JPH07252136A - 経皮吸収組成物 - Google Patents

経皮吸収組成物

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JPH07252136A
JPH07252136A JP32118194A JP32118194A JPH07252136A JP H07252136 A JPH07252136 A JP H07252136A JP 32118194 A JP32118194 A JP 32118194A JP 32118194 A JP32118194 A JP 32118194A JP H07252136 A JPH07252136 A JP H07252136A
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JP
Japan
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drug
nitroglycerin
polyoxyethylene
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JP32118194A
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Katsunori Sato
勝典 佐藤
Takaaki Okuma
高明 大熊
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】抗狭心症薬として有用なニトログリセリンを薬
剤に対する耐性を回避すること等を目的とした遅延放出
型製剤として用いることのできる医薬組成物。 【構成】薬物、薬物親和性及び親水性を有する基剤及び
該基剤に水分を供給するシステムの三成分からなること
を特徴とする組成物である。例えば、好ましくは薬物、
基剤の各量が各量の総量に対して、それぞれ、1〜30
W/W%、70〜99W/W%であり、吸湿剤を薬物と
該基剤の総量に対して15〜90W/W%添加し、組成
物中の水分量が経時的に増加することで、薬物の製剤か
らの放出が遅延型となる経皮吸収型製剤とすることがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗狭心症薬として有用な
ニトログリセリン等をはじめとする薬物の組成物に関す
るもので、軟膏剤および貼付剤等の経皮吸収型製剤とし
て利用できる。
【0002】
【従来の技術】現在では、経皮投与される薬物には、例
えばニトログリセリンなどの心不全および狭心症に対し
て投与されている血管拡張薬がある。現在市販されてい
るニトログリセリンの経皮吸収型製剤にはほぼ一定の速
度でニトログリセリンを経皮吸収させて、血中濃度を2
4時間にわたって一定に制御するもの等がある。しか
し、最近の研究によると血中濃度を一定濃度に保つ硝酸
エステル類の連続投与は耐性を生じさせ、治療効果を低
減させるとの報告がある。しかしながら、この耐性は一
定の休薬期間を設定することでその回避が可能である。
そこで、耐性を回避するために、一定量の薬物放出後に
その放出速度(単位時間単位面積当たりに製剤中から放
出される薬物の量)を低下させ、一日の血中濃度に二相
性を持たせたもの(例えば特表4−507256)、或
いは皮膚へ適用した後の初期に無放出時間を持たせた遅
延放出型の製剤(例えば特表5−500511)が提案
されている。しかしながら、提案されている該製剤(シ
ステム)は複雑な機構を有し、適用時に遅延放出のため
のシステムを活性化させる必要があるなど、その使用方
法は複雑である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は耐性を回避すること、或いは朝方の狭心症等
の発作に対応することを目的とした遅延放出型製剤であ
って、従来の発明にあるような使用上の煩雑さのない経
皮吸収製剤を得ることである。
【0004】
【課題を解決するための手段】遅延放出型製剤を開発す
るにあたり、その構造や使用性を簡単にするために鋭意
検討した結果、疎水性薬物、薬物親和性及び親水性を有
する基剤及び該基剤に水分を供給するシステムを含む製
剤は、薬物を含む基剤中に水分を供給し、経時的に基剤
中の水分量を増加させることで遅延放出型経皮吸収製剤
が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は疎水性薬物、薬物親和
