JPH07238071A - 置換アミノ基を有する新規キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療薬として有
効であり、しかも経口投与で有効である非ペプチド性の
化合物を提供する。 【構成】下記式（１） 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、両者は同一でも異なっていても
よく、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基など、Ｒ
^３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基など、Ｒ
^４は水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＮＨ_２など、Ｒ^５
は−ＣＯＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３など、Ｒ
^６、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基な
どを示す〕で表される新規なキノリン誘導体及びその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規キノリン誘導体、およびその塩に関する。さらに詳
しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作
用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有
用な新規キノリン誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体
の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなど
で調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン
−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシ
ノーゲンに作用してアンジオテンシンＩを生成する。ア
ンジオテンシンＩはさらにアンジオテンシン変換酵素に
より、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテン
シンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質
に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇を
もたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテ
ンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシン
IIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用
できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報、ＥＰ０５６
９０１３明細書など）、経口投与で有効であることが確
認されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ぺ
プチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式
（１）で表される置換アミノ基を有する新規キノリン誘
導体およびその塩が有効であることを見いだした。本発
明はこの置換アミノ基を有する新規キノリン誘導体およ
びその塩に関するものである。

【０００５】

【化２】

【０００６】［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は下記のも
のを示す。

【０００７】Ｒ¹ 、Ｒ² ：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シク
ロ低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アル
コキシ低級アルキル基、−Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、−ＳＯ₂ Ｙ、
または置換基Ｚを有するアリール基。

【０００８】ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺは次のものを示
す。 Ｘ：酸素原子、イオウ原子、またはＮＲ⁸ 。 Ｙ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロ低級
アルキル基、アリール基、アルアルキル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1
−、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、アル
キルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アル
キルチオ基、アリールチオ基、またはシアノ基。

【０００９】Ｚ：−ＣＯＯＲ⁹ 、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−
ＣＮ、−ＳＯ₃ Ｒ¹²、または−ＳＯ₂ ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。 Ｒ³ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
コキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。 Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＣＯ
ＮＨ₂ 、または−ＣＮ。 Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＲ¹⁶、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＮ、−ＮＨＳ
Ｏ₂ ＣＦ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。

【００１０】Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ
_2m+1−。

【００１１】ただし、上記のＲ⁸ 〜Ｒ¹⁶、およびｍは次
のものを示す。 Ｒ⁸ ：水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロ低
級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、ヒドロキ
シル基、三置換シリル基、またはシアノ基。

【００１２】Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ
¹⁵、Ｒ¹⁶：全部または一部が同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ア
ルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、また
はアルアルキル基。ｍは１〜２０の整数。

【００１３】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
塩としては、このキノリン誘導体と無機酸または有機酸
から誘導される酸付加塩がある。このような塩として
は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがあ
る。

【００１４】また、一般式（１）で表されるキノリン誘
導体の塩としては、このキノリン誘導体と塩基とから形
成される塩がある。このような塩としては、たとえば、
アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、
アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形
成される塩がある。

【００１５】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜１０個を意
味する。好ましい低級の有機基は炭素数６以下のもので
ある。「アルキル基」としては低級のものが好ましく、
特に炭素数６以下の低級アルキル基が好ましい。「低級
アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあ
げられる。「低級シクロアルキル基」とは、環を構成す
る炭素原子の数が３〜１０のシクロアルキル基をいい、
特に環を構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキ
ル基が好ましい。その適当な例としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基などがあげられる。

【００１６】また、「アルケニル基」としては、低級ア
ルケニル基が好ましく、特に炭素数４以下の低級アルケ
ニル基が好ましい。その適当な例としては、ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−
ブテニル基などがあげられる。「アルコキシル基」とし
ては、低級アルコキシル基が好ましく、特に炭素数４以
下の低級アルコキシル基が好ましい。その適当な例とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基などがあげられる。

【００１７】「アルコキシ低級アルキル基」としては、
そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるも
のが好ましく、特にアルコキシル基部分および低級アル
キル基のいずれも炭素数４以下のアルコキシ低級アルキ
ル基が好ましい。その適当な例としては、メトキシエチ
ル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基
などがあげられる。

【００１８】「アルキルアミノ基」としては、低級アル
キルアミノ基（特に炭素数４以下のもの）が好ましく、
モノアルキルアミノ基でもジアルキルアミノ基でもよ
く、その適当な例としては、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基などがあげられる。「アル
キルチオ基」としては、低級アルキルチオ基（特に炭素
数４以下のもの）が好ましく、その適当な例としては、
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチル
チオ基などがあげられる。

【００１９】さらに、本明細書の以上の説明および以下
の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリー
ル基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基
やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェ
ニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基などがあげられ
る。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキ
ル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ましい。
その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。

