JPH07233148A - ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式に示すＮ−（メタ−（ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニンなどの新規ピペリジン誘導体。 【化１】 式１中、Ｂ、Ｇはアルキレン、Ｅはフェニレン基、Ｌは
ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシなど、Ａ
は式２を示す。式２中、Ｍ、Ｑは水素、アルキルなどを
示す。 【効果】糖蛋白ＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、
抗血栓剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピペリジン誘導体
またはその塩類に関するものであり、医薬の分野に有用
である。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】血小板の凝集は血栓形
成および血液凝固に重要な役割をしている。血小板の凝
集過程の最終段階に、血小板表面上の糖蛋白ＧＰIIｂ/I
IIａ受容体が活性化され、ついでその受容体がフィブリ
ノーゲンと結合する過程がある。従って、糖蛋白ＧＰII
ｂ/IIIａとフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結
合を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止
する上で有用であると考えられている。糖蛋白ＧＰIIｂ
/IIIａにフィブリノーゲンが結合する時に、フィブリノ
ーゲン上のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤ
Ｓ）がその活性部位であるとされている（フィリップス
［Phillips］ら，ブラッド［Blood］ 1988,71,831-84
3)。そのために、ＲＧＤＳ類縁体が糖蛋白ＧＰIIｂ/III
ａ受容体拮抗薬として開発されている（特許公報；ＥＰ
５１２８３１、ＥＰ４４５７９６、ＥＰ３７２４８６、
ＥＰ５１３６７５）が、より高活性な拮抗薬が望まれて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとしている課題】本発明の目的は糖
蛋白ＧＰIIｂ/IIIａ受容体拮抗作用を有し、血小板凝集
阻害作用並びに抗血栓作用を有する新規ピペリジン誘導
体またはその生理学的無毒な塩類及びそれらの化合物を
有効成分として含有する抗血栓剤を提供することであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、式１にその構造を示す新規ピペリジン誘導
体を見いだし、上記目的に沿う本発明を完成させた。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式（１）中、Ｂ及びＧは独立して下記置
換基で置換されていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレ
ンを示し、当該置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、
アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキ
ルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒ
ドロキシ、またはハロゲノを示す。Ｅは、下記置換基で
置換されていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−
フェニレン基を示し、当該置換基とは、（Ｃ；１〜１
０）アルキル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、
（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、アシルアミノ、
（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜
８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、またはハロゲノを示
す。Ｌは、ヒドロキシ、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミ
ノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリール（Ｃ；
０〜８）アルキルオキシ、（Ｃ；１〜１０）アルキルカ
ルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、また
はアリール（Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ
（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシを示す。Ａは式２に示
す置換基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式（２）中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１
０）アルキル、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボ
ニル、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカ
ルボニルを示し、Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキ
ル、アリール（Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１
０）アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）
アルキルオキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキ
シ、ヒドロキシ、またはハロゲノ示す。また、Ｃは炭素
を示す。） なお、本発明のピペリジン誘導体は場合によりその塩類
として用いる。本発明の式１の化合物は以下に示す方法
によって製造することができる。すなわち、下記式３に
示す化合物と、式４に示す化合物とを縮合剤を用いて縮
合するか、または、式３に示した化合物を酸ハライドや
活性エステル等のカルボン酸誘導体に変換した後、塩基
等を用いて、縮合させた後、必要ならば保護基を脱離さ
せることにより本発明の式１を製造することができる。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式（３）中、Ａ、Ｂは式１と同義であ
る。）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式（４）中、Ｅ、Ｇ、Ｌは式１と同義で
ある。）

【００１３】ここで、式３に示した化合物は、下記式５
に示す化合物と、式６に示す化合物とを塩基を用いて縮
合させて、下記式７に示す化合物を得た後、必要なら
ば、酸または塩基を用いて加水分解することにより、も
しくは水素等により還元的に脱離を行なうことにより製
造することができる。式５に示した化合物の製造例とし
て、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン（Ｈ.Ｃ.ブラウンら、ジャーナル オブ オ
ルガニック ケミストリー,５０巻,1582-9,1985）が挙げ
られる。また、式５に示した化合物と式６に示した化合
物との縮合例として、式６に示した化合物のＴが臭素の
場合は、Ｈ.Ｈ.フリードマンらの方法（テトラヘドロン
レターズ No.38,3251(1975)）が挙げられる。

【００１４】

【化７】

【００１５】（式（５）中、Ａは式２で示す置換基であ
る。)

【００１６】

【化８】

【００１７】（式（６）中、Ｂは式１と同義であり、Ｔ
はハロゲノ、アルキルスルフォネート、またはアリール
スルフォネートを示し、Ｕはヒドロキシ、（Ｃ；０〜１
０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキ
シ、またはアリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシを示
す。また、Ｃは炭素を示す。）

【００１８】

【化９】

【００１９】（式（７）中、Ａ、Ｂ、Ｕは式１と同義で
ある。）

【００２０】また、ここで、式４に示した化合物は、下
記式８に示す化合物と、式９に示す化合物とを縮合剤を
用いて縮合するか、または、式８に示した化合物の酸ハ
ライド、あるいは活性エステル等のカルボン酸誘導体と
塩基等を用いて縮合させることにより、式４に示した化
合物のアミノ保護体を得ることができ、ついで、式８に
示した化合物のＶがニトロの場合は、還元することによ
り、その他の場合はアミノ保護基を脱離させることによ
り製造することができる。

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式（８）中、Ｅは式１と同義であり、Ｖ
はニトロ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニル
アミノ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボ
ニルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルアミド、スクシ
ニルイミド、またはフタロイルイミド等の保護されたア
ミノ基を示す。また、Ｃは炭素を示す。）

【００２３】

【化１１】

【００２４】（式（９）中、Ｇ、Ｌは式１と同義であ
る。）

【００２５】本発明の新規ピペリジン誘導体は、糖蛋白
ＧＰＩＩｂ/IIIａ受容体拮抗剤、および糖蛋白ＧＰIIｂ
/IIIａとフィブリノーゲン等の接着蛋白質が結合するこ
とによって起こる血栓の形成を阻止する薬剤、すなわち
血小板凝集阻害剤、抗血栓剤として使用される。本発明
の化合物は、心筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血発
作、末梢動脈閉塞症等の血栓形成が要因となる疾患の治
療、再発予防に用いる。さらに本発明の化合物は、人工
心肺使用や血液透析等の体外循環時の人工表面との相互
作用による血小板活性化防止において有用である。ま
た、冠動脈バイパス術、末梢動脈閉塞症の血行再建術、
透析患者のシャント設置時のグラフト閉塞予防にも用い
得る。

【００２６】投与量は症状により異なるが、一般に成人
一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mgで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静脈内投与も可
能である。

【００２７】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。

【００２８】具体的な製剤担体としては、でんぷん類、
ショ糖、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、リ
ン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、および合成ケイ酸アルミニウム等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルピロ
リドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
び架橋ポリビニルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸およびメタ
アクリル酸メチルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレ
ングリコール等の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油およびグリセリルモノステ
アレート等の乳化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝
剤、保湿剤、防腐剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ
３５等の基剤を挙げることが出来る。

【００２９】

【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。 （実施例１） （１−１） 氷冷下、β−アラニン エチルエステル 塩
酸塩 １１.０ｇとトリエチルアミン １８.２ｇのＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（５０ml）
に、メタ-ニトロ安息香酸クロライドのＤＭＦ溶液（４
０ml）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水
で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮して、Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）−β−アラニ
ン エチルエステル １６.８ｇを得た(収率８８％、油
状物質)。

【００３０】（１−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
ニトロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル １
６.８ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇの酢酸エチ
ル懸濁液を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして得
た濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（メタ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニン エチルエステル １４.６ｇを得た
（収率９８％、油状物質）。

【００３１】（１−３） １−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシピペリジンとブロモ酢酸から得
た１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（カルボキ
シメトキシ）ピペリジン ５.００ｇ、Ｎ−（メタ−ア
ミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル ４.
０４ｇとベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホ
スフェート ７.５４ｇのＤＭＦ溶液（５０ml）に、氷
冷下、トリエチルアミン ５.１８ｇを加え、室温で一
夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順
に希酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル溶出画分よりＮ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルア
ミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル
８.２６ｇを得た（収率９５％、油状物質）。

【００３２】（１−４） Ｎ−（メタ−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチル
エステル ８.２６ｇのメタノール溶液（１００ml）に
炭酸カリウム ４.６９ｇの水溶液（８ml）を加え、加
熱還流した。反応後、反応液を酸性にし目的物を酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮して、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン ６.６９ｇを得た（収
率８６％、油状物質）。

【００３３】（１−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ４.６９ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇ
のメタノール懸濁液（７０ml）を一夜撹拌した。触媒を
濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールか
ら再結晶化して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イル
−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニ
ン ２.３３ｇを得た（収率７２％、無色結晶、融点２
０６℃）。このものの機器分析データは、下記の式１０
の構造式を支持する。

【００３４】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６７
（ｓ,１Ｈ），７.５４−７.４１（ｍ,３Ｈ），４.１６
（ｓ,２Ｈ），３.８２−３.７５（ｍ,１Ｈ），３.５２
（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），３.４１−３.３５（ｍ,２
Ｈ），３.１３−３.０７（ｍ,２Ｈ），２.４６（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝６.９６Hz），２.１５−２.０５（ｍ,２Ｈ），
１.９５−１.８５（ｍ,２Ｈ） ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１７００，１６
４０，１５５０ ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３５０

【００３５】

【化１２】

【００３６】（実施例２） （２−１） 氷冷下、β−アラニン エチルエステル 塩
酸塩 １.６６ｇとトリエチルアミン ３.２７ｇのＤＭ
Ｆ溶液（１５ml）に、パラ−ニトロ安息香酸クロライド
のＤＭＦ溶液（１５ml）を滴下し室温で4時間撹拌し
た。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、
水、希アルカリ、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶
出画分よりＮ−（パラ−ニトロベンゾイル）−β−アラ
ニン エチルエステル ２.４０ｇを得た(収率８４％、
油状物質)。

【００３７】（２−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（パラ−
ニトロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル
２.４０ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.０７ｇの酢酸エ
チル懸濁液を一夜撹拌した。反応後、触媒を濾過をし
て、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−（パラ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニン エチルエステル ２.３９ｇを得た
（収率１００％、油状物質)。

【００３８】（２−３） 氷冷下、１−（ベンジルオキ
シカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジ
ン ０.６２ｇ、Ｎ−（パラ−アミノベンゾイル）−β
−アラニン エチルエステル ０.５０ｇ、とベンゾトリ
アゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ０.
９４ｇのＤＭＦ溶液（２０ml）に、トリエチルアミン
０.６４ｇを加え、撹拌下に室温で４時間反応させた。
水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン−メタノール（５０：１ V/V）溶出画分よりＮ−
（パラ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）
−β−アラニン エチルエステル ０.７３ｇを得た（収
率６８％、油状物質）。

