗生成物の精製。収量：
２．１１ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１６２−４℃。
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩（実施例３）について記載された方法によ
り、中間体１３ｃ（１．２５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を標
記化合物に転化した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル／酢酸エチル）により粗生成物の精製。収量：
２．１１ｇ（８６％）、ｍ．ｐ．１６２−４℃。
【００７４】実施例１４ ２−（４−（４−（７−クロロ−８−メチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１
−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジンを、４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピ
ペラジン（中間体１０ａ）について記載された方法によ
り得た。粗生成物の精製はフラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：ア
ンモニア＝８３：１５：２）で実施した。
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１
−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド ａ．中間体４−ベンジル−１−（７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピ
ペラジンを、４−ベンジル−１−（７−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピ
ペラジン（中間体１０ａ）について記載された方法によ
り得た。粗生成物の精製はフラッシュ・カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：メタノール：ア
ンモニア＝８３：１５：２）で実施した。
【００７５】ｂ．１００ｍｌトルエン中の中間体１４ａ
（７．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラメチ
ルエチレンジアミン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（１１．０ｍｌ（２．５Ｍ）、２８ｍｍｏｌ）を加
えた。−７８℃で３．５時間撹拌した後、ジメチルフオ
ルムアミド（４．９０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加し
た。−７８℃で４５分間、そして室温で４５分間撹拌を
続けた。反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌを用いて１時間
かけて加水分解し、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを添
加し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。合体
した有機層を水洗いし、乾燥し、真空下溶媒を除いた。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、中間体４−ベ
ンジル−１−（７−クロロ−８−フオルミル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペ
ラジンが得られた。
（７．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラメチ
ルエチレンジアミン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（１１．０ｍｌ（２．５Ｍ）、２８ｍｍｏｌ）を加
えた。−７８℃で３．５時間撹拌した後、ジメチルフオ
ルムアミド（４．９０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を添加し
た。−７８℃で４５分間、そして室温で４５分間撹拌を
続けた。反応混合物を２Ｎ塩酸２０ｍｌを用いて１時間
かけて加水分解し、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを添
加し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。合体
した有機層を水洗いし、乾燥し、真空下溶媒を除いた。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、中間体４−ベ
ンジル−１−（７−クロロ−８−フオルミル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペ
ラジンが得られた。
【００７６】ｃ．７５ｍｌメタノール中の中間体１４ｂ
（４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水
素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｎｈｙ
ｄｒｉｄｅ）（１．３４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分後混合物を酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウム
に注入した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。この残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに
溶かし、そして２５ｍｌのジクロロメタン中のトリエチ
ルシリルハイドライド（５．６０ｍｌ、３５ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｌ、３５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に滴加した。２時間後反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムで洗った。合体した
有機層を水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エー
テル）で精製し、４．０２ｇ（８１％）の中間体４−ベ
ンジル−１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジ
ンが得られた。
（４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水
素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｎｈｙ
ｄｒｉｄｅ）（１．３４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分後混合物を酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウム
に注入した。有機層を分離し、水洗いし、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。この残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに
溶かし、そして２５ｍｌのジクロロメタン中のトリエチ
ルシリルハイドライド（５．６０ｍｌ、３５ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｌ、３５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に滴加した。２時間後反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムで洗った。合体した
有機層を水洗いし、乾燥し、溶媒を真空下除去した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エー
テル）で精製し、４．０２ｇ（８１％）の中間体４−ベ
ンジル−１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジ
ンが得られた。
【００７７】ｄ．クロロ蟻酸α−クロロエチル（１．３
５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの１，２−ジクロ
ロエタンを用いて、中間体１４ｃ（４．０３ｇ、１１ｍ
ｍｏｌ）を脱ベンジル化した。混合物を８０℃で２時間
加熱し、溶媒を真空下除去した。残渣にメタノール１０
０ｍｌを加え、還流温度で１時間撹拌を続けた。反応混
