JPH07233157A

JPH07233157A - １，２，３−チアジアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH07233157A
Application number: JP4325894A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kobori; 武夫小堀; Mikako Fujita; 美歌子藤田; Sei Kondo; 聖近藤
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1995-09-05

Abstract

(57)【要約】【目的】新規な１，２，３−チアジアゾール誘導体を
提供する【構成】一般式（１）【化１】（式中、Ａはメチレン基またはエテニル基、Ｒ¹は置換
もしくは未置換のヒドロキシナフチル基または３，５−
ジ低級アルキル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ²は水
素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはフェニル
チオ基を示す）で表わされる１，２，３−チアジアゾー
ル誘導体。【効果】本発明の１，２，３−チアジアゾール誘導体
は強いリポキシゲナーゼ阻害作用を有し、気道の疾患、
たとえば、アレルギー性喘息、気管支炎、炎症、リウマ
チおよび血栓症および血栓塞栓症、虚血、狭心症、動脈
硬化等の治療および予防、また、皮膚病、たとえば、乾
せん、炎症性皮膚病、並びに胃腸管中の細胞の保護等に
有用と期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１，２，３−チア
ジアゾール化合物に関し、この化合物は５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を有する。

【０００２】

【従来技術】５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸代謝
に関連する酵素であり、この酵素の阻害剤は、気道の疾
患、たとえば、アレルギー性喘息、気管支炎、あるい
は、炎症、リウマチおよび血栓症および血栓塞栓症、虚
血、狭心症、動脈硬化等の治療および予防、また、皮膚
病、たとえば、乾せん、炎症性皮膚病、並びに胃腸管中
の細胞の保護等に有効であることが知られている。特開
平２−２７０８６５号には、１，２，４−あるいは１，
３，４−チアジアゾール誘導体が開示されており、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有する旨の記載がある。し
かしながら、その明細書中では５−リポキシゲナーゼ阻
害作用は直接確認されておらず、また好ましい化合物
は、チアジアジル環上にチオキソ基、オキソ基、アミノ
基、グアニジル基を有する化合物とされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意検討し
た結果、特定の置換基を有する１，２，３−チアジアゾ
ール誘導体が強い５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有す
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ａはメチレン基またはエテニル
基、Ｒ¹は置換もしくは未置換のヒドロキシナフチル基
または３，５−ジ低級アルキル−４−ヒドロキシフェニ
ル基、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
またはフェニルチオ基を示す。）で表わされる１，２，
３−チアジアゾール誘導体に関する。

【０００８】本発明において、低級アルキル基とは炭素
原子１〜６個の直鎖状のもしくは分岐状のアルキル基で
あり、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル
基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができ
る。また、エテニル基は（Ｅ）または（Ｚ）のいずれか
の配置を示す。

【０００９】ヒドロキシナフチル基としては、１−ヒド
ロキシ−２−ナフチル基、１−ヒドロキシ−３−ナフチ
ル基、１−ヒドロキシ−４−ナフチル基、１−ヒドロキ
シ−５−ナフチル基、１−ヒドロキシ−６−ナフチル
基、１−ヒドロキシ−７−ナフチル基、１−ヒドロキシ
−８−ナフチル基、２−ヒドロキシ−３−ナフチル基、
２−ヒドロキシ−４−ナフチル基、２−ヒドロキシ−５
−ナフチル基、２−ヒドロキシ−６−ナフチル基、２−
ヒドロキシ−７−ナフチル基、２−ヒドロキシ−８−ナ
フチル基などを挙げることができる。

【００１０】本発明において、ヒドロキシナフチル基ま
たは３，５−ジ低級アルキル−４−ヒドロキシフェニル
基は置換基を有していてもよく、置換基としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、イソペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基等のＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基；メチル
チオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピル
チオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチル
チオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシル
チオ基等のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基；ニトロ基等を挙
げることができる。

【００１１】本発明の一般式（１）のＡがメチレン基で
ある化合物は、例えば以下に示す方法によって製造する
ことができる。すなわち、一般式（２）

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｘはクロル、ブロムまたはヨード
を示し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
またはフェニルチオ基を示す。）で表わされる化合物
を、酸触媒の存在下、１−ナフトールあるいは２，６−
（ジ低級アルキル）フェノールと反応させることにより
製造することができる。