【００３９】（２−４） Ｎ−（パラ−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチル
エステル ０.４７ｇのメタノール溶液（１０ml）に炭
酸カリウム ０.２５ｇの水溶液（１.２ml）を加え、加
熱還流した。反応後、酸性にし、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−
（パラ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）
−β−アラニン ０.４５ｇを得た（収率１００％、油
状物質）。

【００４０】（２−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（パラ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ０.４５ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.１０ｇ
のメタノール懸濁液（１０ml）を一夜撹拌した。触媒を
濾過後、濾液を減圧濃縮し、Ｎ−（パラ−（ピペリジン
−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−
β−アラニン ０.２２ｇを得た（収率６９％、無色結
晶、融点２６０℃）。このものの機器分析データは下記
の式１１の構造式を支持する。

【００４１】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６４
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Hz），７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.
６Hz），４.１５（ｓ,２Ｈ），３.７８−３.７１（ｍ,
１Ｈ），３.４８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Hz），３.３７−
３.２９（ｍ,２Ｈ），３.０９−３.０１（ｍ,２Ｈ），
２.４１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Hz），２.１０−２.０１
（ｍ,２Ｈ），１.８９−１.７９（ｍ,２Ｈ） ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１６９０，１６
４０，１５５０ ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３５０

【００４２】

【化１３】

【００４３】（実施例３） （３−１） 氷冷下、（Ｓ）−フェニルアラニン メチ
ルエステル 塩酸塩 ３.６６ｇとトリエチルアミン
４.７２mlの塩化メチレン溶液（１０ml）に、メタ−ニ
トロ安息香酸クロライドの塩化メチレン溶液（１０ml）
を滴下した後、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で
洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）フェニ
ルアラニン メチルエステル ４.８０ｇを得た（収率９
０％、無色結晶、融点１１５−６℃）。

【００４４】（３−２） 水素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−
（メタ−ニトロベンゾイル）フェニルアラニン メチル
エステル １.２０ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.４０
ｇの酢酸エチル懸濁液を一日撹拌した。反応後、触媒を
濾過をして、濾液を減圧濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ
−アミノベンゾイル）フェニルアラニン メチルエステ
ル １.６４ｇを得た（収率１００％、油状物質）。

【００４５】（３−３） 氷冷下、１−（ベンジルオキ
シカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジ
ン ０.９０ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−アミノベンゾイ
ル）フェニルアラニン メチルエステル ０.９２ｇとベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
１.４９ｇのＤＭＦ溶液（２５ml）に、トリエチルア
ミン ０.８７ｍｌを加え、室温で一夜撹拌した。水を
加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン溶出画分より（Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−（ベン
ジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ
−アセチルアミノ）ベンゾイル）フェニルアラニン メ
チルエステル １.４９ｇを得た（収率８５％、油状物
質）。

【００４６】（３−４） （Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−
オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）フェニルアラニ
ンメチルエステル １.４９ｇのメタノール溶液（２０m
l）に炭酸カリウム ０.９０ｇの水溶液（２ml）を加
え、加熱還流した。反応後、希塩酸を加え酸性にして、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセ
チルアミノ）ベンゾイル）フェニルアラニン １.３５
ｇを得た（収率９３％、油状物質）。

【００４７】（３−５） 水素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−
（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）
フェニルアラニン １.３５ｇ、１０％パラジウム炭素
０.３０ｇのメタノール懸濁液（２０ml）を一夜撹拌
した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性
エタノールから再結晶化して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−
（ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベ
ンゾイル）−フェニルアラニン ０.３０ｇを得た（収
率２９％、無色結晶、融点２２７℃）。このものの機器
分析データは、下記の式１２の構造式を支持する。

【００４８】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ-ＤＣｌ）δ（ppm）：
７.５４（ｓ,１Ｈ），７.３８−７.２３（ｍ,３Ｈ），
７.１３−７.０６（ｍ,５Ｈ），４.６７−４.６３（ｍ,
１Ｈ），４.０４（ｓ,２Ｈ），３.６６−３.６５（ｍ,
１Ｈ），３.２８−２.８９（ｍ,６Ｈ），１.９８−１.
８５（ｍ,２Ｈ），１.７９−１.７６（ｍ,２Ｈ） ＩＲ （１/cm）：３４００−２９５０，１６９０，１６
４０，１５４０ ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：４２６ 比旋光度〔α〕Ｄ −３７°（ｃ ５.１，０.１規定塩
酸，２５℃）

【００４９】

【化１４】

【００５０】（実施例４）水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン エチルエステル １.３２ｇ、１０％パラジウム
炭素 ０.５０ｇのエタノール懸濁液を１日撹拌した。
反応後、触媒を濾過をして、濾液を減圧濃縮して、
（Ｓ）−Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン エチルエ
ステル ０.８７ｇを得た（収率８９％、油状物質）。
このものの機器分析データは、下記の式１３の構造式を
支持する。

【００５１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃-ＣＤ₃ＯＤ）δ（p
pm）：８.００−７.４０（ｍ,４Ｈ），４.１７（ｑ,２
Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ），４.１４（ｓ,２Ｈ），３.９０−
３.８０（ｍ,１Ｈ），３.６９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.３H
z），３.４−２.８（ｍ,４Ｈ），２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ
＝６.３Hz），２.２−１.７（ｍ,４Ｈ），１.２７（ｔ,
３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈｚ） ＩＲ （１/cm）：３６００−３２００，１６９０，１６
４０，１５５０

【００５２】

【化１５】

【００５３】（実施例５） （５−１） Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン ０.４７ｇとトリエ
チルアミン ０.２０ｇのＤＭＦ溶液（５ml）に、ピバ
ロイルオキシメチルクロライド ０.３０ｇを加え、一
日撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン溶出画分より、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ピバロイルオキシメチルエステル ０.３８ｇを
得た（収率６５％、油状物質）。

【００５４】（５−２） 水素雰囲気下、Ｎ−（メタ−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン ピバロイルオキシメチルエステル ０.３８ｇ、
１０％パラジウム炭素 ０.５０ｇのメタノール懸濁液
を１日撹拌した。反応後、触媒を濾過をして、濾液を減
圧濃縮して、Ｎ−（メタ−（ピペリジン−４−イル−オ
キシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン
ピバロイルオキシメチルエステル ０.３８ｇを得た
（収率９８％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式１４の構造式を支持する。

【００５５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃-ＣＤ₃ＯＤ）δ（p
pm）：８.００−７.４０（ｍ,４Ｈ），５.７９（ｓ,２
Ｈ），４.２１（ｓ,２Ｈ），３.９０−２.６０（ｍ,９
Ｈ），２.３０−１.９０（ｍ,４Ｈ），１.１８（ｓ,９
Ｈ）

【００５６】

【化１６】

【００５７】（実施例６） （６−１） 氷冷下、（Ｓ）−トリプトファン メチル
エステル 二塩酸塩 ２.８５ｇとトリエチルアミン
４.０８mlの塩化メチレン溶液（３０ml）に、メタ−ニ
トロ安息香酸クロライドの塩化メチレン溶液（１０ml）
を滴下し室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、有機層を順に希酸、水、希アルカリ、水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、
（Ｓ）−Ｎ−（メタ−ニトロベンゾイル）トリプトファ
ン メチルエステル ３.６８ｇを得た（収率１００％、
油状物質）。

【００５８】（６−２） 水素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−
（メタ−ニトロベンゾイル）トリプトファン メチルエ
ステル ３.６８ｇ、１０％パラジウム炭素 ０.７０ｇ
の酢酸エチル懸濁液を一日撹拌した。反応後、触媒を濾
過をして、濾液を減圧濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−
アミノベンゾイル）トリプトファン メチルエステル３.
５５ｇを得た（収率１００％、油状物質）。

【００５９】（６−３） 氷冷下、１−（ベンジルオキ
シカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジ
ン ０.８７ｇ、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−アミノベンゾイ
ル）トリプトファン メチルエステル １.００ｇとベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート１.
４４ｇのＤＭＦ溶液（２０ml）に、トリエチルアミン
０.４５mlを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸
エチルで抽出し、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン溶
出画分より（Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチ
ルアミノ）ベンゾイル）トリプトファン メチルエステ
ル １.１２ｇを得た（収率６２％、油状物質）。

【００６０】（６−４） （Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−
オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）トリプトファン
メチルエステル １.１２ｇのメタノール溶液（１５m
l）に炭酸カリウム ０.６３ｇの水溶液（２ml）を加
え、加熱還流した。反応後、希塩酸を加え酸性にして、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセ
チルアミノ）ベンゾイル）トリプトファン １.０５ｇ
を得た（収率９６％、油状物質）。

【００６１】（６−５） 水素雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−
（メタ−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベンゾイル）
トリプトファン １.０５ｇ、１０％パラジウム炭素
０.２８ｇのメタノール懸濁液（１００ml）を一夜撹拌
した。触媒を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性
エタノールから再結晶化して、（Ｓ）−Ｎ−（メタ−
（ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチルアミノ）ベ
ンゾイル）−トリプトファン ０.４８ｇを得た（収率５
９％、油状物質）。このものの機器分析データは、下記
の式１５の構造式を支持する。

【００６２】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ-ＤＣｌ）δ（ppm）：
７.３４（ｓ,１Ｈ），７.２０−６.６７（ｍ,８Ｈ），
４.５５−４.５８（ｍ,１Ｈ），３.７９（ｓ,１Ｈ），
３.３８−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.１４−２.７４
（ｍ,６Ｈ），１.８１−１.７０（ｍ,２Ｈ），１.６２
−１.５０（ｍ,２Ｈ） ＩＲ （１/ｃｍ）：３７００−３１００，１６００，１
５５０

【００６３】

【化１７】

【００６４】（実施例７） （７−１） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸３.
００ｇを塩化水素−メタノール（６０ml）で一夜処理し
た。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解
し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製(ヘキサン：酢酸エチル)し、４−ヒドロキ
シ−３−ニトロ安息香酸メチル３.１３ｇを得た(収率９
７％、黄色結晶)。

【００６５】（７−２） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ
安息香酸メチル１.００ｇを炭酸カリウム０.４９ｇ存在
下Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、
ヨウ化メチル０.４７mlを加え室温で一夜撹拌した。水
（５０ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製(ヘキサン：酢酸エチル)し、４−メトキ
シ−３−ニトロ安息香酸メチル０.９９ｇを得た（収率
９２％、油状物質)。

【００６６】（７−３） ４−メトキシ−３−ニトロ安
息香酸メチル０.９９ｇをアセトニトリル：エタノール
（１：１）溶液（３０ml）に溶解し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液５.６mlを加え２時間還流した。反応終了
後、減圧濃縮し、残渣に水（１００ml）を加え、塩酸酸
性下酢酸エチル（５０ml）で抽出した。酢酸エチル層を
順次塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮して４−メトキシ−３−ニトロ安息
香酸０.９１ｇを得た（収率９９％、白色粉末）。