合物を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと一緒に
撹拌した。固形物を濾過し、３．０２ｇ（８８％）の中
間体１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩
酸塩が得られた。
５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの１，２−ジクロ
ロエタンを用いて、中間体１４ｃ（４．０３ｇ、１１ｍ
ｍｏｌ）を脱ベンジル化した。混合物を８０℃で２時間
加熱し、溶媒を真空下除去した。残渣にメタノール１０
０ｍｌを加え、還流温度で１時間撹拌を続けた。反応混
合物を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと一緒に
撹拌した。固形物を濾過し、３．０２ｇ（８８％）の中
間体１−（７−クロロ−８−メチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン塩
酸塩が得られた。
【００７８】ｅ．２−（４−（４−（７−ブロモ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩（実施例３）について記載した方法によ
り、中間体１４ｄ（３．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を標
記化合物に転化した。収量：３．６８ｇ（６４％）、
ｍ．ｐ．１３６−７℃。
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−１−ピペラジニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩（実施例３）について記載した方法によ
り、中間体１４ｄ（３．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を標
記化合物に転化した。収量：３．６８ｇ（６４％）、
ｍ．ｐ．１３６−７℃。
【００７９】実施例１５ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−２，２−ジメチルブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩 ａ．４−クロロ−２，２−ジメチルブチロニトリルを用
いて、１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジン（中間体１１ｂ）について記載されたの
と類似の方法により、中間体１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（４−アミノ−３，３−ジメチルブチル）ピペラジ
ンを製造した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−２，２−ジメチルブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩 ａ．４−クロロ−２，２−ジメチルブチロニトリルを用
いて、１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジン（中間体１１ｂ）について記載されたの
と類似の方法により、中間体１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（４−アミノ−３，３−ジメチルブチル）ピペラジ
ンを製造した。
【００８０】ｂ．アセトニトリル４０ｍｌ中の中間体１
５ａ（１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メ
タノール５ｍｌ中のＯ−クロロスルフオニル安息香酸メ
チル（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収
量１．３０ｇ（７６％）の中間体Ｎ−（４−（４−（７
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチ
ル−ブチル）−２−メチルオキシカルボニルフェニルス
ルフオンアミド。
５ａ（１．１０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メ
タノール５ｍｌ中のＯ−クロロスルフオニル安息香酸メ
チル（０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製した。収
量１．３０ｇ（７６％）の中間体Ｎ−（４−（４−（７
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチ
ル−ブチル）−２−メチルオキシカルボニルフェニルス
ルフオンアミド。
【００８１】ｃ．中間体１５ｂ（１．１５ｇ、２．１ｍ
ｍｏｌ）を２５ｍｌのメチルエチルケトンに溶かした。
炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を３時間還流し、真空下溶媒を除去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメ
タン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：標記
化合物１．１０ｇ（９４％）、ｍ．ｐ．２６０−２℃。
ｍｏｌ）を２５ｍｌのメチルエチルケトンに溶かした。
炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を３時間還流し、真空下溶媒を除去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメ
タン：メタノール＝９７：３）で精製した。収量：標記
化合物１．１０ｇ（９４％）、ｍ．ｐ．２６０−２℃。
【００８２】実施例１６ ２−（４−（４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．ジクロロメタン１００ｍｌ中の１−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジ
ン（７．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の
三塩化アルミニウムとジフェニルスルフィドを添加し
た。混合物を１０℃に冷却し、塩化スルフリル（２．６
５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹
拌を続け、真空下溶媒を除去した。残渣にジクロロメタ
ン及び２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。有機層を水洗
いし、乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣はＨＰＬＣ
を用いて単離した中間体１−（６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラ
ジンを１７ｍｏｌ％含有した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．ジクロロメタン１００ｍｌ中の１−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジ
ン（７．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の
三塩化アルミニウムとジフェニルスルフィドを添加し
た。混合物を１０℃に冷却し、塩化スルフリル（２．６
５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹
拌を続け、真空下溶媒を除去した。残渣にジクロロメタ
ン及び２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。有機層を水洗
いし、乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣はＨＰＬＣ
を用いて単離した中間体１−（６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラ
ジンを１７ｍｏｌ％含有した。
【００８３】ｂ．アセトニトリル３０ｍｌ中の中間体１
６ａ（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロ
モブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．８０ｇ、５．
６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１１
ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４ｇ、５．６
ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法により、標記化合物を得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し
た。収量：０．２１ｇ（７％）、ｍ．ｐ．２１１−３
℃。
６ａ（１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロ
モブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．８０ｇ、５．
６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１１
ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８４ｇ、５．６
ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法により、標記化合物を得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し
た。収量：０．２１ｇ（７％）、ｍ．ｐ．２１１−３
℃。
【００８４】実施例１７ ２−（４−（４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．中間体１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを、反応
混合物１６ａ（これは２４モル％のこの生成物を含有し
た）から中間体１６ａについて記載されたようにして単
離した。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩 ａ．中間体１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンを、反応
混合物１６ａ（これは２４モル％のこの生成物を含有し
た）から中間体１６ａについて記載されたようにして単
離した。
【００８５】ｂ．アセトニトリル２５ｍｌ中の中間体１
７ａ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロ
モブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．１０ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．
８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法により、標記化合物を得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し
た。収量：０．７２ｇ（３７％）、ｍ．ｐ．２０４−５
℃。
７ａ（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロ
モブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド（１．１０ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．
８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．
４ｍｍｏｌ）を用いて、２−（４−（４−（７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−１−ピペラジニル）−ブチル）−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、二塩酸塩（実施例
３）について記載された方法により、標記化合物を得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で精製し
た。収量：０．７２ｇ（３７％）、ｍ．ｐ．２０４−５
℃。
【００８６】実施例１８ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−、二塩酸塩 ａ．テトラクロロメタン１０ｍｌ中のジフェニルジスル
フィド−２，２′−ジカルボン酸ジクロライド（２．０
ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（これはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈ
１０：１３２に記載されたようにして得た）の懸濁液
に、ヨウ素を添加した。温度３０℃で１５分間塩素ガス
を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈澱物
を濾過し、乾燥した。この反応温度では、２−（スルフ
ェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（７０％）と
６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香
酸クロライド（３０％）と混合物が形成した。反応温度
１０℃では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香
酸クロライドのみが１００％収率で形成される。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−、二塩酸塩 ａ．テトラクロロメタン１０ｍｌ中のジフェニルジスル
フィド−２，２′−ジカルボン酸ジクロライド（２．０
ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（これはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈ
１０：１３２に記載されたようにして得た）の懸濁液
に、ヨウ素を添加した。温度３０℃で１５分間塩素ガス
を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈澱物
を濾過し、乾燥した。この反応温度では、２−（スルフ
ェン酸クロライド）−安息香酸クロライド（７０％）と
６−クロロ−２−（スルフェン酸クロライド）−安息香
酸クロライド（３０％）と混合物が形成した。反応温度
１０℃では、２−（スルフェン酸クロライド）−安息香
酸クロライドのみが１００％収率で形成される。
【００８７】ｂ．ジクロロメタン１０ｍｌ中の１−（７
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン
（中間体１１ｂ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−２−
（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド
（１．９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ含有）を添加した。懸濁
液を１８時間撹拌し、１０％炭酸カリウム溶液を添加し
た。有機層を水洗し、乾燥し、更にフラッシュ・カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メ
タノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に
転化した。収量：標記化合物０．４７ｇ（４８％）、
ｍ．ｐ．２０７−９℃。
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−４−（４−アミノブチル）ピペラジン
（中間体１１ｂ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−２−
（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライド
（１．９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ含有）を添加した。懸濁
液を１８時間撹拌し、１０％炭酸カリウム溶液を添加し
た。有機層を水洗し、乾燥し、更にフラッシュ・カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メ
タノール＝９７：３）で精製し、そしてその二塩酸塩に
転化した。収量：標記化合物０．４７ｇ（４８％）、
ｍ．ｐ．２０７−９℃。
【００８８】実施例１９ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド、二塩酸塩 ａ．乾燥エーテル１００ｍｌ中の２−（スルフェン酸ク
ロライド）−安息香酸クロライド（実施例１８に記載し
たようにして得た）（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、１
５分間かけてアンモニアガスを加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、固形物を単離し、更にカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノー
ル＝９８：２）で精製した。収量：５．３０ｇ（９６
％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド、二塩酸塩 ａ．乾燥エーテル１００ｍｌ中の２−（スルフェン酸ク
ロライド）−安息香酸クロライド（実施例１８に記載し
たようにして得た）（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、１
５分間かけてアンモニアガスを加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、固形物を単離し、更にカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノー
ル＝９８：２）で精製した。収量：５．３０ｇ（９６
％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン。
【００８９】ｂ．メタノール１５０ｍｌ中の中間体１９
ａ（５．３０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水３０
ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７．６ｇ、８２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７８時間撹拌
し、真空下溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶
かし、水洗いし、乾燥し、濃縮乾固した。収量：３．２
０ｇ（５５％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール
−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド。
ａ（５．３０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水３０
ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７．６ｇ、８２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７８時間撹拌
し、真空下溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶
かし、水洗いし、乾燥し、濃縮乾固した。収量：３．２
０ｇ（５５％）の中間体１，２−ベンズイソチアゾール
−３（２Ｈ）−オン−１，１−オキサイド。
【００９０】ｃ．トリフェニルフオスフィンとアゾジカ
ルボン酸ジエチルを用いるミツノブ反応に従い、標準的
手法により中間体１９ｂを２−（４−クロロブチル）−
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１
−オキサイドに転化した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝
９９：１）で精製した。
ルボン酸ジエチルを用いるミツノブ反応に従い、標準的
手法により中間体１９ｂを２−（４−クロロブチル）−
１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１
−オキサイドに転化した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝
９９：１）で精製した。
【００９１】ｄ．１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン
（中間体２ａ）（２．５０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び
２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイド（中間体１９
ｃ）（２．２０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２−
（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例
３）について記載したのと類似の方法で、標記化合物を
得た。収量：標記化合物１．９０ｇ（４１％）、ｍ．
ｐ．２５８−６０℃。
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン
（中間体２ａ）（２．５０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び
２−（４−クロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン−１−オキサイド（中間体１９
ｃ）（２．２０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて、２−
（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実施例
３）について記載したのと類似の方法で、標記化合物を
得た。収量：標記化合物１．９０ｇ（４１％）、ｍ．
ｐ．２５８−６０℃。
【００９２】実施例２０ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−３−フェニル−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩 ａ．水６５０ｍｌ中のトロパ酸（ｔｒｏｐｉｃ ａｃｉ
ｄ）（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水
酸化バリウム８水和物（１４０．０ｇ、０．４４ｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、
冷却した。濾液に濃塩酸を加え、かくして得られた懸濁
液を０℃で２時間撹拌し、固形物を濾過し、水洗し、乾
燥した。収量：３６．２ｇ（８１％）の中間体２−フェ
ニル−プロペン酸（２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｅｎｉ
ｃ ａｃｉｄ）。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−３−フェニル−ブチル）−１，２−ベンズイソ
チアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイ
ド、二塩酸塩 ａ．水６５０ｍｌ中のトロパ酸（ｔｒｏｐｉｃ ａｃｉ
ｄ）（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水
酸化バリウム８水和物（１４０．０ｇ、０．４４ｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、
冷却した。濾液に濃塩酸を加え、かくして得られた懸濁
液を０℃で２時間撹拌し、固形物を濾過し、水洗し、乾
燥した。収量：３６．２ｇ（８１％）の中間体２−フェ
ニル−プロペン酸（２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｅｎｉ
ｃ ａｃｉｄ）。
【００９３】ｂ．エタノール５００ｍｌ中の１−（７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（４３．７ｇ、
０．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニル−プロペ
ン酸（中間体２０ａ）（２５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を還流温度で７８時間加熱し、
冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗った。粗生
成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢
酸エチル：メタノール：アンモニア＝７５：２０：５）
で精製した。収量：２０．４ｇ（３０％）の中間体３−
（１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）−ピペラジニル）−２−フェ
ニル−プロピオン酸。
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペラジン（中間体２ａ）（４３．７ｇ、
０．１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フェニル−プロペ
ン酸（中間体２０ａ）（２５．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を還流温度で７８時間加熱し、
冷却した。沈澱物を濾過し、エタノールで洗った。粗生
成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢
酸エチル：メタノール：アンモニア＝７５：２０：５）
で精製した。収量：２０．４ｇ（３０％）の中間体３−
（１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）−ピペラジニル）−２−フェ
ニル−プロピオン酸。
【００９４】ｃ．テトラヒドロフラン中でリチウムアル
ミニウムハイドライドを用いて５０℃で、中間体２０ｂ
を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）−４−（２−フェニル−プロ
パノール）ピペラジン（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）に転
化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製
した。収量：５．４０ｇ（６４％）。
ミニウムハイドライドを用いて５０℃で、中間体２０ｂ
を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）−４−（２−フェニル−プロ
パノール）ピペラジン（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）に転
化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製
した。収量：５．４０ｇ（６４％）。
【００９５】ｄ．クロロホルム８０ｍｌ中の中間体２０
ｃ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオ
ニル（６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
還流温度で５時間加熱し、真空下溶媒を除去した。１０
０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物をジク
ロロメタンで抽出した。有機層を合体し、水洗いし、乾
燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精
製した。収量：中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−
（３−クロロ−２−フェニル−プロピル）ピペラジン
４．８０ｇ（９０％）。
ｃ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオ
ニル（６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
還流温度で５時間加熱し、真空下溶媒を除去した。１０
０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物をジク
ロロメタンで抽出した。有機層を合体し、水洗いし、乾
燥し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精
製した。収量：中間体１−（７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−
（３−クロロ−２−フェニル−プロピル）ピペラジン
４．８０ｇ（９０％）。
【００９６】ｅ．標準的手法により、アセトニトリル中
のシアン化カリウム、１８−クラウン−６、ヨウ化ナト
リウムを用いて中間体２０ｄ（４．８ｇ、１２ｍｍｏ
ｌ）を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノ−２
−フェニル−プロピル）ピペラジンに転化した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：
３．４０ｇ（７３％）。
のシアン化カリウム、１８−クラウン−６、ヨウ化ナト
リウムを用いて中間体２０ｄ（４．８ｇ、１２ｍｍｏ
ｌ）を１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）−４−（３−シアノ−２
−フェニル−プロピル）ピペラジンに転化した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロ
メタン：メタノール＝９８：２）で精製した。収量：
３．４０ｇ（７３％）。
【００９７】ｆ．中間体２０ｅ（３．４ｇ、８．６ｍｍ
ｏｌ）を、エタノール／水中、水素、ラネーＮｉ、水酸
化カリウムを用いて還元して１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（４−アミノ−２−フェニル−ブチル）ピペラジン
とした。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アン
モニア＝９２：７．５：０．５）で精製した。収量：
０．５０ｇ（１５％）。
ｏｌ）を、エタノール／水中、水素、ラネーＮｉ、水酸
化カリウムを用いて還元して１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−（４−アミノ−２−フェニル−ブチル）ピペラジン
とした。粗生成物をフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール：アン
モニア＝９２：７．５：０．５）で精製した。収量：
０．５０ｇ（１５％）。
【００９８】ｇ．アセトニトリル中で中間体２０ｆ
（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＯ−（スルフォニルク
ロライド）安息香酸メチル（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ）と反応させることにより、標記化合物を得た。反応
を室温で２４時間撹拌し、真空下溶媒を除去し、粗生成
物を乾燥カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジク
ロロメタン：メタノール＝９９：１）を用いて精製し、
そしてその二塩酸塩に転化した。収量：０．４１ｇ（６
０％）、ｍ．ｐ．２１２−４℃。
（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＯ−（スルフォニルク
ロライド）安息香酸メチル（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏ
ｌ）と反応させることにより、標記化合物を得た。反応
を室温で２４時間撹拌し、真空下溶媒を除去し、粗生成
物を乾燥カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジク
ロロメタン：メタノール＝９９：１）を用いて精製し、
そしてその二塩酸塩に転化した。収量：０．４１ｇ（６
０％）、ｍ．ｐ．２１２−４℃。
【００９９】実施例２１ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、
二塩酸塩 ａ．１，４−ジブロモブタン及び５−クロロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジ
オキサイドを用いて、２−（４−ブロモブチル）−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１
−ジオキサイド（実施例３、中間体３ｂ）について記載
されたのと類似の方法で、中間体２−（４−ブロモブチ
ル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを得た。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、
二塩酸塩 ａ．１，４−ジブロモブタン及び５−クロロ−１，２−
ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジ
オキサイドを用いて、２−（４−ブロモブチル）−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１
−ジオキサイド（実施例３、中間体３ｂ）について記載
されたのと類似の方法で、中間体２−（４−ブロモブチ
ル）−５−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイドを得た。
【０１００】ｂ．アセトニトリル１５ｍｌ中で、中間体
２ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体２１ａ
（１．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（１．００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実
施例３）について記載されたのと類似の方法で、標記化
合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で
精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：１．８