【００１４】この製造法において用いる酸触媒として
は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、フッ化水素
酸、りん酸等が挙げられる。反応においては反応溶媒を
用いるのが好ましく、反応に関与しないあらゆる溶媒が
使用できる。反応温度は室温〜２００℃が好ましい。

【００１５】また、本発明の一般式（１）のＡがエテニ
ル基である化合物は、例えば一般式（２）の化合物をト
リフェニルホスフィンに反応させて得られる、一般式
（３）

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨードを示
し、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、フェニル基また
はフェニルチオ基を示す。）の化合物を塩基で処理した
後、一般式（４）

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で
表わされる化合物あるいはメトキシメチルオキシ置換ナ
フタレンカルバルデヒドと反応させ、次いで酸で処理す
ることによって製造することができる。

【００２０】この製造法において用いる塩基としては、
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、n-ブチルリチウム等が挙げられる。酸と
してはｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、りん酸等
が挙げられる。反応においては反応溶媒を用いるのが好
ましく、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。
反応温度は約−３０〜２００℃が好ましい。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００２２】実施例１．２−［（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）メチル］−１−ナフトール

【００２３】

【化６】

【００２４】塩化アルミニウム（１．３１ｇ，９．８ｍ
ｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラクロロエタン（２４
ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモメチル−１，２，３−チア
ジアゾール（１．７６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加え、１
４０℃に昇温した。この溶液に１−ナフトール（５．６
６ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱攪拌し
た。反応液に５Ｎ塩酸を加え、次いで、炭酸ナトリウム
溶液で中和し、析出物をろ過した。ろ液を分液した後、
水層はジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−［（１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナフトール
（０．５２ｇ）を得た。

【００２５】¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.45 (s, 2H), 7.10-
8.00 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 8.20-8.50 (m, 1H), 8.5
9 (brs, 1H).¹³ C-NMR (CDCl₃):δ 30.3 (t), 118.5 (s), 120.5 (d),
122.0 (d), 125.4 (d),126.0 (d), 127.4 (d), 128.0
(d), 132.6 (d), 134.0 (s), 150.2 (s), 162.4(s). MS (m/e): 242 (M⁺).

【００２６】実施例２．２−［（５−メチル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナ
フトール

【００２７】

【化７】

【００２８】塩化アルミニウム（２．３８ｇ，１７．９
ｍｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラクロロエタン（２
４ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモメチル−５−メチル−
１，２，３−チアジアゾール（１．３２ｇ，８．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、１４０℃に昇温した。この溶液に１−ナ
フトール（５．１５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、
４．５時間加熱攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、次
いで、炭酸ナトリウム溶液で中和し、析出物をろ過し
た。ろ液を分液した後、水層はジクロロメタンで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）メチル］−１−ナフトール（０．３０ｇ）を得
た。

【００２９】¹H-NMR (CDCl₃):δ 2.42 (s, 3H), 4.26
(s, 2H), 7.00-7.50 (m, 4H), 7.60-7.80 (m, 1H), 8.2
0-8.50 (m, 1H), 8.91 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3):δ 9.1 (q), 28.8 (t), 117.9 (s), 1
20.0 (d), 122.1 (d), 125.1 (d), 125.9 (d), 126.1
(s), 127.1 (d), 127.8 (d), 133.9 (s), 146.7 (s), 1
50.7 (s), 159.6 (s). MS (m/e): 256 (M⁺).

【００３０】実施例３．２−［（５−フェニル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナ
フトール

【００３１】

【化８】

【００３２】塩化アルミニウム（０．８６ｇ，６．４６
ｍｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラクロロエタン（１
０ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモメチル−５−フェニル−
１，２，３−チアジアゾール（０．８２５ｇ，３．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温した。この溶液に１−
ナフトール（１．８６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、
４時間加熱攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、次い
で、炭酸ナトリウム溶液で中和し、析出物をろ過した。
ろ液を分液した後、水層はジクロロメタンで抽出し、有
機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−［（５−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）メチル］−１−ナフトール（０．２５ｇ）お
よび、４−［（５−フェニル−１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）メチル］−１−ナフトール（０．１３
ｇ）を得た。

【００３３】２−［（５−フェニル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナフトール¹ H-NMR (CDCl₃):δ 4.29 (s, 2H), 6.90-7.81 (m, 10
H), 8.20-8.50 (m, 1H), 9.25 (brs, 1H). MS (m/e): 318 (M⁺)

