JPH0722512B2 - 光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH0722512B2 JPH0722512B2 JP4168386A JP4168386A JPH0722512B2 JP H0722512 B2 JPH0722512 B2 JP H0722512B2 JP 4168386 A JP4168386 A JP 4168386A JP 4168386 A JP4168386 A JP 4168386A JP H0722512 B2 JPH0722512 B2 JP H0722512B2
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、一般式 （式中、Rfは、ペルフルオロアルキル基であり、Ｒは、
水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基又は置換若しく
は無置換のチオール基である。）で表される光学活性な
α−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方
法に関する。 本発明によりえられる前記一般式（Ｉ）で表される光学
活性なα−ペルフルオロアルキルアクリル酸誘導体のう
ちβ−位に水酸基を有する２−トリフルオロメチル−３
−ヒドロキシプロピオン酸は、医療品中間体として有用
な５−トリフルオロメチルウラシルに導くことができる
化合物である。
水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基又は置換若しく
は無置換のチオール基である。）で表される光学活性な
α−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方
法に関する。 本発明によりえられる前記一般式（Ｉ）で表される光学
活性なα−ペルフルオロアルキルアクリル酸誘導体のう
ちβ−位に水酸基を有する２−トリフルオロメチル−３
−ヒドロキシプロピオン酸は、医療品中間体として有用
な５−トリフルオロメチルウラシルに導くことができる
化合物である。
従来、光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン
酸誘導体の製造方法は知られていない。
酸誘導体の製造方法は知られていない。
本発明者は、医療品の中間体として有用な光学活性なα
−ペルフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法について
鋭意検討した結果、本発明を見出し完成した。
−ペルフルオロプロピオン酸誘導体の製造方法について
鋭意検討した結果、本発明を見出し完成した。
本発明は、エステラーゼ又はセルラーゼの存在下、一般
式 （式中、Rfは、ペルフルオロアルキル基である。）で表
されるα−ペルフルオロアルキルアクリル酸と一般式 RH −（III） （式中、Ｒは、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基
又は置換若しくは無置換のチオール基である。で表され
る化合物を反応させ、前記一般式 （式中、Ｒ及びRfは、前記と同じである。）で表される
光学活性なα−ペルフルオロプロピオン酸誘導体を製造
するものである。 本発明の前記一般式（II）で表されるα−ペルフルオロ
アルキルアクリル酸は、工業的に容易に入手可能な化合
物である。この化合物のRf基は、トリフルオロメチル
基、ペンタフルオロエチル基などを例示することができ
る。又、前記一般式（III）で表される化合物も工業的
に容易に入手可能な化合物であり、例えば、水、アンモ
ニア、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のアルキル
アミン、チオフェノール等のアリールチオールを例示す
ることができる。 本発明は、エステラーゼ又はセルラーゼの存在下に行う
ことが必要である。エステラーゼとしては、pig liver
esterase,α−chymotrypsin,lipase−MY（名糖産業
（株）製、Candida cylindracea）等を、又、セルラー
ゼとしては、Trichoderma viride等を例示することがで
きる。 反応を行うにあたっては、緩衝溶液中で行ことが好まし
くKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液を好適に使用できる。 反応温度は30〜45℃の範囲が目的物が効率良く得られる
点で好ましい。 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。 実施例 １ KH2PO4（0.45g）とNa2HPO4（7.57g）を蒸留水に溶かし
て1.7の溶液とした。この緩衝溶液（pH8.0,50ml）にl
ipase−MY（Candida cylindracea,名糖産業製5g）を懸
濁させ、恒温槽中40〜41℃で15分間攪拌した。その溶液
にα−トリフルオロメチルアクリル酸（1.5g,10mmol）
を加え、40〜41℃で３日間反応させた。反応液を１規定
塩酸（10ml）で酸性にしたのち、生成物を酢酸エチル
（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物を減圧蒸留
し（＋）−２−トリフロオロメチル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸を得た。bp.91℃/0.6mmHg 収率 48％ 光学純度の決定は、常法によりヒドロキシエステル体を