【００２０】「アリールアミノ基」とは、アリール基置
換アミノ基をいい、その適当な例としては、アニリノ
基、トルイジノ基、アニシジノ基、ジフェニルアミノ
基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基などがあげられ
る。「アリールチオ基」とは、アリール基置換メルカプ
ト基をいい、その適当な例としては、フェニルチオ基、
トリルチオ基などがあげられる。

【００２１】「Ｃ_m Ｆ_2m+1−」はパーフルオロアルキル
基であり、低級のパーフルオロアルキル基（特に炭素数
４以下のもの）が好ましく、特にトリフルオロメチル基
が好ましい。「三置換シリル基」としてはトリオルガノ
シリル基が好ましく、その有機基としては低級アルキル
基、アリール基、アルアルキル基などが好ましい。この
低級アルキル基としては炭素数４以下のアルキル基が、
アリール基としてはフェニル基が好ましい。特にアルキ
ル基の炭素数４以下でありかつそのアルキル基が異なっ
ていてもよいトリアルキルシリル基とジアルキルフェニ
ルシリル基が好ましい。

【００２２】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
うちでも好ましいのは、Ｒ¹ とＲ²が両者は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、−Ｃ（＝Ｘ）Ｙまたは置換基Ｚを有するア
リール基（ここにおいて、Ｘは酸素原子、イオウ原子、
またはＮＲ⁸ ；Ｙは水素原子、低級アルキル基、アルコ
キシル基、またはアミノ基；Ｚは−ＣＯＯＲ⁹ 、Ｒ⁹ は
水素原子または低級アルキル基）、Ｒ³ が水素原子であ
り、Ｒ⁴ が水素原子、塩素原子、または−ＣＯＯＲ¹⁵、
Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹⁶（ここにおいて、Ｒ¹⁶は水素原子、
低級アルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル
基、アリール基、またはアルアルキル基）、またはＣ結
合テトラゾリル基、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素
原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基である化
合物である。

【００２３】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
うちでさらに好ましいのは、Ｒ¹ とＲ² が両者は同一で
も異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、低
級アルキル基、または置換基Ｚを有するアリール基（こ
こにおいて、Ｚは−ＣＯＯＲ⁹ ；Ｒ⁹ は水素原子または
低級アルキル基）、Ｒ³ が水素原子、Ｒ⁴ が水素原子ま
たは塩素原子、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹⁶（ここにおいて、Ｒ
¹⁶は水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキル基）
またはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、フッ素
原子、塩素原子、または低級アルキル基である化合物で
ある。

【００２４】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
うちで最も好ましいのは、２−｛６−［Ｎ−プロピル−
Ｎ−（３−カルボキシ−２−ピリジル）アミノメチル］
キノリン−２−イル｝安息香酸あるいはその塩、または
２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
チルアミノ｝ニコチン酸あるいはその塩である。

【００２５】一般式（１）で表されるキノリン誘導体
は、たとえば以下に示すような方法で製造することがで
きる。

【００２６】第１の方法は、一般式（１）で表される化
合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、
置換基等が異なる一般式（１）と類似の化合物を一般式
（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。
この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される
化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２つ以上
の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合
物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）で
あり、後者の類似化合物はついで方法（Ｂ）で一般式
（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）
は、骨格を形成する反応に係わる方法をいう。

【００２７】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方
法がある。一般式（１）においてＲ⁵ が−ＣＯＯＨのも
のは、Ｒ⁵ が−ＣＯＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は低級アルキル基、ア
ルケニル基、シクロ低級アルキル基、アルアルキル基、
またはアリール基である）であるものを加水分解するこ
とにより得られる。

【００２８】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ⁵ が−ＣＮのも
のをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましく
は、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で
調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはア
ジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製
する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシ
レン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無
水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応
させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合
は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してト
リブチルすず基を除去する。

【００２９】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものを得る別の方法は、J. V. Dunciaらの方
法［J. Org. Chem., 56, 2395 (1991)] にしたがって、
Ｒ⁵が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリ
ドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピ
オニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィ
ン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリ
ルアジドと反応させる方法である。

【００３０】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置
換基を変換する方法がある。たとえば、一般式（１）で
表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一
般式（１）の範疇にない類似の化合物より官能基や置換
基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する
方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護
基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ
⁵ の保護された官能基をＲ⁵ に変換して一般式（１）で
表される化合物を合成することができる。このような方
法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。

【００３１】一般式（１）においてＲ⁵ がＣ結合テトラ
ゾリル基のものは、Ｒ⁵ に対応する位置に適当な保護基
で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式
（１）に類似する化合物に脱保護操作を施すことによっ
て得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリ
フェニルメチル基、シアノエチル基などがある。脱保護
操作は、たとえばT. W. Greene, “Protective Groups
in Organic Synthesis”(John Wiley and Sons. Inc.,
1981) に記載されているような汎用操作であってよい。