【００６７】（７−４） ４−メトキシ−３−ニトロ安
息香酸０.５１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ml）に溶解し、氷冷下でβ−アラニンエチルエステルエ
ステル塩酸塩０.４２ｇ、トリエチルアミン１.１１ml、
及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェー
ト１.２０ｇを順次加え、室温で３時間撹拌した。反応
終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を順
次、５％硫酸水素カリウム水溶液, ５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製(ヘキサン：酢酸エチル)し、Ｎ−
（４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル）−β−アラニ
ンエチルエステルエステル０.５６ｇを得た（収率７３
％、白色粉末)。

【００６８】（７−５） Ｎ−（４−メトキシ−３−ニ
トロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステ
ル０.５６ｇをメタノール１０mlに溶解し、パラジウム
炭素０.１０ｇ存在下、室温で一夜接触還元を行なっ
た。濾過し、減圧濃縮してＮ−（３−アミノ−４−メト
キシベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル０.５
０ｇを得た（収率１００％、白色粉末）。

【００６９】（７−６） Ｎ−（３−アミノ−４−メト
キシベンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステ
ル０.５０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlとジ
メチルスルホキシド４mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（カルボキシメトキ
シ）ピペリジン０.５８ｇ、ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロフォスフェート０.９２ｇ、トリエチルアミ
ン０.５５mlを順次加え、室温で２時間３０分撹拌し
た。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製(ヘキサン：酢酸エチル)し、Ｎ
−（３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−イルオキシアセチルアミノ）−４−メトキシベ
ンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル０.
９１ｇを得た（収率８９％）。

【００７０】（７−７） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−メトキシベンゾイル）−β−アラニン
エチルエステルエステル０.９１ｇをエタノール（30m
l）に溶解し、炭酸カリウム０.４６ｇの水溶液（５ml）
を加え一夜還流した。減圧濃縮後、氷冷下５％硫酸水素
カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮して、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−４
−メトキシベンゾイル）−β−アラニン０.８６ｇを得
た（収率１００％、アモルファス)。

【００７１】（７−８） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４メトキシベンゾイル）−β−アラニン
０.８６ｇをエタノールに溶解し、１０％パラジウム炭
素（０.１４ｇ）を加え水素雰囲気下、一夜接触還元を
行なった。反応終了後、触媒を濾過し、減圧濃縮してＮ
−（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−４−メトキシベンゾイル）−β−アラニン０.４
７ｇを得た（収率７３％、白色粉末、融点：２４６−２
４７℃）。このものの機器分析データは、下記の式１６
の構造式を支持する。

【００７２】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ（ppm)：７.９８
（ｓ,１Ｈ），７.３２−７.３０（ｍ,１Ｈ），６.８８
−６.７１（ｍ,１Ｈ），３.９１（ｓ,２Ｈ），３.６３
−３.５１（ｍ,１Ｈ），３.５８（ｓ,３Ｈ），３.４３
（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０５Hz），３.２８−３.２２（ｍ,２
Ｈ）,３.１１−３.０５（ｍ,２Ｈ），２.３４（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝７.０５Hz），２.００−１.９４（ｍ, ２Ｈ）,
１.８２−１.７６（ｍ,２Ｈ） ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：３８０

【００７３】

【化１８】

【００７４】（実施例８） （８−１） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチ
ル０.９９ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶
解し、炭酸カリウム０.４９ｇ存在下、１−ブロモ−３
−フェニルプロパンを加え室温で一夜撹拌した。反応終
了後、水（５０ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧濃縮、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル）し、３
−ニトロ−４−（３−フェニルプロピルオキシ）安息香
酸メチル０.４３ｇを得た（収率２７％、油状物質)。

【００７５】（８−２） ３−ニトロ−４−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）安息香酸メチル０.４３ｇをアセ
トニトリル：エタノール（２：１）の混合溶媒２０mlに
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１.６mlを加え
２時間還流した。反応終了後、減圧濃縮し、氷冷下塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮して、３−ニトロ−４−（３−
フェニルプロピルオキシ）安息香酸０.４１ｇを得た
（収率１００％、白色粉末)。

【００７６】（８−３） ３−ニトロ−４−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）安息香酸０.４１ｇをＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０mlに溶解し、氷冷下β−アラニン
エチルエステル塩酸塩０.２２ｇ、トリエチルアミン０.
５９ml、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォス
フェート０.６３ｇを順次加え、室温で一夜撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製(ヘキサン：クロロホルム)し、
Ｎ−（３−ニトロ−４−（３−フェニルプロピルオキ
シ）ベンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステ
ル０.４１ｇを得た（収率７５％、黄色粉末)。

【００７７】（８−４） Ｎ−（３−ニトロ−４−（３
−フェニルプロピルオキシ）ベンゾイル）−β−アラニ
ンエチルエステルエステル０.４１ｇをクロロホルム：
メタノール（１：１）の混合溶媒１５mlに溶解し、１０
％パラジウム炭素０.１０ｇを加え水素雰囲気下、一夜
接触還元を行なった。反応終了後、触媒を濾過し、減圧
濃縮して白色粉末を得た。これをＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ml）に溶解し、氷冷下１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン
０.３２ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォ
スフェート０.５０ｇ、トリエチルアミン０.３０mlを順
次加え、室温で一夜撹拌した。反応終了後、水７０ml加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン：酢酸エチル）し、Ｎ−（３−（１−（ベン
ジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）−４−（３−フェニルプロピルオキシ）
ベンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル
０.５３ｇを得た（収率８０％、粉末)。

【００７８】（８−５） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベン
ゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル０.５
３ｇをエタノール４０mlと１,４−ジオキサン５mlの混
合溶媒に溶解し、炭酸カリウム０.２３ｇの水溶液５ml
を加え、一夜還流した。反応終了後、減圧濃縮し、氷冷
下残渣を塩酸酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮して、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）−４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンゾ
イル）−β−アラニン０.５１ｇを得た（収率１００
％、アモルファス)。

【００７９】（８−６） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベン
ゾイル）−β−アラニン０.５１ｇをエタノール３０ml
に溶解し、１０％パラジウム炭素０.１４ｇを加え水素
雰囲気下、一夜接触還元を行なった。反応終了後、酢酸
で触媒を濾過し減圧濃縮し、Ｎ−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ）−４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベ
ンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル８２
mgを得た(収率１８％、白色粉末、融点：２０３−２０
５℃）。このものの機器分析データは、下記の式１７の
構造式を支持する。

【００８０】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ＤＣｌ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ（ppm）：７.９７（ｓ,１Ｈ），７.２１（ｄ,１
Ｈ，Ｊ＝１０.８０Hz），６.９４−６.８２（ｍ,５
Ｈ），６.７０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７９Hz），３.８３
（ｓ,２Ｈ），３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２３Hz），３.
４６−３.４５（ｍ,１Ｈ），３.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.
５９Hz），２.９１−２.８６（ｍ,２Ｈ），２.６９−
２.６４（ｍ,２Ｈ），２.３９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５１H
z），２.２７（ｔ,２Ｈ），２.２７（ＣＨ₃ＣＯＯ
Ｈ），１.７５−１.６８（ｍ,４Ｈ），１.５０−１.４
７（ｍ,２Ｈ） ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：４８４

【００８１】

【化１９】

【００８２】（実施例９） （９−１） 氷冷下、β−アラニンエチルエステルエス
テル塩酸塩３.８１ｇとトリエチルアミン７.５２ｇの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液５０ml
に、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸５.００ｇを加
え、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出
し、有機層を順に１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水
で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−
β−アラニンエチルエステルエステル２.６９ｇを得た
（収率３６％、油状物質)。

【００８３】（９−２） Ｎ−（４−クロロ−３−ニト
ロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル
１.１９ｇのエタノール溶液３０mlに、塩化第一すず３.
５７ｇを加え２時間還流した。反応後水を加え、炭酸水
素ナトリウムを用いてｐＨ８とした後、不溶物を濾過し
濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−
（４−クロロ−３−アミノベンゾイル）−β−アラニン
エチルエステルエステル０.８６ｇを得た（収率８０
％、黄色固体）。

【００８４】（９−３） １−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン２.１６
ｇ、Ｎ−（４−クロロ−３−アミノベンゾイル）−β−
アラニンエチルエステルエステル１.８１ｇとベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３.２５ｇの
ＤＭＦ溶液３０mlに、氷冷下、トリエチルアミン１.４
２ｇを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え酢酸エチル
で抽出し、有機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重
曹水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
４−クロロベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル
エステル２.６３ｇを得た（収率７２％、黄色固体）。

【００８５】（９−４） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−クロロベンゾイル）−β−アラニンエ
チルエステルエステル１.５７ｇのメタノール溶液２０m
lに炭酸カリウム０.８０ｇの水溶液３mlを加え、３時間
加熱還流した。反応後、１規定塩酸を加え酸性にして、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）−４−クロロベンゾイル）−β−アラニン０.７８
ｇを得た（収率５２％、油状物質）。

【００８６】（９−５） Ｎ−（３−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−クロロベンゾイル）−β−アラニン
０.６１ｇに臭化水素酸−酢酸溶液３mlを加え、室温で
１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え
て油状物質を沈殿させ、これをジエチルエーテルで洗浄
して、Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）−４−クロロベンゾイル）−β−アラニン臭
化水素酸塩０.４９ｇを得た（収率８９％、油状物
質）。このものの機器分析データは、下記の式１８の構
造式を支持する。

【００８７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ
（ppm）：８.６１（ｓ,１Ｈ），７.６２−７.５０（ｍ,
２Ｈ），４.２２（ｓ,２Ｈ），４.００−３.９５（ｍ,
１Ｈ），３.７０−３.６３（ｍ,２Ｈ），３.５０−３.
１５（ｍ,４Ｈ），２.７０（ｔ,２Ｈ），２.３８−２.
００（ｍ,４Ｈ）

【００８８】

【化２０】

【００８９】（実施例１０） （１０−１） ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸
２.１３ｇのメタノール溶液３０mlに触媒量の硫酸を加
え、50℃で1日撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水、飽和塩化アン
モニウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２０％
ｖ／ｖ）溶出画分より、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安
息香酸メチル１.４６ｇを得た（収率６４％）。

【００９０】（１０−２） 氷冷下、６０％水素化ナト
リウム２５６mgのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）溶液（４０ml）に、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安
息香酸メチル１.２６ｇのＤＭＦ溶液（１０ml）を滴下
した。氷冷下、２０分間撹拌した後、反応溶液に１−ブ
ロムペンタン１.４５ｇとヨウ化カリウム１６６mgを加
え、５０℃で１日撹拌した。反応溶液を氷水にあけ酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和塩化アンモニ
ウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１０％ｖ／ｖ）溶出画分より、３−ニトロ−４−ペン
チルオキシ安息香酸メチル１.１７ｇを得た（収率６９
％）。