【００３４】４−［（５−フェニル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナフトール¹ H-NMR (CDCl₃):δ 4.69 (s, 2H), 6.60-8.00 (m, 10
H), 8.10-8.40 (m, 1H). MS (m/e): 318 (M⁺)

【００３５】実施例４．２−［（５−フェニルチオ−
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１
−ナフトール

【００３６】

【化９】

【００３７】α−テトラロン（２００ｍｇ，１．４０ｍ
ｍｏｌ）、４−ホルミル−５−フェニルチオ−１，２，
３−チアジアゾール（３１０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）
のｔ−ブチルアルコール（４０ｍｌ）の溶液にカリウム
−ｔ−ブトキシド（３１０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を
加え、アルゴン雰囲気下、１６時間加熱攪拌した。反応
液に酢酸エチルを加え、水洗した後、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−［（５−フェニルチオ−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナ
フトール（７ｍｇ）を得た。

【００３８】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.41 (s, 2H), 6.90-
8.50 (m, 11H), 8.61 (s, 1H). MS (m/e): 350 (M⁺).

【００３９】実施例５−１．トリフェニル［（１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］ホスホニ
ウムブロマイド

【００４０】

【化１０】

【００４１】４−ブロモメチル−１，２，３−チアジア
ゾール（１．１０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）をアセトン
（３０ｍｌ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１．
６１ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。
析出物をろ過し、アセトンで洗浄し、１，２，３−チア
ジアゾール−４−イルメチルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド２．２７ｇを得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆):δ 5.89 (d, J=15Hz, 2H), 7.50-8.1
0 (m, 15H), 8.99 (s, 1H).

【００４２】実施例５−２．（Ｅ）−２，６−ジメチ
ル−４−［２−（１，２，３−チアジアゾイル−４−イ
ル）エテニル］フェノキシメチルメチルエーテル

【００４３】

【化１１】

【００４４】ナトリウムメトキシド（０．１４６ｇ，
２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、トリ
フェニル［（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
メチル］ホスホニウムブロマイド（１．１８ｇ，２．６
７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液を加え室温で
１５分間攪拌し、３，５−ジメチル−４−メトキシメト
キシベンズアルデヒド（０．５２ｇ，２．７０ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液を加え、室温で３６時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトクラフィ
ーで精製し、（Ｅ）−２，６−ジメチル−４−［２−
（１，２，３−チアジアゾイル−４−イル）エテニル］
フェノキシメチルメチルエーテル（０．０９g）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 2.28 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 4.96
(s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.32 (d, J=16Hz, 1H), 7.64
(d, J=16Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).

【００４５】実施例５−３．（Ｅ）−２，６−ジメチ
ル−４−［２−（１，２，３−チアジアゾイル−４−イ
ル）エテニル］フェノール

【００４６】

【化１２】

【００４７】（Ｅ）−２，６−ジメチル−４−［２−
（１，２，３−チアジアゾイル−４−イル）エテニル］
フェノキシメチルメチルエーテル（（９１ｍｇ，０．３
３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍｌ）に溶かし、ｐ
−トルエンスルホン酸（９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２４時間攪拌した。反応液にトリエチルア
ミン（０．１ｍｌ）を加え、濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテルで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、（Ｅ）−２，６−ジメチル−４−［２−
（１，２，３−チアジアゾイル−４−イル）エテニル］
フェノール（６８ｍｇ）を得た。

【００４８】¹H-NMR (DMSO-d₆):δ 2.10 (s, 6H), 7.26
(s, 2H), 7.34 (d, J=17Hz, 1H), 7.60 (d, J=17Hz, 1
H), 8.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). MS (m/e): 232 (M⁺).

【００４９】実施例６−１．（Ｚ）−２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−［２−（１，２，３−チアジアゾイル
−４−イル）エテニル］フェノキシメチルメチルエーテ
ル

【００５０】

【化１３】

【００５１】ナトリウムメトキシド（０．１２６ｇ，
２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に、ト
リフェニル［（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）メチル］ホスホニウムブロマイド（（１．０３ｇ，
２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液を加え
室温で１５分間攪拌し、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４
−メトキシメトキシベンズアルデヒド（０．７９ｇ，
２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、室温で１
６時間攪拌した。反応後、濃縮し、残留物をカラムクロ
マトクラフィーで精製し、（Ｚ）−２，６−ジ（ｔ−ブ
チル）−４−［２−（１，２，３−チアジアゾイル−４
−イル）エテニル］フェノキシメチルメチルエーテル
（０．１７g）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 1.38 (s, 18Hz), 3.66 (s, 3H), 4.
94 (s, 2H), 6.90 (d, J=11Hz, 1H), 7.07 (d, J=11Hz,
1H), 7.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H).