【００３２】一般式（１）においてＲ⁵ が−ＮＨＳＯ₂
ＣＦ₃ であるものは、Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を
有する一般式（１）に類似する化合物から、適当な溶
媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえ
ば、トリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させて得ることができる。

【００３３】Ｒ⁵ に対応する位置にアミノ基を有する一
般式（１）に類似する化合物は、一般式（１）でＲ⁵ が
−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を
適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコ
ールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミ
ンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジド
を用いてクルチウス転位を行なうことによりカーバメー
トを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用さ
せて酸加水分解を施すことにより合成することができ
る。

【００３４】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法
であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそ
れに類似する化合物が得られる。代表的な骨格形成反応
は一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表さ
れる化合物を反応させる方法である。

【００３５】一般式（１）で表されるキノリン誘導体の
骨格は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般
式（３）で表される窒素化合物とを、塩基、たとえば、
水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶
媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させる
ことにより形成される。

【００３６】

【化３】

【００３７】［一般式（２）中Ｌは脱離基を表し、たと
えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子ある
いはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのような基である。Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、
Ｒ²⁶、Ｒ²⁷はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ と同義であるか、または対応す
るＲ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ に変換し得る基であ
る。］ たとえば、Ｒ²⁵としてはＲ⁵ はもちろん、官能基が保護
基で保護された点のみＲ⁵ と異なる基などのＲ⁵ に変換
し得る基がある。他のＲ⁵ に変換し得るＲ²⁵としては、
たとえば前記のようなアミノ基や保護されたアミノ基が
ある。

【００３８】

【化４】

【００３９】［一般式（３）中Ｒ²¹、Ｒ²²はそれぞれ、
一般式（１）の対応するＲ¹ 、Ｒ² と同義であるか、ま
たは対応するＲ¹ 、Ｒ² に変換し得る基である。］ 一般式（１）で表されるキノリン誘導体を合成するにあ
たって、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ が
出発物質から最終生成物までかならずしも同じままであ
るとは限らない。しばしば、以下に例示するような変換
を行なって最終生成物に導くことが必要になる。以下の
方法（Ｃ）の例として、Ｒ²⁵以外のＲ²¹〜Ｒ²⁷は一般式
（１）の対応するＲ¹ 〜Ｒ⁷ と同一の中間化合物を用い
た例をあげてこの方法を説明する。

【００４０】Ｒ⁵ がＣ結合テトラゾリル基である一般式
（１）で表されるキノリン誘導体は、Ｒ²⁵が保護された
Ｃ結合テトラゾリル基である一般式（２）で表される化
合物を一般式（３）の窒素化合物と塩基、たとえば、水
素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させること
によって得られる。

【００４１】あるいは、Ｒ²⁵が保護されたＣ結合テトラ
ゾリル基である一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表される窒素化合物を、テトラアルキルアンモ
ニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 3
36」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナ
トリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶
媒、たとえば、ジクロロメタンの混合溶媒中で、０℃〜
溶媒の還流温度で反応させることによっても得られる。

【００４２】一般式（２）で表される中間化合物は、た
とえば下記一般式（４）で表される化合物の６位メチル
基を−ＣＨ₂ Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製
造することができる。なお、一般式（４）における置換
基は一般式（２）の置換基と同一（すなわち、Ｒ²³、Ｒ
²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷は両者共通）としたが、変換でき
る置換基であればこれに限定されるものではない。ま
た、後述の一般式（５）〜（６）においても同様に置換
基は一般式（２）の置換基と同一と仮定して説明する。

【００４３】

【化５】

【００４４】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素で
ある場合、一般式（４）で表される化合物をアゾビスイ
ソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミ
ドと反応させることによって一般式（２）で表される化
合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用
いる代わりに光照射によっても同様の反応を行なうこと
ができる。

【００４５】一般式（４）で表される化合物の合成法と
しては、たとえばＥＰ０５６９０１３明細書に記載され
ている方法などがある。一般式（４）で表される化合物
のうちＲ²⁴が−ＣＯＯＨであるものは、下記一般式
（５）で表される化合物に下記一般式（６）で表される
化合物を加えて水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな適当なアルカリ水溶液中で加熱還流することにより
得られる。

【００４６】

【化６】

【００４７】

【化７】

【００４８】Ｒ²⁴が水素原子である一般式（４）で表さ
れる化合物は、Ｒ²⁴が−ＣＯＯＨである一般式（４）で
表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成す
ることができる。たとえば、ジフェニルエーテルなどの
沸点の高い溶媒中溶媒の沸点近辺の温度での加熱還流に
より得ることができる。

【００４９】Ｒ²⁴、Ｒ²⁵がそれぞれ−ＣＯＯＲ¹⁵、−Ｃ
ＯＯＲ¹⁶である一般式（４）で表される化合物は、
Ｒ²⁴、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨである一般式（４）で表される
化合物よりその置換基を変換する方法で合成することが
できる。たとえば、メタノール中塩化チオニルを反応さ
せることにより、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶がメチル基であるものを得
ることができる。