【００９１】（１０−３） ３−ニトロ−４−ペンチル
オキシ安息香酸メチル１.１７ｇのメタノール溶液（２
０ml）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加
え、室温にて２.５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し得られた残渣を水で希釈し１規定塩酸を加え酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去して、３−ニトロ−４−ペンチルオキシ安
息香酸１.０２ｇを得た（収率９２％）。

【００９２】（１０−４） ３−ニトロ−４−ペンチル
オキシ安息香酸１.０２ｇ、β−アラニンエチルエステ
ル塩酸塩６４５mgとベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート１.８６ｇのＤＭＦ溶液（２０ml）に、
氷冷下、トリエチルアミン１.２１ｇを滴下し、室温で
１日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（１％ｖ／ｖ）溶出画分
より、Ｎ−（３−ニトロ−４−ペンチルオキシベンゾイ
ル）−β−アラニンエチルエステル１.１３ｇを得た
（収率８０％、淡黄色結晶）。

【００９３】（１０−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（３−
ニトロ−４−ペンチルオキシベンゾイル）−β−アラニ
ンエチルエステル１.１３ｇ，１０％パラジウム炭素５
０mgのメタノール懸濁液（２０ml）を１日撹拌した。反
応後、触媒を瀘過して、瀘液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロ
ロホルム（１％ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−（３−アミ
ノ−４−ペンチルオキシベンゾイル）−β−アラニンエ
チルエステル９７０mgを得た（収率９４％）。

【００９４】（１０−６） １−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン９０９m
g、Ｎ−（３−アミノ−４−ペンチルオキシベンゾイ
ル）−β−アラニンエチルエステル９７０mgとベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１.３７ｇの
ＤＭＥ溶液（２０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン９
４１mgを滴下し、室温で１日撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩
酸、水、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタノール
−クロロホルム（１％ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−（３
−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イルオキシアセチルアミノ）−４−ペンチルオキシベ
ンゾイル）−β−アラニンエチルエステルエステル１.
５１ｇを得た（収率８４％、淡褐色結晶）。

【００９５】（１０−７） Ｎ−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ）−４−ペンチルオキシベンゾイル）−β−
アラニンエチルエステル１.５１gのメタノール溶液（１
５ml)に炭酸カリウム７３０mgの水溶液（５ml）を加
え、４時間加熱還流した。反応後、減圧下、溶媒を留去
し得られた残渣を水で希釈し１規定塩酸を加え酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去して、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）−４−ペンチルオキシベンゾイル）−β−アラ
ニン１.４ｇを得た（収率１００％）。

【００９６】（１０−８） 水素雰囲気下、Ｎ−（３−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ）−４−ペンチルオキシベン
ゾイル）−β−アラニン１.４ｇ、１０％パラジウム炭
素１５０mgのメタノール懸濁液（２０ml）を１日撹拌し
た。反応後、触媒を瀘過して、瀘液を減圧濃縮した。残
渣を水性エタノール（１０％）から再結晶して、Ｎ−
（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
−４−ペンチルオキシベンゾイル）−β−アラニン２７
０mgを得た（収率２５％、無色結晶、融点：２０３−２
０４℃）。このものの機器分析データは、下記の式１９
の構造式を支持する。

【００９７】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：８.１８
−８.１４（ｍ,１Ｈ），７.４８−７.４５（ｍ,１
Ｈ），６.９２−６.８０（ｍ,１Ｈ），４.０９（ｓ,２
Ｈ），３.８８−３.７７（ｍ.３Ｈ），３.５４（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝６.５９Hz），３.３４−３.２９（ｍ,２Ｈ），
３.１３−３.０８（ｍ,２Ｈ），２.６０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝
６.５９Hz），２.１２−２.０１（ｍ,２Ｈ），１.９０
−１.７８（ｍ,２Ｈ），１.６２−１.４８（ｍ,２
Ｈ），１.３０−１.１６（ｍ,４Ｈ），０.７９（ｔ,３
Ｈ,Ｊ＝７.０４Hz）

【００９８】

【化２１】

【００９９】（実施例１１） （１１−１） ５−ニトロ−イソフタル酸モノメチル
２.２５ｇの塩化チオニル溶液を５０℃で２時間撹拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、５−ニトロ−イ
ソフタル酸モノメチル塩化物を得た。この塩化物を２−
メトキシエチルエーテル（３０ml）に溶解し、−７８℃
でｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウムハイドライ
ド２.５４ｇの２−メトキシエチルエーテル溶液（２０m
l）を滴下し、０℃で６時間撹拌した。反応溶液に飽和
塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（２０％ｖ／ｖ）溶出画分より３−
ホルミル−５−ニトロ−安息香酸メチル８６０mgを得た
（収率４１％、無色結晶）。

【０１００】（１１−２） ペンチルトリフェニルホス
ホニウムブロミド１.８７ｇのテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）溶液（２０ml）に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウム５０７mgを加え３０分間撹拌後、３−ホルミル
−５−ニトロ−安息香酸メチル８６０mgのＴＨＦ溶液
（１０ml）を滴下し、室温で１日撹拌した。反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２０％ｖ／ｖ）溶出画分より、３−（１
−ヘキセニル）−５−ニトロ−安息香酸メチル４００mg
を得た（収率３７％）。

【０１０１】（１１−３） ３−（１−ヘキセニル）−
５−ニトロ−安息香酸メチル４００mgのメタノール溶液
（１０ml）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を
加え、５０℃で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し
得られた残渣を水で希釈し１規定塩酸を加え酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去して、３−（１−ヘキセニル）−５−ニトロ−
安息香酸３７６mgを得た（収率１００％）。

【０１０２】（１１−４） ３−（１−ヘキセニル）−
５−ニトロ−安息香酸３７６mg、β−アラニンエチルエ
ステル塩酸塩２９２mgとベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート８４０mgのＤＭＦ溶液（１０ml）
に、氷冷下、トリエチルアミン５２５mgを滴下し、室温
で１日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水、飽和塩化アンモニウム水、飽
和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（２０％ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−（３−（１−ヘキ
セニル）−５−ニトロ−ベンゾイル）−β−アラニンエ
チルエステル４８０mgを得た（収率９１％、油状物
質）。

【０１０３】（１１−５） 水素雰囲気下、Ｎ−（３−
（１−ヘキセニル）−５−ニトロ−ベンゾイル）−β−
アラニンエチルエステル４８０mg、１０％パラジウム炭
素２５mgのメタノール懸濁液（１０ml）を１日撹拌し
た。反応後、触媒を瀘過して、瀘液を減圧濃縮し、Ｎ−
（３−ヘキシル−５−アミノ−ベンゾイル）−β−アラ
ニンエチルエステル３５０mgを得た（収率７９％）。

【０１０４】（１１−６） １−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン３５２m
g、Ｎ−（３−ヘキシル−５−アミノ−ベンゾイル）−
β−アラニンエチルエステル３５０mgとベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート５３１mgのＤＭＦ溶
液（１０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン３６４mgを
滴下し、室温で１日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を１規定塩酸、水、飽
和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホ
ルム（０.５％ｖ／ｖ）溶出画分より、Ｎ−（３−（１
−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）−５−ヘキシルベンゾイル）−
β−アラニンエチルエステル６１０mgを得た（収率９４
％、油状物質）。

【０１０５】（１１−７） Ｎ−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ）−５−ヘキシルベンゾイル）−β−アラニ
ンエチルエステル６１０mgのメタノール溶液（１０ml）
に炭酸カリウム２９６mgの水溶液（３ml）を加え、３時
間加熱還流した。反応後、減圧下、溶媒を留去し得られ
た残渣を水で希釈し１規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エ
チルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去して、Ｎ−（３−（１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−
５−ヘキシルベンゾイル）−β−アラニン５７９mgを得
た（収率１００％）。

【０１０６】（１１−８） 水素雰囲気下、Ｎ−（３−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ）−５−ヘキシルベンゾイ
ル）−β−アラニン５７９mg、１０％パラジウム炭素５
０ｍｇのメタノール懸濁液（１０ml）を１日撹拌した。
反応後、触媒を瀘過して、瀘液を減圧濃縮し、Ｎ−（３
−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）−５
−ヘキシルベンゾイル）−β−アラニン３９０mgを得た
（収率８８％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式２０の構造式を支持する。

【０１０７】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６３
（ｓ,１Ｈ），７.４３（ｓ,１Ｈ），７.２８（ｓ,１
Ｈ），４.０５（ｓ,２Ｈ），３.６９−３.５７（ｍ,１
Ｈ），３..５３−３.４５（ｍ,２Ｈ），３.３８−３.２
７（ｍ,２Ｈ），３.０９−２.９９（ｍ,２Ｈ），２.５
５−２.４５（ｍ.２Ｈ），２.４３−２.３２（ｍ,２
Ｈ），２.０７−１.９６（ｍ,２Ｈ），１.８５−１.７
３（ｍ.２Ｈ），１.４８−１.３６（ｍ,２Ｈ），１.２
１−１.０６（ｍ,６Ｈ），０.８２−０.７０（ｍ,３
Ｈ）

【０１０８】

【化２２】

【０１０９】（実施例１２） （１２−１） 氷冷下、γ−アミノ酪酸エチル塩酸塩
１.８１ｇとトリエチルアミン３.２７ｇのＤＭＦ溶液
（１５ml）に、メタ−ニトロ安息香酸クロライド２.０
ｇのＤＭＦ溶液（１５ml）を滴下し室温で４時間撹拌し
た。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希酸、
水、希アルカリ、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶
出画分より、４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）酪酸
エチル１.７７ｇを得た（収率５９％、結晶）。

【０１１０】（１２−２） 水素雰囲気下、４−（３−
ニトロベンゾイルアミノ）酪酸エチル１.５０ｇ、１０
％パラジウム炭素０.０５８ｇの酢酸エチル懸濁液を一
夜撹拌した。反応後、触媒を濾過をして、濾液を減圧濃
縮して、４−（３−アミノベンゾイルアミノ）酪酸エチ
ル１.３４ｇを得た（収率１００％、油状物質）。

【０１１１】（１２−３） 氷冷下、１−（ベンジルオ
キシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリ
ジン１.１７ｇ、４−（３−アミノベンゾイルアミノ）
酪酸エチル１.００ｇ、とベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート１.７７ｇのＤＭＦ溶液（３０m
l）に、トリエチルアミン１.２１ｇを加え、室温で反応
した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に、希
酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール溶
出画分より４−（３−（１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベン
ゾイルアミノ）酪酸エチル１.４９ｇを得た（収率７１
％、油状物質）。

【０１１２】（１２−４） ４−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ）ベンゾイルアミノ）酪酸エチル１.４９ｇ
のメタノール溶液（３０ml）に炭酸カリウム０.５９ｇ
の水溶液を加え、加熱還流した。反応後、酸性にして、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して、４−（３−（１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ）酪酸１.２８ｇを得た（収率９
１％、油状物質）。