合成し、この化合物と（＋）−α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸クロリドからエステル体を
得て19F−NMRで積算した。 実施例 ２〜３ pig liver esterase（90μ Sigma社製）及びα−chym
otrypsin（1g Sigma社製）を使用して上記の条件で反応
させ、後処理も全く同様に行った。その結果を実施例１
の結果と合わせて表１に示した。光学純度の決定は、実
施例１と同様にして行った。 実施例 ４ 実施例１で用いた緩衝溶液（pH8.0,50ml）にpig liver
esterase（90μ Sigma社製）を加え、恒温槽中40〜41
℃で15分間攪拌した。その溶液に２−トリフルオロメチ
ルプロペン酸（1.5g,10mmol）とジエチルアミン（8.8g,
12mmol）を加え、40〜41℃で92時間反応させた。反応液
を１規定塩酸（10ml）で酸性にしたのち、生成物を酢酸
エチル（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラムを用い留出溶媒としてヘキサン
−ジエチルエーテル（5:1）を使用して２−トリフルオ
ロメチル−３−N,N−ジエチルアミノプロピオン酸を得
た。収率39％1 H NMR（DMSO−d6）：δ1.17（CH3），（3.16〜3.83
（6H）,4.00（m,CH）,8.30（br.1H）19 F NMR（DMSO−d6;外部標準CF3CO2H）：δ−10.8ppm
（d,JCF3-CH＝8.5Hz） 尚、光学純度は、第一化学薬品（株）より市販されてい
る「光学純度を測定できる新しいNMRシフト試薬（＋）
又は（−）ジ（ペルフルオロ−２−プロポキシプロピオ
ニル）メタンのランタニド錯体を使用し決定した。 実施例 ５ 実施例１で用いた緩衝溶液（pH8.0,50ml）にpig liver
esterase（90μ Siguma社製）を加え恒温槽中40〜41
℃で15分間攪拌した。その溶液にチオフェノール（1.3
g,12mmol）とα−トリフルオロメチルアクリル酸（1.5
g,10mmol）を加え、40〜41℃で24時間反応させた。反応
液を１規定塩酸（10ml）で酸性にしたのち生成物を酢酸
エチル（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラムを用い、留出溶媒としてヘキサ
ン−ジエチルエーテル（5:1）を使用して目的とする２
−トルフルオロメチル−３−フェニルチオプロピオン酸
を得た。収率64％1 H NMR（DMSO−d6）：δ3.20〜3.30（3H）,7.4（Ar−
Ｈ）,11.7（Co2H）19 F NMR（DMSO−d6;外部標準CF3CO2H）：δ−10.3（d,
JCF3-CH＝8.0Hz） 尚、光学純度の測定は実施例４の方法と同様に行った。
結果を実施例４の結果とあわせて表２にまとめた。
式 （式中、Rfは、ペルフルオロアルキル基である。）で表
されるα−ペルフルオロアルキルアクリル酸と一般式 RH −（III） （式中、Ｒは、水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基
又は置換若しくは無置換のチオール基である。で表され
る化合物を反応させ、前記一般式 （式中、Ｒ及びRfは、前記と同じである。）で表される
光学活性なα−ペルフルオロプロピオン酸誘導体を製造
するものである。 本発明の前記一般式（II）で表されるα−ペルフルオロ
アルキルアクリル酸は、工業的に容易に入手可能な化合
物である。この化合物のRf基は、トリフルオロメチル
基、ペンタフルオロエチル基などを例示することができ
る。又、前記一般式（III）で表される化合物も工業的
に容易に入手可能な化合物であり、例えば、水、アンモ
ニア、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のアルキル
アミン、チオフェノール等のアリールチオールを例示す
ることができる。 本発明は、エステラーゼ又はセルラーゼの存在下に行う
ことが必要である。エステラーゼとしては、pig liver
esterase,α−chymotrypsin,lipase−MY（名糖産業
（株）製、Candida cylindracea）等を、又、セルラー
ゼとしては、Trichoderma viride等を例示することがで
きる。 反応を行うにあたっては、緩衝溶液中で行ことが好まし
くKH2PO4−Na2HPO4緩衝溶液を好適に使用できる。 反応温度は30〜45℃の範囲が目的物が効率良く得られる
点で好ましい。 以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。 実施例 １ KH2PO4（0.45g）とNa2HPO4（7.57g）を蒸留水に溶かし
て1.7の溶液とした。この緩衝溶液（pH8.0,50ml）にl
ipase−MY（Candida cylindracea,名糖産業製5g）を懸
濁させ、恒温槽中40〜41℃で15分間攪拌した。その溶液
にα−トリフルオロメチルアクリル酸（1.5g,10mmol）
を加え、40〜41℃で３日間反応させた。反応液を１規定
塩酸（10ml）で酸性にしたのち、生成物を酢酸エチル
（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物を減圧蒸留
し（＋）−２−トリフロオロメチル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸を得た。bp.91℃/0.6mmHg 収率 48％ 光学純度の決定は、常法によりヒドロキシエステル体を