【００５０】Ｒ²⁴が−ＣＯＯＨ、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＲ¹⁶で
ある一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵がそ
れぞれ−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＣＯＯＲ¹⁶である一般式（４）
で表される化合物のＲ²⁴の置換基のみを変換することに
より得ることができる。たとえば、メタノール水混合溶
媒中水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ
を１当量加えることによる加水分解によって得ることが
できる。

【００５１】また、Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシア
ノエチル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾ
リル基である一般式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁵が
−ＣＮである一般式（４）で表される化合物よりその置
換基を変換する方法で合成することができる。

【００５２】たとえば、Ｒ²⁵が−ＣＮである一般式
（４）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化
アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化ア
ンモニウムからその場で調製する）、またはアジ化トリ
ブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブ
チルすずからその場で調製する）のような適当なアジド
化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度
またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチル
すずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水
溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基
を付けることによって得られる。

【００５３】Ｒ²⁵がトリフェニルメチル基やシアノエチ
ル基などの適当な保護基を付したＣ結合テトラゾリル基
である一般式（４）で表される化合物を得るさらに別の
方法としては、J. V. Dunciaらの方法［J. Org. Chem.,
56, 2395 (1991)] にしたがって、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨで
ある一般式（４）で表される化合物の−ＣＯＯＨを酸ク
ロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプ
ロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフ
ィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシ
リルアジドと反応させる方法がある。

【００５４】Ｒ²⁵が保護基を付したアミノ基である一般
式（４）で表される化合物は、Ｒ²⁵が−ＣＯＯＨである
一般式（４）で表される化合物に、たとえばｔ−ブチル
アルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチ
ルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリル
アジドを用いてクルチウス転位を行なうことにより得ら
れる。この場合、アミノ基の保護基はｔ−ブチルカーバ
メートなどのカーバメートである。

【００５５】一般式（３）で表される窒素化合物類は、
一般の有機合成の専門書または文献に記載されている方
法で製造することができる。たとえば、２−（Ｎ−プロ
ピルアミノ）ニコチン酸エチルのような化合物は、B. D
e らの方法［J. Med. Chem.,35, 3714(1992) ］で合成
できる。

【００５６】本発明の目的の化合物（１）は、常法によ
り、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離、精製できる。また、こう
して得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの
塩に転換できる。

【００５７】本発明の目的化合物［化合物（１）および
その塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等
の優れた薬理作用を示し、かつ低毒性であり、優れた吸
収性や安定性、即効性等の特性を有する。それゆえ、ア
ンジテオンシンII介在性の諸疾患、たとえば高血圧症
（たとえば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全
等の循環器系疾患に対する治療または予防のためのアン
ジオテンシンII拮抗剤として有用である。

【００５８】また、本発明の目的化合物は、心臓障害
（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステ
ロン血症、脳循環疾患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば
緑内障等）等に対する治療剤または予防剤として、また
レニン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用
であると期待される。

【００５９】治療または予防のための投与には、本発明
の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あ
るいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦
形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該
化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であって
もよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤
の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助
剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ
油、カカオ油、エチレングルコール等を配合してもよ
い。

【００６０】本発明の目的化合物の用量は、患者の年
齢、病状、疾患または病状の種類、適用しようとする本
発明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般に
は１日あたり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、
あるいはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の
処置にあたって、本発明の目的化合物の平均１回量を
０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍ
ｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等とし
て用いればよい。

【００６１】以下、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００６２】

【実施例】

［参考例１］ ５−メチルイサチンの合成 抱水クロラール16.7g(0.10mol)の水(222ml) 溶液、硫酸
ナトリウム243g、ｐ−トルイジン10.0g(93.3mmol) の濃
塩酸9.56g と水(56.0ml)溶液およびヒドロキシルアミン
塩酸塩20.5g(0.29mol)の水(242ml) 溶液をこの順序で混
合し、撹拌下３０分加熱還流した。室温まで冷却した
後、黄褐色の沈殿物を吸引濾取した。1.5N水酸化ナトリ
ウム溶液500ml に溶解し、2M塩酸で中和した。これを濾
過し濾液を2M塩酸で酸性にした。沈殿したイソニトロソ
化合物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥した。これを６
０℃に温めた濃硫酸62g に４０分かけて加えた。さらに
１０分間７５℃で加熱した。室温に冷却後氷冷水160ml
に注ぎ沈殿を濾取し、５−メチルイサチン10.0g を得
た。