性及び親水性を有する基剤(以下、本基剤という)及び
本基剤に水分を供給するシステムからなる組成物に関す
る。
【0006】本発明の組成物では、薬物を含む本基剤中
の水分含量が増加するに従って、薬物の本基剤に対する
溶解度もしくは親和性が低下し、薬物の放出性が高まる
と考えられる。
【0007】本発明における疎水性薬物としてはニトロ
グリセリンが最適であるが、本発明の原理の応用は硝酸
イソソルビド及びそれらの類縁化合物、誘導体などの薬
物に対しても可能である。本発明における疎水性薬物の
配合量として通常は疎水性薬物及び本基剤の総量に対し
て、1〜30W/W%、好ましくは、5〜25W/W%
程度である。
【0008】本発明における本基剤としては、疎水性薬
物を溶解し、かつ水分量が増加すると、薬物の基剤に対
する溶解度が低下して薬物の活量が増すものであれば制
限されないが、通常ポリオキシ低級アルキレン系化合物
が好ましい。ポリオキシ低級アルキレン系化合物におけ
る低級アルキレンとしては炭素数2〜4のものが好まし
く、最も普通には−CH2 CH2 −または−CH2 CH
2 CH2 −である。ポリオキシ低級アルキレン系化合物
におけるポリオキシ低級アルキレンの重合度は2以上2
00程度のものが使用され、3〜100程度のものが好
ましい。
【0009】これらのポリオキシ低級アルキレン系化合
物としては(1)ポリオキシ低級アルキレングリコー
ル、そのエステルまたはそのエーテル類、(2)ラノリ
ン類のポリオキシ低級アルキレングリコール付加物、
(3)油脂類及びろう類のポリオキシ低級アルキレング
リコール付加物、(4)C3〜C5の多価アルコール類
脂肪酸エステルとポリオキシ低級アルキレングリコール
との縮合物、(5)その他のポリオキシ低級アルキレン
化合物をあげることができる。
【0010】(1)のポリオキシ低級アルキレングリコ
ール、そのエステルまたはそのエーテル類例としては例
えばポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール等のグリコール類、
ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレ
ンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノオレー
ト、ポリオキシエチレンジステアレート等のポリオキシ
エチレングリコール脂肪酸(C8〜C40)エステル
類、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等の
ポリオキシエチレンアルキル(C8〜C20)エーテル
類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシ
エチレンブチルフェニルエーテル等のポリオキシエチレ
ンアルキル(C1〜C10)フェニルエーテル類、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等
のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
(C8〜C20)エーテル類があげられ、
【0011】(2)のラノリン類のポリオキシ低級アル
キレングリコール付加物例としては、例えば、ポリオキ
シエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンラ
ノリン、ポリオキシエチレン還元ラノリン等のラノリン
類のポリオキシエチレン付加化合物があげられ、
【0012】(3)の油脂類及びろう類のポリオキシ低
級アルキレングリコール付加物例としては例えば、ポリ
オキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び/又は硬化ヒ
マシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ
等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体等があげられ、
【0013】(4)のC3〜C5の多価アルコール類の
脂肪酸エステルとポリオキシ低級アルキレングリコール
との縮合物例としては、例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノイソステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