８ｇ（９１％）、ｍ．ｐ．１９０−２℃。
２ａ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体２１ａ
（１．３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（１．００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、
２−（４−（４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキサイド、二塩酸塩（実
施例３）について記載されたのと類似の方法で、標記化
合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で
精製し、そしてその二塩酸塩に転化した。収量：１．８
８ｇ（９１％）、ｍ．ｐ．１９０−２℃。
【０１０１】実施例２２ ２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 中間体１８ａについて記載されたようにして得られた２
−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドを
用いて、２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピ
ペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩（実施例
１８）について記載された方法により、標記化合物を得
た。ｍ．ｐ．２４３−５℃。
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジ
ニル）−ブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン、二塩酸塩 中間体１８ａについて記載されたようにして得られた２
−（スルフェン酸クロライド）−安息香酸クロライドを
用いて、２−（４−（４−（７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピ
ペラジニル）−ブチル）−６−クロロ−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、二塩酸塩（実施例
１８）について記載された方法により、標記化合物を得
た。ｍ．ｐ．２４３−５℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１９ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 209:46 319:18） (Ｃ０７Ｄ 405/12 217:24 319:18） (Ｃ０７Ｄ 417/12 275:04 319:18） (Ｃ０７Ｄ 417/12 275:06 319:18） (72)発明者 バルトロモイス・ヨハネス・バン・ステー ン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ヨハネス・モス オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヤツク・シツパー オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式（２） 【化１】 式中、Ｒ１はハロゲン、低級アルキルもしくはアルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はシアノであ
り、 ｍは１又は２であり、ｎは０又は１であり、 Ａは、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換されてい
ることができる２〜６Ｃ原子含有のアルキレン鎖、又は
単環式（ヘテロ）アリール基を表わし、 そしてＢはメチレン、エチレン、カルボニル、スルフィ
ニル、スルフォニル又は硫黄である、の化合物及びその
塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物の少なくとも１種を活
性成分として含有することを特徴とする、選択的５−Ｈ
Ｔ1A−拮抗活性を有する薬学的組成物。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を投与に適した形態に
することにより、請求項２の組成物を製造することを特
徴とする、薬学的組成物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１の化合物を、類似化合物につい
て知られた手法で製造することを特徴とする、ピペラジ
ン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 下記式（３） 【化２】 の化合物を下記式（４） 【化３】 に化合物［上記式中、Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは請求項
１に記載された意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基（ｌ
ｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である］と反応させること
を特徴とする、請求項４の方法。 - 【請求項６】 下記式（５） 【化４】 の化合物を下記式（６） 【化５】 の化合物［上記式中、Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは請求項
１に記載された意味を有し、Ｌはいわゆる脱離性基であ
る］と反応させることを特徴とする、請求項４の方法。 - 【請求項７】 下記式（７） 【化６】 の化合物を下記式（８） 【化７】 の化合物［上記式中、Ｒ1、ｍ、ｎ、Ａ及びＢは請求項
１に記載された意味を有し、Ｌ１とＬ２は同一もしくは
相異なり、Ｌについて上記した意味を有することができ
る］と反応させることを特徴とする、請求項４の方法。 - 【請求項８】 請求項１の化合物を用いることを特徴と
する、セロトニン伝達が防害されたＣＮＳ障害の処置方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL93201950.8 | 1993-07-05 | ||
| EP93201950 | 1993-07-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215972A true JPH07215972A (ja) | 1995-08-15 |
| JP3572102B2 JP3572102B2 (ja) | 2004-09-29 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17037094A Expired - Fee Related JP3572102B2 (ja) | 1993-07-05 | 1994-06-30 | ５−ｈｔ１ａ−拮抗活性を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン誘導体 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0633260B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100363988B1 (ja) |
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| FI (1) | FI120306B (ja) |
| HU (1) | HU218215B (ja) |
| IL (1) | IL110209A (ja) |
| NO (1) | NO301980B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ260891A (ja) |
| PT (1) | PT633260E (ja) |
| RU (1) | RU2118322C1 (ja) |
| SK (1) | SK281681B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA944787B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| KR20030084444A (ko) * | 2002-04-26 | 2003-11-01 | 주식회사 파나진 | Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법 |
| JP2022542698A (ja) * | 2019-07-29 | 2022-10-06 | アトラス・ファーマシューティカルス・ベーフェー | セロトニン作動薬及び５－ｈｔ１ａ受容体アンタゴニスト |
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