【００６３】NMR(270MHz,Acetone-d₆) δ9.9(bs,1H);
6.9-7.5(m,3H);2.3(s,3H)。

【００６４】［参考例２］ ２−（２−カルボキシフェニル）−６−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸の合成 参考例１で得られた５−メチルイサチン10.0g(62.1mmo
l) と水酸化ナトリウム4.96g(0.12mol)を水9.93mlに溶
解し、ついで２−アセチル安息香酸10.2g(62.1mmol) を
加え、９０℃に加熱、還流した。反応がおだやかになっ
た後さらに 115℃で１時間加熱した。室温まで放冷した
後氷冷水200gに注いだ。水層をエーテルで洗浄後2M塩酸
で酸性にした。生成した沈殿を濾取して２−（２−カル
ボキシフェニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン
酸6.55g を得た。

【００６５】NMR(270MHz,Acetone-d₆) δ7.70-8.70(m,
8H);2.66(s,3H)。

【００６６】［参考例３］ ２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸メチルの合成 参考例２で得られた２−（２−カルボキシフェニル）−
６−メチル−４−キノリンカルボン酸2.77g(9.03mmol)
をメタノール10mlに懸濁した。−１０℃に保ちながら塩
化チオニル1.3ml(18mmol) を加えた。一昼夜撹拌後、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムを用いたシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−
（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル−４
−キノリンカルボン酸メチル 377mgを得た。

【００６７】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.49-8.56(m,8H);
4.04(s,3H);3.62(s,3H);2.60(s,3H)。

【００６８】［参考例４］ ２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチル
−４−キノリンカルボン酸の合成 参考例３で得られた２−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸メチル 3
77mg(1.23mmol)と水酸化ナトリウム49mg(1.2mmol) をメ
タノール２mlに溶解した。水３mlを加え一昼夜撹拌し
た。減圧濃縮した後残渣に水を加え、水層を酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧蒸留し、残渣をクロロホルム／メタノ
ール（７０／１）混合溶媒を用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して２−（２−メ
トキシカルボニルフェニル）−６−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸267mg を得た。

【００６９】NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.70-8.58(m,8H);
3.60(s,3H);2.59(s,3H) 。

【００７０】［参考例５］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
の合成 参考例４で得られた２−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）−６−メチル−４−キノリンカルボン酸267mg(0.
831mmol)をジフェニルエーテル4.0ml に溶かし、 225℃
で１０分加熱した。室温まで放冷後、ヘキサン／酢酸エ
チル（１０／１）混合溶媒を用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して２−（６−メ
チルキノリン−２−イル）安息香酸メチル154mg を得
た。

【００７１】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.47-8.13(m,9H);
3.63(s,3H);2.56(s,3H) 。

【００７２】［参考例６］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸の合成 ２−（６−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル
7.08g(25.5mmol) をメタノ−ル75mlに懸濁し、水酸化ナ
トリウム3.06g(76.6mmol) を溶解した水35mlを加えた。
６０℃で３時間加温した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水200ml を加え、2N塩酸で酸性とした。析出する固体を
濾取、水洗して乾燥することにより、２−（６−メチル
キノリン−２−イル）安息香酸を得た。

【００７３】NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.6-8.3(m,9H),2.
58(s,3H)。

【００７４】［参考例７］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）ベンズアミドの
合成 参考例６で得た２−（６−メチルキノリン−２−イル）
安息香酸2.47g(9.38mmol) にトルエン30mlを加えて懸濁
し、塩化チオニル1.37ml(18.76mmol) 、ジメチルホルム
アミド一滴を加えた。３時間加熱還流して室温まで放冷
し、固体を濾取した。濾滓をトルエン10mlで３回洗浄し
乾燥した。氷冷した濃アンモニア水30mlを激しく撹拌し
ながら、内温が１５℃を超えないように得られた固体を
加えた。一晩室温で撹拌し、水30mlを加えて固体を濾取
した。水20mlで３回洗浄し、濾滓をジエチルエーテルに
懸濁して濾取、乾燥して、２−（６−メチルキノリン−
２−イル）ベンズアミド2.05g を得た。

【００７５】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,9H);6.4
(bs,1H);5.6(bs,1H);2.58(s,3H)。

【００７６】［参考例８］ ２−（６−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリル
の合成 参考例７で得た２−（６−メチルキノリン−２−イル）
ベンズアミド2.05g(7.82mmol) にピリジン15mlを加えて
撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド1.49g(7.82mm
ol) を加えた。室温で２時間撹拌したのち、４０℃で２
時間加温撹拌した。反応液を水30mlにあけ、ジクロロメ
タン50mlで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
して濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）混
合溶媒を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行
うことにより、２−（６−メチルキノリン−２−イル）
ベンゾニトリル0.86g を得た。