(C8〜C20)エステル類、ポリオキシエチレンソル
ビットモノラウレート等のポリオキシエチレンソルビッ
ト脂肪酸(C8〜C20)エステル類、ポリオキシエチ
レングリセリンモノステアレート等のポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸(C8〜C20)エステル類等があ
げられ、
【0014】(5)その他のポリオキシ低級アルキレン
化合物としては、ケトン類、アミド類等があげられ、例
えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリ
オキシエチレンアルキルアミン及び/又は脂肪酸(C8
〜C20)アミド類、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸
(C8〜C20)モノエタノールアミド、ポリオキシエ
チレンホルムアルデヒト縮合物等があげられる。本発明
における基剤のうち、好ましいものとしては、上記
(2)ラノリン類のポリオキシエチレン付加物があげら
れる。その他プロピレングリコール等の多価アルコール
も基剤として使用できる。該基剤は必要に応じてプロピ
レングリコール等の薬剤に悪影響を与えない低級多価ア
ルコールなどの親水性化合物を加えてもよい。本基剤の
配合量は通常、疎水性薬物と本基剤の総量に対して70
〜99W/W%、好ましくは80〜95W/W%程度で
ある。
【0015】遅延放出型製剤を得るためには、皮膚に適
用する前の製剤中の水分量を疎水性薬物と本基剤の総量
に対して0〜5W/W%とし、皮膚適用後に経時的に水
分を増加させて、20〜60W/W%とすることが望ま
しい。
【0016】本発明における水分を供給するシステムと
しては、例えば基剤中に配置した水を封入したカプセル
(例えば感熱性カプセルや経時崩壊性のカプセル)や吸
湿剤があげられる。本基剤自身が吸湿性の高い化合物で
ある場合には、それ自身を水分供給システムとしてもよ
い。本発明で使用する吸湿剤としては、本質的には本基
剤中に配合し、水分を吸収した時に該基剤中で潮解性を
有するものであれば特に制限はないが、例えばカルシウ
ムまたはマグネシウムの塩化物もしくは硝酸塩等の潮解
性無機塩類や、ソルビトール、キシリトール、白糖等の
潮解性有機化合物あるいは、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等の液状吸湿性有機化合物があげ
られる。吸湿剤の配合量は通常は疎水性薬物と本基剤の
総量に対し15〜90W/W%、好ましくは、20〜6
0W/W%程度である。
【0017】以上あげた各成分の割合は、軟膏量全体に
対して、疎水性薬物が0.5〜30W/W%、本基剤3
5〜90W/W%、吸湿剤10〜50W/W%の範囲で
あることが好ましい。
【0018】本発明の組成物には貼付剤を形成するに必
要な添加剤が添加されて、貼付剤として利用されること
も可能である。それらの添加剤としては、貼付剤のベー
スとなる高分子、粘着剤等があげられる。また、貼付製
剤とするためのバッキングフィルム、ライナー等は種々
のものが利用可能である。また、ニトログリセリンは爆
発性を有するので、本発明の製剤を安全に調製するため
にニトログリセリンを単独で扱わず、希釈した形で扱う
ことも可能である。この場合はニトログリセリンの担
体、例えば、乳糖、高分子類や多価アルコール類等が製
剤中に含まれることになる。
【0019】実施例を説明するに先立ち、本発明におい
て基礎をなす基剤中の水分量が薬物の放出に及ぼす影響
について参考例をあげて説明する。
【0020】試験方法 本発明における基剤中の水分量が薬物の放出に及ぼす影
響を検討するため、ヘアレスラット(WBN/Ila−
Ht、♂)の腹部摘出皮膚を用いたin vitro縦型拡散セ
ル(フランツ型、図1参照)による皮膚透過性試験を実
施した。拡散セル装置は断面積が3.14cm2 であ
り、摘出皮膚は角質層をドナー側、真皮層をレシーバー
側にして装着した。ドナー相には薬物を含んだ各試料
を、レシーバー相には薬物の溶解補助剤として、ポリエ
チレングリコール400を20W/W%溶解させたリン
酸緩衝生理食塩液を、それぞれ入れた。レシーバー相は
攪拌しながら、温度は32°に保ち、経時的にレシーバ
ー相中の薬物濃度を測定し、透過速度(単位時間単位面
積当たりの薬物の透過量)を求めた。
【0021】参考例1 ポリオキシエチレン(5)ラノリンアルコール〔日本ク