合成し、この化合物と（＋）−α−メトキシ−α−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸クロリドからエステル体を
得て19F−NMRで積算した。 実施例 ２〜３ pig liver esterase（90μ Sigma社製）及びα−chym
otrypsin（1g Sigma社製）を使用して上記の条件で反応
させ、後処理も全く同様に行った。その結果を実施例１
の結果と合わせて表１に示した。光学純度の決定は、実
施例１と同様にして行った。 実施例 ４ 実施例１で用いた緩衝溶液（pH8.0,50ml）にpig liver
esterase（90μ Sigma社製）を加え、恒温槽中40〜41
℃で15分間攪拌した。その溶液に２−トリフルオロメチ
ルプロペン酸（1.5g,10mmol）とジエチルアミン（8.8g,
12mmol）を加え、40〜41℃で92時間反応させた。反応液
を１規定塩酸（10ml）で酸性にしたのち、生成物を酢酸
エチル（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラムを用い留出溶媒としてヘキサン
−ジエチルエーテル（5:1）を使用して２−トリフルオ
ロメチル−３−N,N−ジエチルアミノプロピオン酸を得
た。収率39％1 H NMR（DMSO−d6）：δ1.17（CH3），（3.16〜3.83
（6H）,4.00（m,CH）,8.30（br.1H）19 F NMR（DMSO−d6;外部標準CF3CO2H）：δ−10.8ppm
（d,JCF3-CH＝8.5Hz） 尚、光学純度は、第一化学薬品（株）より市販されてい
る「光学純度を測定できる新しいNMRシフト試薬（＋）
又は（−）ジ（ペルフルオロ−２−プロポキシプロピオ
ニル）メタンのランタニド錯体を使用し決定した。 実施例 ５ 実施例１で用いた緩衝溶液（pH8.0,50ml）にpig liver
esterase（90μ Siguma社製）を加え恒温槽中40〜41
℃で15分間攪拌した。その溶液にチオフェノール（1.3
g,12mmol）とα−トリフルオロメチルアクリル酸（1.5
g,10mmol）を加え、40〜41℃で24時間反応させた。反応
液を１規定塩酸（10ml）で酸性にしたのち生成物を酢酸
エチル（50ml）で３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、酢酸エチルを留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラムを用い、留出溶媒としてヘキサ
ン−ジエチルエーテル（5:1）を使用して目的とする２
−トルフルオロメチル−３−フェニルチオプロピオン酸
を得た。収率64％1 H NMR（DMSO−d6）：δ3.20〜3.30（3H）,7.4（Ar−
Ｈ）,11.7（Co2H）19 F NMR（DMSO−d6;外部標準CF3CO2H）：δ−10.3（d,
JCF3-CH＝8.0Hz） 尚、光学純度の測定は実施例４の方法と同様に行った。
結果を実施例４の結果とあわせて表２にまとめた。
Claims (1)
- 【請求項１】エステラーゼ又はセルラーゼの存在下、一
般式 で表わされるα−ペルフルオロアクリル酸と一般式 RH で表わされる化合物とを反応させることからなる、一般
式 で表わされる光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロ
ピオン酸誘導体の製造方法（式中、Rfは、ペルフルオロ
アルキル基であり、Ｒは、水酸基、置換若しくは無置換
のアミノ基又は置換若しくは無置換のチオール基であ
る。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4168386A JPH0722512B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | 光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4168386A JPH0722512B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | 光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62201588A JPS62201588A (ja) | 1987-09-05 |
| JPH0722512B2 true JPH0722512B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=12615226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4168386A Expired - Lifetime JPH0722512B2 (ja) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | 光学活性なα−ペルフルオロアルキルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0722512B2 (ja) |
-
1986
- 1986-02-28 JP JP4168386A patent/JPH0722512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62201588A (ja) | 1987-09-05 |
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