【００７７】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,9H);2.58
(s,3H)。

【００７８】［参考例９］ ５−［２−（６−メチルキノリン−２−イル）フェニ
ル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾー
ルの合成 参考例８で得た２−（６−メチルキノリン−２−イル）
ベンゾニトリル 855mg(3.5mmol) にトルエン3.5ml を加
えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム0.24g(3.68mmol)
、塩化トリブチルすず1ml(3.83mmol) を加え、45時間
加熱還流した。放冷しトルエン7ml で希釈した後、撹拌
下10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.4ml(4mmol)、トリチル
クロリド1.01g(3.61mmol) を加えた。室温で1.5 時間撹
拌した後、ヘキサン15mlを加えた。固体を濾取し、水10
mlで２回、メタノール5ml で３回で順に洗浄した。濾滓
を真空乾燥して、５−［２−（６−メチルキノリン−２
−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２
Ｈ−テトラゾール1.36g を得た。

【００７９】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.1(m,24H); 2.
54(s,3H)。

【００８０】［参考例１０］ ２−クロロニコチン酸エチルの合成 ２−クロロニコチン酸50g(317mmol)を塩化チオニル100m
l(1.37mol)に氷冷下で加えて撹拌し、８時間加熱還流し
た。塩化チオニルを留去し、残渣にエタノール100ml を
徐々に加えてエタノールを留去した。残渣に氷を加え、
飽和重曹水でｐＨ８に中和し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を飽和重曹水で洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、真空減圧下５０℃
で一夜乾燥して、２−クロロニコチン酸エチル56.9g を
得た。

【００８１】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.52(m,1H);8.16(m,
1H);7.33(m,1H);4.43(q,J=7.3Hz,2H);1.42(t,J=7.3Hz,3
H)。

【００８２】［参考例１１］ ２−（Ｎ−プロピルアミノ）ニコチン酸エチルの合成 参考例１０で得た２−クロロニコチン酸エチル28g をオ
ートクレーブに入れ、エタノール100ml とプロピルアミ
ン25mlを加えて９５℃で７時間加熱して放冷し、濃縮し
た。残渣に飽和重曹水を加えて、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥した。濾過して
濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）混合
溶媒を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行う
ことにより、２−（Ｎ−プロピルアミノ）ニコチン酸エ
チル20.8g を得た。

【００８３】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.27(m,1H);8.11
(m,1H);8.0(br,1H);6.49(m,1H);4.32(q,J=7.3Hz,2H);3.
47(m,2H);1.67(m,2H);1.38(t,J=7.3Hz,3H);1.01(t,J=7.
3Hz,3H)。

【００８４】［実施例１］ ２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−エトキシカルボ
ニル−２−ピリジル）アミノメチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸メチルの合成 参考例５で得られた２−（６−メチルキノリン−２−イ
ル）安息香酸メチル15.4g(55.4mmol) に四塩化炭素200m
l を加え、さらに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド9.87g(5
5.4mmol) とアゾビスイソブチロニトリル455mg(2.77mmo
l) を加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮した後残渣
にジクロロメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後これを濾過して濾液
を減圧濃縮した。残渣から1gをとり、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）5ml に溶かした。

【００８５】一方、ヘキサメチルジシラザン0.8ml のＴ
ＨＦ溶液5ml に、ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.56
M)2.4mlを氷冷下で滴下し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピ
レンウレア（ＤＭＰＵ）0.5ml を加え、参考例１１で得
られた２−（Ｎ−プロピルアミノ）ニコチン酸エチル0.
64g(3.1mmol)のＴＨＦ溶液5ml を氷冷下で滴下した。こ
れに、先のＴＨＦ溶液を加え、室温に戻して１日撹拌
し、濃縮した。残渣に氷と飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル
（４／１）混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマトグ
ラフィーを行うことにより、２−｛６−［Ｎ−プロピル
−Ｎ−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）アミ
ノメチル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル1.01g
を得た。

【００８６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.3(m,11H);6.7
2(m,1H);4.91(s,2H);4.34(q,J=7.3Hz,2H);3.64(s,3H);
3.30(t,J=7.4Hz,2H);1.63(m,2H);1.37(t,J=7.3Hz,3H);
0.88(t,J=7.4Hz,3H)。

【００８７】［実施例２］ ２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カルボキシ−２
−ピリジル）メチルアミノ］キノリン−２−イル｝安息
香酸二ナトリウムの合成 実施例１で得られた２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−
（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）アミノメチ
ル］キノリン−２−イル｝安息香酸メチル1.01g(2.09mm
ol) に水酸化ナトリウム1g(25mmol)のエタノール溶液10
0ml を加え２日間加熱還流した。

【００８８】次いで、減圧濃縮した後、3N塩酸で酸性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後濾過して濾液を減圧濃縮して
２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カルボキシ−２
−ピリジル）アミノメチル］キノリン−２−イル｝安息
香酸0.60g 得た。これに水と1N水酸化ナトリウム水溶液
を２当量になるように加えて溶かし、凍結乾燥すること
により２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カルボキ
シ−２−ピリジル）アミノメチル］キノリン−２−イ
ル｝安息香酸二ナトリウム630mg を得た。

