JPH07233067A

JPH07233067A - 新規抗真菌剤

Info

Publication number: JPH07233067A
Application number: JP6043365A
Authority: JP
Inventors: Koichi Tsuchiya; 耕一土屋; Noriko Ito; 典子伊藤; Mitsuyuki Nishide; 充之西出; Takaaki Nishigori; 隆昭錦織
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1995-09-05

Abstract

(57)【要約】【構成】下記式（１）【化１】で示されるデメチルピロネチン（ＮＫ１０９５８Ｐ）を
有効成分とする抗真菌剤。【効果】本発明の抗真菌剤は、真菌に対して強い生育阻
害作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記式（１）

【０００２】

【化２】

【０００３】で表わされるデメチルピロネチン（ＮＫ１
０９５８Ｐ）を有効成分とする抗真菌剤に関するもので
ある。

【０００４】

【従来の技術】従来抗真菌剤としては、アンホテリシン
Ｂ、５−フルオロシトシン、フルコナゾール等が代表薬
剤として知られている。一方、デメチルピロネチン（Ｎ
Ｋ１０９５８Ｐ）は、微生物により生産され、農園芸
用、除草作用、植物生長調節作用、抗菌活性などを有す
ることが知られている（特開平５−１４８１１７）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来、使用されている
抗真菌剤は効力、毒性などの点で不十分であり、また耐
性菌などの問題もあり、新しい抗真菌剤が求められてい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで発明者らは、種々
検討した結果、式（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】で表されるデメチルピロネチン（ＮＫ１０
９５８Ｐ）が抗真菌活性を有することを見い出した。本
発明は、上記知見に基づき完成されたものである。

【０００９】即ち、本発明はデメチルピロネチン（ＮＫ
１０９５８Ｐ）又はその薬理上許容される塩を有効成分
とする抗真菌剤に関する。

【００１０】本発明における式（１）で表されるデメチ
ルピロネチン（ＮＫ１０９５８Ｐ）は、公開特許公報平
５−１４８１１７に記載されているように、ストレプト
ミセスエスピー（Storestomyces SP.)ＮＫ１０９５８菌
株（微工研菌寄第１２３１７号）により産生される公知
化合物である。（以下本発明の上記式（１）で示される
化合物を「本化合物」という。）

【００１１】本化合物は、上記特開平５−１４８１１７
号公報に記載された方法によって、上記ＮＫ１０９５８
株を利用して有利に製造できる。

【００１２】また、一般に放射菌は自然にまたは人工的
にその性状が変異しやすいものであり、本発明抗生物質
はＮＫ１０９５８株の変異株を利用しても製造すること
ができ、さらに上記に限らずストレプトミセス属に属す
る公知の各種菌を利用することによっても製造すること
ができる。

【００１３】本化合物を製造するには、先ず前記菌株を
放射菌が利用し得る栄養物を含有する培地で好気的に培
養する。栄養源としては、従来から放射菌の培養に利用
されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源とし
てはグルコース、フラクトース、グリセリン、シュクロ
ース、デキストリン、ガラクトース、有機酸など単独か
または組み合せて用いることができる。

【００１４】無機および有機窒素源としては塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、
硝酸ナトリウム、ペプトン、肉エキス，酵母エキス、乾
燥酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、綿実油カ
ス、カザミノ酸、バクトソイトン、ソリュブル・ベジタ
ブル・プロテイン、オートミールなどを単独または組み
合せて用いることができる。

【００１５】その他必要に応じて食塩、炭酸カルシウ
ム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫酸鉄、硫酸亜鉛、塩
化マンガン、燐酸塩などの無機塩類を加えることができ
るほか有機物、たとえばアミノ酸類、ビタミン類、核酸
類や無機物を適当に添加することができる。培養法とし
ては液体培養法、特に深部攪拌培養法も最も適してい
る。

【００１６】培養温度は２０〜４５℃、ｐＨは微酸性な
いし微アルカリ性で培養を行うことが望ましい。液体培
養では通常１〜５日間培養を行うと本化合物が培養液中
に生成蓄積される。培養液中の生成量が最大に達したと
きに培養を停止し、菌体をろ別して得られる培養液中よ
り目的物を精製単離する。

【００１７】培養ろ液からの本物質の精製単離には一般
に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用い
られる分離精製の方法が用いられる。例えば、培養物を
ろ過法によりろ液と沈澱物とに分離する。ろ液からは多
孔性高分子樹脂に吸着させ、アセトンで溶出する。沈澱
物はアセトンによって抽出する。