【０１１３】（１２−５） 水素雰囲気下、４−（３−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ）酪酸
１.２８ｇ、１０％パラジウム炭素０.２５ｇのメタノー
ル懸濁液（２５ml）を一夜撹拌した。触媒を濾過後、濾
液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールから再結晶化
して、４−（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）ベンゾイルアミノ）酪酸０.５７ｇを得た
（収率６１％、無色結晶、融点：１９８℃）。このもの
の機器分析データは、下記の式２１の構造式を支持す
る。

【０１１４】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６３
−７.６１（ｍ,１Ｈ），７.４９−７.３６（ｍ,３
Ｈ），４.１３（ｓ,２Ｈ），３.７８−３.７２（ｍ,１
Ｈ），３.３５−３.２９（ｍ,２Ｈ），３.２５（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝６.７Hz），３.０８−３.０２（ｍ,２Ｈ），２.
１７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Hz），２.０９−２.０３（ｍ,
２Ｈ），１.８６−１.８０（ｍ,２Ｈ），１.７５（ｍ,
２Ｈ）

【０１１５】

【化２３】

【０１１６】（実施例１３） （１３−１） 氷冷下、６−アミノカプロン酸エチル塩
酸塩２.１１ｇとトリエチルアミン３.２７ｇのＤＭＦ溶
液（１５ml）に、メタ−ニトロ安息香酸クロライド２.
０ｇのＤＭＦ溶液（１５ml）を滴下し室温で５時間撹拌
した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を順に希
酸、水、希アルカリ、水で洗った後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル溶出画分より、６−（３−ニトロベンゾイルアミノ）
カプロン酸エチル１.９２ｇを得た（収率５８％、無色
結晶）。

【０１１７】（１３−２） 水素雰囲気下、６−（３−
ニトロベンゾイルアミノ）カプロン酸エチル１.８３
ｇ、１０％パラジウム炭素０.０６ｇの酢酸エチル懸濁
液を一夜撹拌した。反応後、触媒を濾過をして、濾液を
減圧濃縮して、６−（３−アミノベンゾイルアミノ）カ
プロン酸エチル１.６５ｇを得た（収率１００％、油状
物質）。

【０１１８】（１３−３） 氷冷下、１−（ベンジルオ
キシカルボニル）−４−（カルボキシメトキシ）ピペリ
ジン１.０５ｇ、６−（３−アミノベンゾイルアミノ）
カプロン酸エチル１.００ｇとベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート１.５９ｇのＤＭＦ溶液（３
０ml）に、トリエチルアミン１.０９ｇを加え、室温で
２時間反応した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層
を順に、希酸、水、希アルカリ、水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メ
タノール溶出画分より６−（３−（１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルア
ミノ）ベンゾイルアミノ）カプロン酸エチル１.７３ｇ
を得た（収率８７％、油状物質）。

【０１１９】（１３−４） ６−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセ
チルアミノ）ベンゾイルアミノ）カプロン酸エチル１.
７３ｇのメタノール溶液（３０ml）に炭酸カリウム０.
６５ｇの水溶液（４ml）を加え、加熱還流した。反応
後、酸性にして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、６−（３−（１−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオ
キシアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ）カプロン酸
１.３２ｇを得た（収率８０％、油状物質）。

【０１２０】（１３−５） 水素雰囲気下、６−（３−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ）カプロ
ン酸１.３２ｇ、１０％パラジウム炭素０.２５ｇのメタ
ノール懸濁液（２５ml）を一夜撹拌した。触媒を濾過
後、濾液を減圧濃縮した。残渣を水性エタノールから再
結晶化して、６−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ）ベンゾイルアミノ）カプロン酸０.４
７ｇを得た（収率４８％、無色結晶、融点：１９７
℃）。このものの機器分析データは、下記の式２２の構
造式を支持する。

【０１２１】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６４
−７.６３（ｍ,１Ｈ），７.５０−７.３６（ｍ，３
Ｈ），４.１２（ｓ,２Ｈ），３.７９−３.７５（ｍ,１
Ｈ），３.３６−３.３０（ｍ,２Ｈ），３.２３（ｔ,２
Ｈ,Ｊ＝８.１Hz），３.０８−３.０２（ｍ,２Ｈ），２.
１３−２.０３（ｍ,２Ｈ），２.１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.
７Hz），１.８９−１.８１（ｍ,２Ｈ），１.５４−１.
４４（ｍ,４Ｈ），１.０９−１.０１（ｍ,２Ｈ）

【０１２２】

【化２４】

【０１２３】（実施例１４） （１４−１） 氷冷下メタノール３０mlに、塩化チオニ
ル８mlを加え、ついでβ−アミノベンゼンプロピオン酸
４.３６ｇを加え１６時間加熱還流した。減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
β−アミノベンゼンプロピオン酸メチル１.２９ｇを得
た（収率２７％、油状物質）。

【０１２４】（１４−２） βーアミノベンゼンプロピ
オン酸メチル１.２９ｇと３−ニトロベンゾイルクロラ
イド０.７４ｇの塩化メチレン溶液２０mlにトリエチル
アミン１.２ｇを入れ、室温で２８時間撹拌した。反応
混合物を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して粗生成物を得た。塩化メチレンとヘキサンから
再結晶を行なって、β−（３−ニトロベンズアミド）ベ
ンゼンプロピオン酸メチル１．２３ｇを得た（収率９４
％、淡黄色結晶）。

【０１２５】（１４−３） β−（３−ニトロベンズア
ミド）ベンゼンプロピオン酸メチル１.２３ｇとパラジ
ウム炭素０.１ｇのメタノール溶液４０mlを水素雰囲気
下２１時間撹拌した。固形物を濾去した後、減圧濃縮し
て、β−（３−アミノベンズアミド）ベンゼンプロピオ
ン酸メチル１.０８ｇを得た（収率９７％、黄色油状物
質）。

【０１２６】（１４−４） 氷冷下、β−（３−アミノ
ベンズアミド）ベンゼンプロピオン酸メチル１.０８
ｇ、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４
−イル−オキシ−酢酸１.０６ｇとＢＯＰ試薬１.６０ｇ
の塩化メチレン溶液２０mlにトリエチルアミン１.１０
ｇ（１０.０９mmol）を加えた。室温で２９時間撹拌し
た後、反応混合物を水、クエン酸水溶液、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。乾燥後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、β−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンズアミド）ベンゼンプロピオン酸
メチル１.２１ｇを得た（収率７７％、黄色油状物
質）。

【０１２７】（１４−５） β−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンズアミド）ベンゼンプロピオン酸
メチル１.２１ｇのメタノール１０mlに炭酸カリウム０.
４６ｇの水溶液を加えて１７時間加熱還流した。反応混
合物を希塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出を行な
い、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て、β−（３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジンー４−イルーオキシーアセトアミド）ベンズア
ミド）ベンゼンプロピオン酸０.９０ｇを得た（収率５
７％、油状物質）。

【０１２８】（１４−６） β−（３−（ピペリジン−
４−イル−オキシ−アセトアミド）ベンズアミド）ベン
ゼンプロピオン酸０.２０ｇに２５％臭化水素酸酢酸溶
液５mlを加え、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物
にジエチルエーテルを加えて油状物質を沈殿させ、これ
をジエチルエーテルで洗浄して、β−（３−（ピペリジ
ン−４−イル−オキシ−アセトアミド）ベンズアミド）
ベンゼンプロピオン酸臭化水素酸塩０.０２ｇを得た
（収率１０％、油状物質）。このものの機器分析データ
は、下記の式２３の構造式を支持する。

【０１２９】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.５１
−７.２８（ｍ,４Ｈ），４.１４−４.０９（ｍ,１
Ｈ），４.０５（ｓ,２Ｈ），３.６９−３.６２（ｍ,１
Ｈ），３.５３−３.５０（ｍ,２Ｈ），３.２０−３.１
３（ｍ,２Ｈ），２.９２−２.８４（ｍ,２Ｈ），１.９
１−１.８３（ｍ,２Ｈ），１.６３−１.５８（ｍ,２
Ｈ）

【０１３０】

【化２５】

【０１３１】（実施例１５） （１５−１） ３−アミノ酪酸メチル２.００ｇとトリ
エチルアミン５.１８ｇの塩化メチレン溶液５０mlに３
−ニトロベンゾイルクロライド３.１９ｇを加え、室温
で２４時間撹拌した。反応混合物を水洗した後、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−
（３−ニトロベンズアミド）酪酸メチル２.６２ｇを得
た（収率５８％、黄色油状物質）。

【０１３２】（１５−２） ３−（３−ニトロベンズア
ミド）酪酸メチル２.６２ｇとパラジウム炭素０.１ｇの
メタノール２０mlを水素雰囲気下２２時間撹拌した。固
形物を濾去した後、減圧濃縮して、３−（３−アミノベ
ンズアミド）酪酸メチル２.３１ｇを得た（収率９９
％、黄色油状物質）。

【０１３３】（１５−３） 氷冷下、３−（３−アミノ
ベンズアミド）酪酸メチル２.３１ｇ、１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−酢
酸２.７３ｇ、およびＢＯＰ試薬３.６６ｇの塩化メチレ
ン溶液３０mlにトリエチルアミン２.５１ｇを加えた。
室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を水、クエン酸
水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥
後、減圧濃縮して、３−（３−（１−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−アセチル
アミノ）ベンズアミド）酪酸メチル３.４７ｇを得た
（収率６８％、油状物質）。

【０１３４】（１５−４） ３−（３−（１−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−オキシ−
アセチルアミノ）ベンズアミド）酪酸メチル３.４７ｇ
のメタノール溶液１５mlに炭酸カリウム１.１０ｇの水
溶液を加えて１８時間加熱還流した。反応混合物を希塩
酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出を行ない、これを硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、３−（３−
（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル−オキシ−アセトアミド）ベンズアミド）酪酸３.
２５ｇを得た（収率９６％、油状物質）。

【０１３５】（１５−５） ３−（３−（ピペリジンー
４−イルーオキシーアセトアミド）ベンズアミド）酪酸
２.２５ｇとパラジウム炭素０.１０ｇのエタノール溶液
２０mlを水素雰囲気下室温で２１時間撹拌した。固形物
を濾取し、水を用いて溶出を行なった。減圧下に濃縮し
た後、水−エタノールで結晶化させ、３−（３−（ピペ
リジン−４−イル−オキシ−アセトアミド）ベンズアミ
ド）酪酸０.１５ｇを得た（収率９％、無色結晶）。こ
のものの機器分析データは、下記の式２４の構造式を支
持する。

【０１３６】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.６７
−７.１０（ｍ,９Ｈ），５.３４（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８H
z），４.６３（ｓ,２Ｈ），４.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝４H
z），３.７３−３.６８（ｍ,１Ｈ），３.２８−２.９５
（ｍ,４Ｈ），２.００−１.６９（ｍ,４Ｈ）