【００８９】NMR(270MHz,D₂O) δ6.96-8.17(m,12H);4.7
6(s,2H);3.39(t,J=7.6Hz,2H);1.51(m,2H);0.78(t,J=7.3
Hz,3H)。

【００９０】［実施例３］ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］キノリン−６−イル］メチルアミノ｝ニコチン酸エ
チルの合成 参考例９で得た５−［２−（６−メチルキノリン−２−
イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ
−テトラゾール1.36g(2.56mmol) に四塩化炭素13mlを加
えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド0.46g(2.46mmo
l) 、アゾビスイソブチロニトリル21mg(0.128mmol) を
加えて３時間加熱還流した。放冷した後濃縮し、残渣を
ジクロロメタン40ml、水40mlに分液した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られる残
渣をＴＨＦ５mlに溶かした。

【００９１】一方、ヘキサメチルジシラザン0.8ml のＴ
ＨＦ溶液5ml に、ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.56
M)2.4mlを氷冷下で滴下し、ＤＭＰＵ0.5ml を加え、参
考例１１で得られた２−（Ｎ−プロピルアミノ）ニコチ
ン酸エチル0.64g(3.1mmol)のＴＨＦ溶液5ml を氷冷下で
滴下した。これに、先のＴＨＦ溶液を加え、室温に戻し
て２日撹拌し、濃縮した。残渣に氷と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢
酸エチル（２０／１）混合溶媒を使用して、シリカゲル
クロマトグラフィーを行うことにより、２−｛Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−［２−［２−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６
−イル］メチルアミノ｝ニコチン酸エチル0.66g を得
た。

【００９２】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.7-8.5(m,27H);4.9
4(s,2H);4.35(q,J=7.3Hz,2H);3.31(t,J=7.4Hz,2H);1.66
(m,2H);1.36(t,J=7.3Hz,3H);0.89(t,J=7.4Hz,3H)。

【００９３】［実施例４］ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
チルアミノ｝ニコチン酸エチルの合成 実施例３で得た２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル］キノリン−６−イル］メチルアミノ｝
ニコチン酸エチル0.66g(0.9mmol)をジクロロメタン6ml
に溶かし、８５％のギ酸6ml を加え、室温で24時間撹拌
した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール
（１００／１）混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマ
トグラフィーを行った。得られたオイルを10N 水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にしてエーテルで洗浄し、
水層に濃塩酸を滴下してゆき酸性とした。酢酸エチル10
0mlで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
して濾液を濃縮して、２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キ
ノリン−６−イル］メチルアミノ｝ニコチン酸エチル0.
1gを得た。

【００９４】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.7-8.3(m,12H);4.7
0(s,2H);4.31(q,J=7.2Hz,2H);3.33(t,J=7.2Hz,2H);1.64
(m,3H);1.35(t,J=7.2Hz,3H);0.85(t,J=7.4Hz,3H)。

【００９５】［実施例５］ ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
チルアミノ｝ニコチン酸の合成 実施例４で得た２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］キノリン
−６−イル］メチルアミノ｝ニコチン酸エチル0.1g(0.2
mmol) に水酸化ナトリウム0.1gのエタノール溶液10mlを
加えて、24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
ジクロロメタンで希釈して10N 水酸化ナトリウム水溶液
で抽出し、水層を濃塩酸で酸性に中和してジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣にエーテルを加え
て析出した結晶を集めて２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２
−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］
キノリン−６−イル］メチルアミノ｝ニコチン酸10mgを
得た。

【００９６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ6.8-8.7(m,12H);4.3
1(s,2H);3.48(q,J=7.0Hz,3H);1.6(m,2H);0.99(t,J=7.0H
z,3H) 。

【００９７】［活性試験例１］ ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害試
験 ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合物および ¹²⁵
Ｉ-Tyr4-アンジオテンシンII（0.25μCi,150μl:NEX-10
5,NEX 社製、以下 ¹²⁵Ｉ−ＡIIと略す）を加えて室温に
て１時間インキュベートした。未結合 ¹²⁵Ｉ−ＡIIをＰ
ＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した後、結合 ¹²⁵Ｉ−Ａ
IIの放射活性を測定し、本発明化合物のアンジオテンシ
ンIIの受容体への結合阻害活性値（ＩＣ₅₀）を求めた。
その結果、実施例２、実施例４、および実施例５の化合
物はいずれも１０^-6Ｍ以下のＩＣ₅₀値を示した。

【００９８】 ［製剤例１：錠剤］ １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ １）、３）、及び４）はいずれも予め１００メッシュの
篩いに通す。この１）、３）、４）、及び２）をそれぞ
れ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合
で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末に
５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打
錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍＲ）して、１錠８．
５ｍｇの錠剤とした。