【００５２】実施例６−２．（Ｚ）−２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−［２−（１，２，３−チアジアゾイル
−４−イル）エテニル］フェノール

【００５３】

【化１４】

【００５４】（Ｚ）−２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−
［２−（１，２，３−チアジアゾイル−４−イル）エテ
ニル］フェノキシメチルメチルエーテル（０．０９ｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）とジク
ロロメタン（０．６ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（７ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪
拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を
加え、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで抽出後、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−［２−（１，２，３−
チアジアゾイル−４−イル）エテニル］フェノール
（０．０５ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 1.37 (s, 18H), 5.31 (s, 1H), 6.8
8 (d, J=12Hz, 1H), 6.95 (d, J=12Hz, 1H), 7.14 (s,
2H), 8.21 (s, 1H).

【００５５】実施例７−１．トリフェニル［（５−フ
ェニル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチ
ル］ホスホニウムブロマイド

【００５６】

【化１５】

【００５７】４−ブロモメチル−５−フェニル−１，
２，３−チアジアゾール（１．６７ｇ）およびトリフェ
ニルホスフィン（１．１３ｇ）を用い、実施例５−１と
同様に反応させ、トリフェニル［（５−フェニル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］ホスホニ
ウムブロマイド（１．８９ｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆):δ 5.81 (d, J=15Hz, 2H), 7.10-8.1
0 (m, 15H).

【００５８】実施例７−２．（Ｅ）−２，６−ジメチ
ル−４−［２−（５ーフェニル−１，２，３−チアジア
ゾイル−４−イル）エテニル］フェノール

【００５９】

【化１６】

【００６０】トリフェニル［（５−フェニル−１，２，
３−チアジアゾール−４−イル）メチル］ホスホニウム
ブロマイド（１．８７ｇ），ナトリウムメトキシド
（（０．１９ｇ），３，４−ジメチルー４ーメトキシメ
トキシベンズアルデヒド（０．４７ｇ）を用い、実施例
５−２と同様に反応させて得た生成物を実施例５−３と
同様に反応させ、（Ｅ）−２，６−ジメチル−４−［２
−（５−フェニル−１，２，３−チアジアゾイル−４−
イル）エテニル］フェノール（０．１４ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 2.26 (s, 6H), 4.77 (s, 1H), 6.95
(d, J=16Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.87
(d, J=16Hz, 1H).

【００６１】試験例１．５−リポキシゲナーゼ活性の
測定ラット好塩基白血病細胞（ＲＢＬ−１）から生成した粗
酵素を、テスト化合物と５分間インキュベイションし、
リノレイン酸を加え、反応を開始した。室温でさらに８
分間インキュベイションした後、水酸化ナトリウムを加
え反応を停止し、５−ヒドロキシイコサテトラエン酸
（５−ＨＥＴＥ）（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．，ＵＳＡ１９８５，８１，６８９．；Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１１５５４．）
を吸光度（２３４ｎｍ）によって定量し、本発明化合物
の各濃度による５−ＨＥＴＥの量からＩＣ５０値を算出
した。表１に本発明化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害
活性の試験結果を示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】

【発明の効果】本発明の化合物は強いリポキシゲナーゼ
阻害作用を有する。したがって、気道の疾患、たとえ
ば、アレルギー性喘息、気管支炎、炎症、リウマチおよ
び血栓症および血栓塞栓症、虚血、狭心症、動脈硬化等
の治療および予防、また、皮膚病、たとえば、乾せん、
炎症性皮膚病、並びに胃腸管中の細胞の保護等に有用と
期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＤＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ａはメチレン基またはエテニル基、Ｒ¹は置換
もしくは未置換のヒドロキシナフチル基または３，５−
ジ低級アルキル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ²は水
素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはフェニル
チオ基を示す。）で表わされる１，２，３−チアジアゾ
ール誘導体。