【０１３７】

【化２６】

【０１３８】（実施例１６） （１６−１） 氷冷下、水素化ナトリウム１.３１ｇの
ＴＨＦ（２０ml）懸濁液に、ジエチルエトキシカルボニ
ルメタンフォスフォネート７.３５ｇのＴＨＦ溶液（４
０ml）を加え、３０分撹拌した。フェニルプロピオンア
ルデヒド４.０ｇのＴＨＦ溶液（４０ml）を加え、０℃
で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）溶出画
分より、５−フェニル−２−ペンテン酸エチル２.６８
ｇを得た（収率４４％、油状物質）。

【０１３９】（１６−２） ５−フェニル−２−ペンテ
ン酸エチル０.５ｇとベンジルアミン１.３４ｍｌを１１
０℃で終夜撹拌し、反応溶液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２ｖ
／ｖ）溶出画分より、３−ベンジルアミノ−５−フェニ
ルペンタン酸エチル０.３６ｇを得た（収率４７％、油
状物質）。

【０１４０】（１６−３） 水素雰囲気下、３−ベンジ
ルアミノ−５−フェニルペンタン酸エチル０.３６ｇ、
水酸化パラジウム炭素０.０５ｇのエタノール懸濁液
（５ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液
を減圧濃縮し、３−アミノ−５−フェニルペンタン酸エ
チル０.２４ｇを得た（収率９４％、油状物質）。

【０１４１】（１６−４） ３−アミノ−５−フェニル
ペンタン酸エチル０.２４ｇのＤＭＦ溶液（５ml）に、
氷冷下、トリエチルアミン０.３３ｇ、ニトロベンジル
クロライド０.２０ｇのＤＭＦ溶液（５ml）を加え、室
温で４時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有
機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）溶出画分より、３
−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−５−フェニルペン
タン酸エチル０.３８ｇを得た（収率９５％、油状物
質）。

【０１４２】（１６−５） 水素雰囲気下、３−（３−
ニトロベンゾイルアミノ）−５−フェニルペンタン酸エ
チル０.３８ｇ、１０％パラジウム炭素０.０４ｇの酢酸
エチル懸濁液（５ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い
濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−アミノベンゾイ
ルアミノ）−５−フェニルペンタン酸エチル０.３３ｇ
を得た（収率９４％、油状物質）。

【０１４３】（１６−６） １−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン０.２４
ｇと３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−５−フェニ
ルペンタン酸エチル０.３３ｇ、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート０.４３ｇのＤＭＦ溶液
（１０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.２９ｇを
加え、室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、有機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹
水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）溶出画
分より、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−５−フェニルペンタン酸エチル０.４７ｇ
を得た（収率７９％、油状物質）。

【０１４４】（１６−７） ３−（３−（１−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）ベンゾイル）アミノ−５−フェニルペンタン酸
エチル０.４７ｇのメタノール溶液（１０ml）に、炭酸
カリウム０.１６ｇの水溶液（１ml）を加え、５時間加
熱還流した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（１９：１ｖ／ｖ）溶
出画分より、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル）アミノ−５−フェニルペンタン酸０.４７ｇを得
た（収率１００％、油状物質）。

【０１４５】（１６−８） 水素雰囲気下、３−（３−
（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−５−フェ
ニルペンタン酸０.４７ｇ、１０％パラジウム炭素０.１
ｇのメタノール懸濁液（１０ml）を一夜撹拌した。触媒
を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−５−フェニルペンタン酸０.０９ｇを得た
（収率２５％、無色結晶、融点：８５−９０℃）。この
ものの機器分析データは、下記の式２５の構造式を支持
する。

【０１４６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（ppm）：７.
９９−７.９６（ｍ,１Ｈ），７.８３−７.７８（ｍ,１
Ｈ），７.５９−７.５７（ｍ,１Ｈ），７.４３−７.４
０（ｍ,１Ｈ），７.２３−７.１８（ｍ,４Ｈ），７.１
４−７.１０（ｍ,１Ｈ），４.４４−４.４１（ｍ,１
Ｈ），４.１５（ｓ,１Ｈ），３.８０−３.７５（ｍ,１
Ｈ），３.４１−３.３４（ｍ,１Ｈ），３.１３−３.０
７（ｍ,２Ｈ），２.７２−２.６７（ｍ,２Ｈ），２.５
５−２.５１（ｍ,２Ｈ），２.０５−１.９２（ｍ,６
Ｈ） ＩＲ（１／cm）：３５００−３２５０，１６００，１５
３０

【０１４７】

【化２７】

【０１４８】（実施例１７） （１７−１） −７８℃でオキザリルクロライド４.０m
lの塩化メチレン溶液（１５０ml）に、ジメチルスルホ
キシド４.８０ｇを加え、５分間撹拌し、５−フェニル
ペンチルアルコール５.０ｇの塩化メチレン溶液（１５m
l）を加え、３０分間撹拌した。トリエチルアミン１８.
５ｇを加え、室温で１５分間撹拌後、酢酸エチルを加
え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）溶出画分より、５−フェニル
ペンチルアルデヒド４.８４ｇを得た（収率９８％、油
状物質）。

【０１４９】（１７−２） 水素化ナトリウム１.５５
ｇをＤＭＦ（３０ml）に懸濁し、氷冷下ジエチルエトキ
シカルボニルメタンホスホナート８.６９ｇのＤＭＦ溶
液（６０ml）を加え、１時間撹拌した。氷冷下、５−フ
ェニルペンチルアルデヒド４.８４ｇのＤＭＦ溶液（６
０ml）を加え、終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ
／ｖ）溶出画分より、７−フェニル−２−ヘプテン酸エ
チル４.５４ｇを得た（収率６６％、油状物質）。

【０１５０】（１７−３） 水素化リチウムアルミニウ
ム１.４８ｇのＴＨＦ懸濁液（４５ml）に、氷冷下７−
フェニル−２−ヘプテン酸エチル４.５４ｇのＴＨＦ溶
液（４５ml）を加え、２時間撹拌した。２規定塩酸を加
え、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）溶出画分より、７
−フェニルヘプタノール２.３９ｇを得た（収率６４
％、油状物質）。

【０１５１】（１７−４） −７８℃でオキザリルクロ
ライド２.２ｍｌの塩化メチレン溶液（８０ml）に、ジ
メチルスルホキシド２.５８ｇを加え、５分間撹拌し、
７−フェニルヘプタノール３.１７ｇの塩化メチレン溶
液（１０ml）を加え、３０分間撹拌した。トリエチルア
ミン１０.０ｇを加え、室温で１５分間撹拌後、酢酸エ
チルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）溶出画分より、７
−フェニルヘプチルアルデヒド２.１６ｇを得た（収率
６９％、油状物質）。

【０１５２】（１７−５） 水素化ナトリウム０.５９
ｇをＤＭＦ（１０ml）に懸濁し、氷冷下ジエチルエトキ
シカルボニルメタンホスホナート３.３１ｇのＤＭＦ溶
液（２０ml）を加え、１時間撹拌した。氷冷下７−フェ
ニルヘプチルアルデヒド２.１６ｇのＤＭＦ溶液（２０m
l）を加え、３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ
／ｖ）溶出画分より、９−フェニル−２−ノネン酸エチ
ル２.３１ｇを得た（収率６７％、油状物質）。

【０１５３】（１７−６） ９−フェニル−２−ノネン
酸エチル２.３１ｇとベンジルアミン４.７５ｇを１１０
℃で終夜撹拌し、反応溶液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１ｖ／
ｖ）溶出画分より、３−ベンジルアミノ−９−フェニル
ノナン酸エチル０.６６ｇを得た（収率２０％、油状物
質）。

【０１５４】（１７−７） 水素雰囲気下、３−ベンジ
ルアミノ−９−フェニルノナン酸エチル０.６６ｇ、水
酸化パラジウム炭素０.１０ｇのエタノール懸濁液（１
０ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い濾過し、濾液を
減圧濃縮し、３−アミノ−９−フェニルノナン酸エチル
０.２２ｇを得た（収率４４％、油状物質）。

【０１５５】（１７−８） ３−アミノ−９−フェニル
ノナン酸エチル０.２２ｇのＤＭＦ溶液（５ml）に、氷
冷下、トリエチルアミン０.２４ｇ、ニトロベンジルク
ロライド０.１５ｇのＤＭＦ溶液（５ml）を加え、室温
で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機
層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）溶出画分より、３
−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−９−フェニルノナ
ン酸エチル０.２８ｇを得た（収率８３％、油状物
質）。

【０１５６】（１７−９） 水素雰囲気下、３−（３−
ニトロベンゾイルアミノ）−９−フェニルノナン酸エチ
ル０.２８ｇ、１０％パラジウム炭素０.０５ｇの酢酸エ
チル懸濁液（５ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い濾
過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−アミノベンゾイル
アミノ）−９−フェニルノナン酸エチル０.２６ｇを得
た（収率９９％、油状物質）。

【０１５７】（１７−１０） １−ベンジルオキシカル
ボニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン０.１
７ｇと３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−９−フェ
ニルノナン酸エチル０.２６ｇ、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート０.２９ｇのＤＭＦ溶液
（１０ml）に、氷冷下、トリエチルアミン０.２０ｇを
加え、室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、有機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹
水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１ｖ／ｖ）溶出画
分より、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−９−フェニルノナン酸エチル０.３４ｇを
得た（収率７７％、油状物質）。

【０１５８】（１７−１１） ３−（３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）ベンゾイル）アミノ−９−フェニルノナン酸
エチル０.３４ｇのメタノール溶液（１０ml）に、炭酸
カリウム０.１４ｇの水溶液（１ml）を加え、３時間加
熱還流した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（１９：１ｖ／ｖ）溶
出画分より、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル）アミノ−９−フェニルノナン酸０.２７ｇを得た
（収率８３％、油状物質）。

【０１５９】（１７−１２） 水素雰囲気下、３−（３
−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−９−フ
ェニルノナン酸０.２７ｇ、１０％パラジウム炭素０.０
５ｇのメタノール懸濁液（５ml）を一夜撹拌した。触媒
を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−９−フェニルノナン酸０.１５ｇを得た
（収率７０％、無色結晶、融点：１３０−１４０℃）。
このものの機器分析データは、下記の式２６の構造式を
支持する。

【０１６０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（ppm）：８.
１０−８.０４（ｍ,１Ｈ），７.７７−７.６８（ｍ,１
Ｈ），７.５９−７.５５（ｍ,１Ｈ），７.３９−７.３
３（ｍ,１Ｈ），７.２０−７.１８（ｍ,２Ｈ），７.１
１−７.０７（ｍ,１Ｈ），４.４７−４.４０（ｍ,１
Ｈ），４.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１１.０Hz），３.８１−
３.６２（ｍ,１Ｈ），３.４０−３.３３（ｍ,１Ｈ），
３.１４−３.０８（ｍ,２Ｈ），２.５８−２.５１（ｍ,
４Ｈ），２.４０−２.３５（ｍ,２Ｈ），２.０７−１.
８５（ｍ,４Ｈ），１.５８−１.５０（ｍ,４Ｈ），１.
３４−１.２３（ｍ,４Ｈ） ＩＲ（１／cm）：３５００−３２５０，１６００，１５
３０