【００９９】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコ
ーティングしてもよい。

【０１００】 ［製剤例２：カプセル剤］ １）本発明の目的化合物 ５０ｇ ２）乳糖 ９３５ｇ ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。

【０１０１】 ［製剤例３：注射剤］ １）本発明の目的化合物 ５ｍｇ ２）庶糖 １００ｍｇ ３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【０１０２】

【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の
キノリン誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有
し、その血圧降下作用により高血圧症などの循環器系疾
患治療剤として有用であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）で表されるキノリン誘導体ま
   たはその塩。 【化１】 ［一般式（１）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は下記のものを示す。Ｒ
   ¹ 、Ｒ² ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞ
   れ独立して水素原子、アルキル基、シクロ低級アルキル
   基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ低級アル
   キル基、−Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、−ＳＯ₂ Ｙ、または置換基Ｚ
   を有するアリール基。ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺは次の
   ものを示す。 Ｘ：酸素原子、イオウ原子、またはＮＲ⁸ 。 Ｙ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロ低級
   アルキル基、アリール基、アルアルキル基、Ｃ_m Ｆ_2m+1
   −、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、アル
   キルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アル
   キルチオ基、アリールチオ基、またはシアノ基。 Ｚ：−ＣＯＯＲ⁹ 、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＳＯ
   ₃ Ｒ¹²、または−ＳＯ₂ ＮＲ¹³Ｒ¹⁴。 Ｒ³ ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アル
   コキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。 Ｒ⁴ ：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ¹⁵、−ＣＯ
   ＮＨ₂ 、または−ＣＮ。 Ｒ⁵ ：−ＣＯＯＲ¹⁶、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＮ、−ＮＨＳ
   Ｏ₂ ＣＦ₃ 、またはＣ結合テトラゾリル基。 Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、アルコキシル基、またはＣ_m Ｆ_2m+1−。ただし、上
   記のＲ⁸ 〜Ｒ¹⁶、およびｍは次のものを示す。 Ｒ⁸ ：水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロ低
   級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、ヒドロキ
   シル基、三置換シリル基、またはシアノ基。 Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶：全
   部または一部が同一でも異なっていてもよく、それぞれ
   独立して、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、
   シクロ低級アルキル基、アリール基、またはアルアルキ
   ル基。ｍは１〜２０の整数。
2. 【請求項２】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ¹ とＲ² が両者は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−Ｃ
   （＝Ｘ）Ｙまたは置換基Ｚを有するアリール基（ここに
   おいて、Ｘは酸素原子、イオウ原子、またはＮＲ⁸ ；Ｙ
   は水素原子、低級アルキル基、アルコキシル基、または
   アミノ基；Ｚは−ＣＯＯＲ⁹ ）であるキノリン誘導体で
   ある、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ¹ とＲ² が両者は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、または
   置換基Ｚを有するアリール基（ここにおいて、Ｚは−Ｃ
   ＯＯＲ⁹ ）であるキノリン誘導体である、請求項１の化
   合物。
4. 【請求項４】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ³ が水素原子であり、Ｒ⁴ が水素原子、塩素原
   子、または−ＣＯＯＲ¹⁵であるキノリン誘導体である、
   請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
5. 【請求項５】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ⁵ が、−ＣＯＯＲ¹⁶、またはＣ結合テトラゾリル
   基であるキノリン誘導体である、請求項１〜４のいずれ
   か一項の化合物。
6. 【請求項６】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていてもよく、それぞ
   れ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アル
   キル基、またはアルコキシル基であるキノリン誘導体で
   ある、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
7. 【請求項７】キノリン誘導体が、一般式（１）におい
   て、Ｒ¹ とＲ² が両者は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、または置
   換基Ｚを有するアリール基（ここにおいて、Ｚは−ＣＯ
   ＯＲ⁹ ；Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル基）、Ｒ³
   が水素原子、Ｒ⁴ が水素原子または塩素原子、Ｒ⁵ が−
   ＣＯＯＲ¹⁶（ここにおいて、Ｒ¹⁶は水素原子、低級アル
   キル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリー
   ル基、またはアルアルキル基）またはＣ結合テトラゾリ
   ル基、Ｒ⁶ とＲ⁷ は同一でも異なっていてもよく、それ
   ぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、または
   低級アルキル基であるキノリン誘導体である、請求項１
   の化合物。
8. 【請求項８】２−｛６−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−カ
   ルボキシ−２−ピリジル）アミノメチル］キノリン−２
   −イル｝安息香酸、または、 ２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−［２−（１Ｈ−テトラ
   ゾール−５−イル）フェニル］キノリン−６−イル］メ
   チルアミノ｝ニコチン酸、から選ばれるキノリン誘導
   体、またはその塩。
9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれか一項の化合物を有
   効成分とするアンジオテンシンII拮抗剤。