【００１８】得られたアセトン溶液はさらに水と混ざら
ない一般有機溶剤に転溶し減圧にて濃縮することによ
り、本化合物を含む油状物質を得る。粗物質はさらに脂
溶性の精製に通常用いられる公知の方法、すなわち、シ
リカゲルを用いるクロマトグラフィー、あるいは再結晶
化法を単独にまたは適宜組み合わせることにより精製す
る。

【００１９】精製に好適な例としてシリカゲルを用い、
溶出液としてｎ−ヘキサン酢酸エチルあるいはｎ−ヘキ
サン−アセトンを用いるカラムクロマトグラフィー法が
あげられる。これらの方法で得られる活性画分を濃縮乾
固することにより、本化合物の無色結晶を得ることがで
きる。

【００２０】本化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成
するための酸としては、薬理学上許容される酸であれば
よく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好まし
い。

【００２１】上記のように得られた本化合物の立体構造
は、Ｘ線結晶解析などから、（５Ｒ^*，６Ｒ^*）−５−
エチル−５，６−ジヒドロ−６−〔（Ｅ）−（２Ｒ^*，
３Ｓ^*，４Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４−ジヒドロキシ−
３，５−ジメチル−７−ノネニル〕−２Ｈ−ピラン−２
−オンであると確認された。本化合物は、側鎖ノネニル
基の２位及び４位のヒドロキシル基がカルボン酸やリン
酸のなどの酸とエステルを形成していてもよく、さらに
はエーテルを形成していてもよい。

【００２２】本化合物が抗真菌剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、
経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤及び
担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その
種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例
えば液状担体として水、アルコール類もしくは大豆油、
ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または
合成油が用いられる固体担体としてマルトース、シュク
ロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセ
ルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシ
ウムなどの有機酸塩などが使用される。

【００２３】固型製剤用の賦形剤としては例えばマンニ
トール、澱粉などを使用することができる。必要に応じ
て、風味剤、分散剤、着色剤などを使用することができ
る。また、イノシトール、マンニトール、グルコース、
マンノース、マルトース、シュークロース等の糖類、フ
エニルアラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥
製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば
滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ
酸液等静脈投与用液体に溶解して、注射剤として投与す
ることもできる。

【００２４】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射液の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で、用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般
に２〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効
成分を含む。

【００２５】投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投
与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００
ｍｇ／ｋｇ・日である。本化合物は比較的低毒性であ
り、また連続投与による毒性の蓄積性が少ないことが特
徴である。

【００２６】（作用）次に本発明の薬理作用を試験例に
より示す。

【００２７】試験例１抗生物質デメチルピロネチンの抗真菌活性活性測定は内田らの液体ミクロ希釈法を用いた（内田勝
久：抗菌剤のＭＩＣ値−感受性試験法の実際とその成績
−、ＴＯＫＹＯＴＡＭＡＢＥＱＵＡＲＴＥＴＬＹ
３７：１３５−１５０，１９８９）。抗生物質デメチル
ピロネチンはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
して使用した。試験用培地はサブロ−デキストロースブ
ロス（Ｓａｂｏｕｒａｕｄｄｅｘｔｒｏｓｅｂｒｏ
ｔｈ）培地（ＳＤＢ培地）を用いた。試験菌は各菌種と
もに帝京大学医真菌研究センターより購入したインビト
ロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）試験用及びインビボ（ｉｎｖ
ｉｖｏ）試験用の菌株を用いた。培養温度３０℃とし、
培養期間はカンジダアルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）は１日、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐ．ｆｕ
ｍｉｇａｔｕｓ）およびクリプトコッカスネオフォルマ
ンス（Ｃｒ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）は４日とした。培
養後、６３０ｎｍでの吸光度（ＯＤ₆₃₀）を測定し生育
阻害率を計算した。また、９０％生育阻害濃度をＩＣ₉₀
値（μｇ／ｍｌ）で示した。結果を次表に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【実施例】以下本発明を実施例により具体的に示すが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３０】実施例１製剤例（錠剤）デメチルピロネチン３０部乳糖１２０部結晶セルロース１４７部ステアリン酸マグネシウム３部上記成分をＶ型混合機で混合した後打錠し、１錠３００
ｍｇの錠剤を得た。

【００３２】

【発明の効果】本化合物はデメチルピロネチンは、抗真
菌作用を示すことが明らかとなり、抗真菌剤として期待
される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】で表される化合物又は、その薬理学上許容される塩を有
効成分とする新規抗真菌剤。
【請求項２】式（１）の化合物が（５Ｒ^*，６Ｒ^*）−
５−エチル−５，６−ジヒドロ−６−〔（Ｅ）−（２Ｒ
^*，３Ｓ^*，４Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４−ジヒドロキシ
−３，５−ジメチル−７−ノネニル〕−２Ｈ−ピラン−
２オンである化合物又はその薬理学上許容される塩であ
る請求項１の抗真菌剤。