【０１６１】

【化２８】

【０１６２】（実施例１８） （１８−１） エタノール（２０ml）に氷冷下塩化チオ
ニル５.２５mlを滴下し、室温で１０分間撹拌後、３−
アミノ−２−メチルプロピオン酸２.０８ｇを加え、３
時間加熱還流した。減圧下に濃縮し、３−アミノ−２−
メチルプロピオン酸エチル２.８２ｇを得た（収率８３
％、油状物質）。

【０１６３】（１８−２） ３−アミノ−２−メチルプ
ロピオン酸エチル１.００ｇのＤＭＦ溶液（１０ml）
に、氷冷下、トリエチルアミン１.８１ｇ、ニトロベン
ジルクロライド１.１１ｇのＤＭＦ溶液（１０ml）を加
え、室温で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出
し、有機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
し、３−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−２−メチル
プロピオン酸エチル１.６３ｇを得た（収率９８％、油
状物質）。

【０１６４】（１８−３） 水素雰囲気下、３−（３−
ニトロベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピオン酸エ
チル１.５５ｇ、１０％パラジウム炭素０.２ｇの酢酸エ
チル懸濁液（３０ml）を一夜撹拌した。触媒を水を用い
濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−アミノベンゾイ
ルアミノ）−２−メチルプロピオン酸エチル１.４５ｇ
を得た（収率１００％、油状物質）。

【０１６５】（１８−４） １−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（カルボキシメトキシ）ピペリジン１.００
ｇと３−（３−アミノベンゾイルアミノ）−２−メチル
プロピオン酸エチル１.００ｇ、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート１.７７ｇのＤＭＦ溶液
（１５ml）に、氷冷下、トリエチルアミン１.２１ｇを
加え、室温で４時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽
出し、有機層を順に、１０％クエン酸、水、飽和重曹
水、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１ｖ／ｖ）溶出画
分より、３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１.９５ｇ
を得た（収率９３％、油状物質）。

【０１６６】（１８−５） ３−（３−（１−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシアセチル
アミノ）ベンゾイル）アミノ−２−メチルプロピオン酸
エチル０.９０ｇのメタノール溶液（２５ml）に、炭酸
カリウム０.４７ｇの水溶液（２ml）を加え、３時間加
熱還流した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（１９：１ｖ／ｖ）溶
出画分より３−（３−（１−ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−２−メチルプロピオン酸０.６６ｇを得た
（収率７８％、油状物質）。

【０１６７】（１８−６） 水素雰囲気下、３−（３−
（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−２−メチ
ルプロピオン酸０.６６ｇ、１０％パラジウム炭素０.３
ｇのメタノール懸濁液（１０ml）を一夜撹拌した。触媒
を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、３−（３−（ピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）アミノ−２−メチルプロピオン酸０.２１ｇを得た
（収率４４％、アモルファス）。このものの機器分析デ
ータは、下記の式２７の構造式を支持する。

【０１６８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（ppm）：８.
００（ｓ,１Ｈ），７.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Hz），
７.４６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Hz），７.４２−７.３９
（ｍ,１Ｈ），４.２０（ｓ,１Ｈ），３.８４−３.８１
（ｍ,１Ｈ），３.５２（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７，２７.６
Hz），３.４５−３.３８（ｍ,２Ｈ），３.１７−３.１
０（ｍ,２Ｈ），２.７６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８，１２.
１Hz），２.１３−１.９８（ｍ,４Ｈ），１.１９（ｄ,
３Ｈ,Ｊ＝７.７Hz） ＩＲ（１／cm）：３５００−３２５０，１６６０，１６
００，１５３０）

【０１６９】

【化２９】

【０１７０】（実施例１９）水素雰囲気下、３−（３−
（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−５−フェ
ニルペンタン酸エチル１.２０ｇ、１０％パラジウム炭
素０.４ｇのメタノール懸濁液（２０ml）を一夜撹拌し
た。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（８：２ｖ／ｖ）溶出画分より３−
（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
ベンゾイル）アミノ−５−フェニルペンタン酸エチル
０.４１ｇを得た（収率４４％、油状物質）。このもの
の機器分析データは、下記の式２８の構造式を支持す
る。

【０１７１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.
５５（ｓ,１Ｈ），７.９３（ｄ,１Ｈ）,７.８５（ｓ,１
Ｈ），７.４６（ｄ,１Ｈ），７.３０−７.１０（ｍ,６
Ｈ），４.５５−４.４５（ｍ,１Ｈ），４.１４（ｑ,２
Ｈ），４.０８（ｓ,２Ｈ），３.６１−３.５５（ｍ,１
Ｈ），３.２０−２.６０（ｍ,８Ｈ），２.１０−１.６
０（ｍ,６Ｈ），１.２３（ｔ,３Ｈ）

【０１７２】

【化３０】

【０１７３】（実施例２０）水素雰囲気下、３−（３−
（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−２−メチ
ルプロピオン酸エチル０.８７ｇ、１０％パラジウム炭
素０.３ｇのメタノール懸濁液（１５ml）を一夜撹拌し
た。触媒を水を用い濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（８：２ｖ／ｖ）溶出画分より３−
（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
ベンゾイル）アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル
０.２１ｇを得た（収率３２％、油状物質）。このもの
の機器分析データは、下記の式２９の構造式を支持す
る。

【０１７４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.
４５（ｓ,１Ｈ），７.９０（ｄ,１Ｈ），７.８６（ｓ,
１Ｈ），７.４８（ｄ,１Ｈ），７.４１（ｄｄ,１Ｈ），
６.９０−６.８５（ｍ,１Ｈ），４.１７（ｑ,２Ｈ），
４.１０（ｓ,２Ｈ），３.７５−３.４７（ｍ,３Ｈ），
３.２０−２.６５（ｍ,３Ｈ），２.０５−１.９８（ｍ,
２Ｈ），１.６３−１.５５（ｍ,２Ｈ），１.２５（ｔ,
３Ｈ）

【０１７５】

【化３１】

【０１７６】（実施例２１）Ｎ−（３−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン０.３０ｇ、ホルマリン（３７％）０.０８ｇと、
ギ酸０.１１ｇの混合溶液を９０℃で２時間撹拌した。
水を加え、減圧濃縮し、Ｎ−（３−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−
β−アラニンギ酸塩０.３５ｇを得た（収率定量的、油
状物質）。このものの機器分析データは、下記の式３０
の構造式を支持する。

【０１７７】ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ（ppm）：７.７５−７.
４２（ｍ,４Ｈ），４.２５（ｓ,１Ｈ），４.２０（ｓ,
１Ｈ），３.９２−３.７５（ｍ,１Ｈ），３.６２−３.
００（ｍ,６Ｈ），２.８３（ｓ,３Ｈ），２.６０（ｔ,
２Ｈ），２.４０−１.７０（ｍ,４Ｈ）

【０１７８】

【化３２】

【０１７９】（実施例２２）Ｎ−（３−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイ
ル）−β−アラニン０.２６ｇのエタノール溶液（１０
０ml）に硫酸を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧
濃縮した後に、飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮し
Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニンエチルエス
テルエステル０.１３ｇを得た（収率４６％、油状物
質）。このものの機器分析データは、下記の式３１の構
造式を支持する。

【０１８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.４５
（ｓ,１Ｈ），７.９０（ｓ,１Ｈ），７.８５（ｓ,１
Ｈ），７.５０（ｄ,１Ｈ），７.４０（ｄ,１Ｈ），６.
９７（ｔ,１Ｈ），４.１８（ｑ,２Ｈ），４.０８（ｓ,
１Ｈ），３.７２（ｑ,２Ｈ），３.５２−３.４５（m,１
Ｈ），２.７８−２.７０（ｍ,２Ｈ），２.６５（ｔ,２
Ｈ），２.３０（ｓ,３Ｈ），２.２０−２.１０（ｍ,２
Ｈ），２.００−１.９３（ｍ,2H),1.８０−１.６５
（ｍ,２Ｈ），１.２７（ｔ,３Ｈ）

【０１８１】

【化３３】

【０１８２】（実施例２３）０℃に冷却したＮ−（３−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル）−β−アラニン２.０２ｇの水（５.５ml）−ＴＨ
Ｆ（１０ml）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液
５.５mlと、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１.１７
ｇを加え室温で６時間撹拌した。１規定塩酸を加え酸性
にした後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(ジクロロエタン：メタノール＝１００：
５)で精製しＮ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルカル
ボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
ベンゾイル）−β−アラニン２.３０ｇを得た（収率定
量的、油状物質）。このものの機器分析データは、下記
の式３２の構造式を支持する。

【０１８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.４３
（ｓ,１Ｈ），７.８５（ｄ,１Ｈ），７.７５（ｓ,１
Ｈ），７.６５（ｄ,１Ｈ），７.４３（ｔ,１Ｈ），７.
１０（ｍ,１Ｈ），４.１５−４.０５（ｍ,２Ｈ），３.
８５−３.７５（ｍ,２Ｈ），３.７３（ｓ,２Ｈ），３.
７０−３.６０（ｍ,１Ｈ），３.２２−３.１３（ｍ,２
Ｈ），２.７２（ｔ,２Ｈ），１.９５−１.８８（ｍ,２
Ｈ），１.７０−１.６０（ｍ,２Ｈ），１.４７（ｓ,９
Ｈ）

【０１８４】

【化３４】

【０１８５】（実施例２４）０℃に冷却したＮ−（３−
（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾ
イル）−β−アラニン０.５０ｇの水（３ml）−ＴＨＦ
（５ml）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液３.０m
lと、クロル炭酸エチル０.３１ｇを加え５時間撹拌し
た。１規定塩酸を加え酸性にした後、塩化メチレンで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロエ
タン：メタノール＝９５：５）で精製しＮ−（３−（１
−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン０.５７
ｇを得た（収率９５％、油状物質）。このものの機器分
析データは、下記の式３３の構造式を支持する。

【０１８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.４０
（ｓ,１Ｈ），７.８０（ｄ,１Ｈ），７.７３（ｓ,１
Ｈ），７.６０（ｄ,１Ｈ），７.４５（ｔ,１Ｈ），７.
１０（ｍ,１Ｈ），４.１５−４.０５（ｍ,４Ｈ），３.
８８−３.７５（ｍ,２Ｈ），３.７５（ｓ,２Ｈ），３.
７０−３.６０（ｍ,１Ｈ），３.２２−３.１３（ｍ,２
Ｈ），２.６９（ｔ,２Ｈ），１.９５−１.８８（ｍ,２
Ｈ），１.７０−１.６０（ｍ,２Ｈ），１.２５（ｓ,３
Ｈ）

【０１８７】

【化３５】

【０１８８】（実施例２５） （２５−１） Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β
−アラニン２.００ｇを塩化メチレン（３５ml）とクロ
ロホルム（３０ml）の混合溶媒に溶解し、濃硫酸（０.
５ml）を加えた。次に、イソブチレンガスを導入し密栓
して室温で２日放置した。この溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮して、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル２.１８ｇを得た（収率８７％、油状物質）。

【０１８９】（２５−２） Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０.
８０ｇをテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.１０ｇ）を加え水素雰囲気下、
一夜接触還元を行なった。反応終了後、触媒を濾過し、
ろ液を減圧濃縮した。これを塩化メチレン（１５ml）に
溶解し、氷冷下３−ニトロベンゾイルクロライド０.５
３ｇ、トリエチルアミン０.４４mlを順次加え室温で３
時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（３０ml）に溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶
液，５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）し、Ｎ−（３−ニトロベンゾ
イル）−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０.６
３ｇを得た（収率７５％、無色結晶）。

【０１９０】（２５−３） Ｎ−（３−ニトロベンゾイ
ル）−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０.６３
ｇをクロロホルム：メタノール（１０:１）の混合溶媒
（１５ml）に溶解し、１０％パラジウム炭素０.１２ｇ
を加え水素雰囲気下、一夜接触還元を行なった。反応終
了後、触媒を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。次に、これ
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、
氷冷下１−ベンジルオキシカルボニル−４−（カルボキ
シメトキシ）ピペリジン０.６３ｇ、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロフォスフェート０.９５ｇ、トリエ
チルアミン０.６０mlを順次加え、室温で一夜撹拌し
た。反応終了後、水（５０ml）加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム水溶液，５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）し、Ｎ−（メタ−（１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチ
ルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１.０２ｇを得た（収率８８％、油状物
質）。

【０１９１】（２５−４） Ｎ−（メタ−（１−（ベン
ジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシア
セチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステル１.０２ｇをメタノールに溶解し、１０
％パラジウム炭素（０.２０ｇ）を加え水素雰囲気下、
一夜接触還元を行なった。反応終了後、触媒を濾過し、
ろ液を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製(クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア水＝１００：１０：１）し、Ｎ−（メタ−（ピペリ
ジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−
β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル０.５７ｇを得
た（収率７４％、油状物質）。このものの機器分析デー
タは、下記の式３４の構造式を支持する。

【０１９２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＣＤ₃ＯＤ）δ
（ppm）：７.８７−７.８１（ｍ,１Ｈ），７.５５−７.
５３（ｍ,１Ｈ），７.４４−７.４０（ｍ,１Ｈ），４.
１２（ｓ,２Ｈ），３.６７−３.５５（ｍ,１Ｈ），３.
６５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０５Hz），３.１８−３.１５
（ｍ,２Ｈ），２.７５−２.７３（ｍ,２Ｈ），２.５８
（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０５Hz），２.０３−２.０２（ｍ,２
Ｈ），１.６８−１.６5（ｍ,２Ｈ），１.４６（ｓ,９
Ｈ） ＭＳ（Ｍ+Ｈ）：４０６

【０１９３】

【化３６】

【０１９４】（実施例２６） （２６−１） Ｎ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミ
ノ）ベンゾイル）−β−アラニン１.２９ｇとトリエチ
ルアミン０.５６ｇのＤＭＦ溶液（１５ml）にシクロヘ
キシル酢酸１−ヨードエチル（Ｊ.Antibiotics,39,132
9）１.２８ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。水を加
え酢酸エチルで抽出し、２回水で洗った。無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後に減圧濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で
精製しＮ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）ベン
ゾイル）−β−アラニン１−（シクロヘキシルアセトキ
シ）エチル０.２０ｇを得た（収率１２％、油状物
質）。

【０１９５】（２６−２） ０℃で、Ｎ−（３−（１−
（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペリジン−４−イル
オキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン１
−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル０.１９ｇにト
リフルオロ酢酸２mlを加え、室温で１５分撹拌した。減
圧濃縮し、残渣にエーテルを加えデカントし残渣を減圧
下乾燥して、Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ
アセチルアミノ）ベンゾイル）−β−アラニン１−（シ
クロヘキシルアセトキシ）エチルトリフルオロ酢酸塩
０.１５ｇを得た（収率７７％、油状物質）。このもの
の機器分析データは、下記の式３５の構造式を支持す
る。

【０１９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：７.８２
（ｓ,１Ｈ），７.５７（ｄ,１Ｈ），７.４０（ｄ,１
Ｈ），７.２８（ｔ,１Ｈ），６.７４（ｑ,１Ｈ），４.
１０（ｓ,２Ｈ），３.７４−３.６７（ｍ,１Ｈ），３.
６２−３.４７（ｍ,２Ｈ），３.４２−３.３０（ｍ,２
Ｈ），３.１２−３.０２（ｍ,２Ｈ），２.６１（ｔ,２
Ｈ），２.０７−１.７７（ｍ,６Ｈ），１.６２−１.４
２（ｍ,６Ｈ），１.３４（ｄ,３Ｈ），１.１２−０.６
９（ｍ,５Ｈ）

【０１９７】

【化３７】

【０１９８】（実施例２７）Ｎ−（３−（ピペリジン−
４−イルオキシアセチルアミノ）ベンゾイル）−β−ア
ラニン０.３２ｇをシクロヘキサノール１０mlに溶か
し、塩化水素ガスを吹き込み室温で３０分撹拌し、さら
に４０℃で５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−
（３−（ピペリジン−４−イルオキシアセチルアミノ）
ベンゾイル）−β−アラニンシクロヘキシルエステル
０.１３ｇを得た（収率３４％、油状物質）。このもの
の機器分析データは、下記の式３６の構造式を支持す
る。

【０１９９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm）：８.４５
（ｓ,１Ｈ），７.９３（ｄ,１Ｈ），７.８５（ｓ,１
Ｈ），７.４８（ｄ,１H），７.４０（ｔ,１Ｈ），６.９
７−６.９２（ｍ,１Ｈ），４.８５−４.７５（ｍ,１
Ｈ），４.１０（ｓ,２Ｈ），３.７７−３.７０（ｍ,２
Ｈ），３.６０−３.４５（ｍ,１Ｈ），３.１８−３.１
０（ｍ,２Ｈ），２.７３−２.６０（ｍ,４Ｈ），２.０
５−１.２０（ｍ,１４Ｈ）

【０２００】

【化３８】

【０２０１】（試験例）ヒト洗浄血小板を用いたＡＤＰ
（アデノシン２リン酸）およびトロンビン凝集抑制作用
の測定 （１）多血小板血漿および洗浄血小板の調製 ３.８％クエン酸ナトリウムを１０％添加したヒト全血
（ヒトの肘静脈から採血）を１３５×ｇ（１１００rp
m）で１０分間遠心分離した後、上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）として分取し、下層をさらに１６００×ｇ
（３０００rpm）で１０分間遠心分離して、上清に乏血
小板血漿（ＰＰＰ）を得て、ＰＲＰとＰＰＰをＡＤＰ凝
集測定に用いた。一方、０.５％ ＢＳＡ，５.５mM グル
コース含有ＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）で平衡化
したセファロース ＣＬ-２Ｂ カラム（ファルマシア社
製）にＰＲＰを添加し、ボイド ボリウム（void volum
e）に溶離される分画を血小板浮遊液としてトロンビン
凝集測定に用いた。

【０２０２】（２）ＡＤＰ凝集測定 ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、血小板数を２０−３０×１ｅ
４/μlに調製し、ＡＤＰによる凝集反応をアグリゴメー
ター（ＮＢＳ製 ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ VI）で測定し
た。まずＰＲＰ ０.２mlをアグリゴメーター用のキュ
ベットに入れ、２５μlの被験薬物溶液または生理食塩
液（コントロール）を加えて３７℃で５分間撹拌（１０
００rpm）しながらインキュベーションした。その後、
ＡＤＰ溶液２５μlを添加し、凝集により生じた透過光
度の変化を経時的に記録した。ＰＲＰおよびＰＰＰの透
過光度をそれぞれ ０および１００％として凝集惹起物
質添加時の最大透過光度を最大凝集率とした。生理食塩
液添加時の最大凝集率に対する薬物添加時の最大凝集率
を百分率で表わし、凝集の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
算出した。結果を表１に示す。

【０２０３】（３）トロンビン凝集測定 洗浄血小板浮遊液をＨＥＰＥＳバッファー（pH７.４）
で希釈して、血小板数を２０−３０×１ｅ４/μlに調製
し、さらに塩化カルシウム、塩化マグネシウムを各々２
mM（終濃度）となるように添加した。この洗浄血小板浮
遊液を用い、ＨＥＰＥＳバッファーを対照液としてＡＤ
Ｐ凝集測定と同じ方法でトロンビン添加による凝集の阻
害率を測定した。生理食塩液添加時の最大凝集率に対す
る薬物添加時の最大凝集率を百分率で表わし、凝集の５
０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示
す。

【０２０４】

【表１】

【０２０５】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行なっ
た。本発明のピペリジン誘導体のＬＤ50値はいずれも３
００mg以上であり、高い安全性が確認された。

【０２０６】

【発明の効果】上述した通り、本発明により新規なピペ
リジン誘導体が提供される。本発明のピペリジン誘導体
は試験例に示されるように、フィブリノーゲン凝集抑制
作用を有するため、フィブリノーゲン等の粘着蛋白質が
糖蛋白ＧＰIIｂ/IIIａ受容体に結合することによって起
こる血小板の凝集が関与する疾患の予防剤および治療薬
として有効である。特に、抗血栓剤として有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す式１で示されるピペリジン誘導
   体。 【化１】 （式（１）中、Ｂ及びＧは独立して下記置換基で置換さ
   れていてもよい（Ｃ；０〜１０）アルキレンを示し、 当該置換基とは（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
   （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
   ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキ
   シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキ
   シ、またはハロゲノを示す。Ｅは、下記置換基で置換さ
   れていてもよいオルト−、メタ−、またはパラ−フェニ
   レン基を示し、 当該置換基とは、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール
   （Ｃ；０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルア
   ミノ、アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキ
   シ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキ
   シ、またはハロゲノを示す。Ｌは、ヒドロキシ、（Ｃ；
   ０〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキル
   オキシ、アリール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、
   （Ｃ；１〜１０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜
   １０）アルキルオキシ、またはアリール（Ｃ；１〜１
   ０）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ；１〜１０）アルキ
   ルオキシを示す。Ａは式２に示す置換基を示す。また、
   Ｃは炭素を示す。） 【化２】 （式（２）中、Ｍは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、
   （Ｃ；１〜１０）アルキルオキシカルボニル、またはア
   リール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシカルボニルを示
   し、 Ｑは水素、（Ｃ；１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ；
   ０〜８）アルキル、（Ｃ；０〜１０）アルキルアミノ、
   アシルアミノ、（Ｃ；１〜１０）アルキルオキシ、アリ
   ール（Ｃ；０〜８）アルキルオキシ、ヒドロキシ、また
   はハロゲノ示す。また、Ｃは炭素を示す。）
2. 【請求項２】請求項１に記載のピペリジン誘導体を含有
   する医薬製剤。