ローダ社製〕中にニトログリセリンを20W/W%溶解
させた軟膏に水分を軟膏量に対して0、20、40、8
0W/W%それぞれ添加した時のニトログリセリンの皮
膚透過性試験を実施した。定常状態時の皮膚透過速度を
表1に、ニトログリセリンの透過プロファイルを図2に
それぞれ示した。
【0022】
【表1】
【0023】参考例2 ポリオキシエチレン(40)ラノリンアルコール〔日本
クローダ社製〕中にニトログリセリンを20W/W%溶
解させた軟膏に水分を軟膏量に対して0、20、50W
/W%それぞれ添加した時のニトログリセリンの皮膚透
過性試験を実施した。定常状態時の皮膚透過速度を表2
に、ニトログリセリンの透過プロファイルを図3にそれ
ぞれ示した。
【0024】
【表2】
【0025】参考例3 ポリオキシエチレンラノリン〔日本クローダ社製〕中に
ニトログリセリンを20W/W%溶解させた軟膏に水分
を軟膏量に対して0、20、80W/W%それぞれ添加
した時のニトログリセリンの皮膚透過性試験を実施し
た。定常状態時の皮膚透過速度を表3に、ニトログリセ
リンの透過プロファイルを図4にそれぞれ示した。
【0026】
【表3】
【0027】参考例4 ポリオキシエチレン還元ラノリン〔日本クローダ社製〕
中にニトログリセリンを20W/W%溶解させた軟膏に
水分を軟膏量に対して0、20、50W/W%それぞれ
添加した時のニトログリセリンの皮膚透過性試験を実施
した。定常状態時の皮膚透過速度を表4に、ニトログリ
セリンの透過プロファイルを図5にそれぞれ示した。
【0028】
【表4】
【0029】参考例5 ポリソルベート80〔日光ケミカルズ社製〕中にニトロ
グリセリンを20W/W%溶解させた軟膏に水分を軟膏
量に対して0、20、50W/W%それぞれ添加した時
のニトログリセリンの皮膚透過性試験を実施した。定常
状態時の皮膚透過速度を表5に、ニトログリセリンの透
過プロファイルを図6にそれぞれ示した。
【0030】
【表5】
【0031】上記参考例1〜5に示すように、本基剤中
に水分を添加することによって薬物の皮膚透過速度が大
きくなる、つまり、放出速度を制御できることが明らか
である。このことから、発明者らが種々検討した結果、
ある一定時間後に水分を供給するシステムを用いること
によって、薬物の製剤からの放出が遅延型となる経皮吸
収製剤となることを見出した。
【0032】
【実施例】次に本発明を実施例をあげて詳しく説明する
が、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【0033】試験方法 本発明における製剤からの薬物の放出特性による経皮吸
収を評価するため、ヘアレスラット(WBN/Ila−
Ht、♂)の腹部摘出皮膚を用いたin vitro縦型拡散セ
ル(フランツ型)による皮膚透過性試験を実施した。以
下実験の条件は前述の実験例と同じであるため省略す
る。実施例においても経時的にレシーバー相中の薬物濃
度を測定し、透過速度(単位時間単位面積当たりの薬物
の透過量)を求めた。
【0034】実施例1 ポリオキシエチレン(5)ラノリンアルコール〔日本ク
ローダ社製〕80W/W%とニトログリセリン20W/
W%を溶解させ、その総量に対して、塩化カルシウムを
50W/W%添加した試料と、対照として塩化カルシウ
ム未添加の試料でニトログリセリンの皮膚透過性試験を
実施した。実験開始5.5時間後から10時間後と11
時間後から20.5時間後の皮膚透過速度を表6に、ニ
トログリセリンの透過プロファイルを図7にそれぞれ示
した。
【0035】
【表6】
【0036】実施例2 ポリオキシエチレン(40)ラノリンアルコール〔日本
クローダ社製〕80W/W%とニトログリセリン20W
/W%を溶解させ、その総量に対して、塩化カルシウム
50W/W%添加した試料と対照として塩化カルシウム
未添加の試料でニトログリセリンの皮膚透過性試験を実
施した。実験開始2時間後から14時間後と15時間後
から20時間後の皮膚透過速度を表7に、ニトログリセ
リンの透過プロファイルを図8にそれぞれ示した。
【0037】
【表7】
【0038】実施例3 ポリオキシエチレン還元ラノリン〔日本クローダ社製〕
80W/W%とニトログリセリン20W/W%を溶解さ
せ、その総量に対して、塩化カルシウムを50W/W%
添加した試料と対照として塩化カルシウム未添加の試料
でニトログリセリンの皮膚透過性試験を実施した。実験
開始1時間後から13.5時間後と15時間後から20
時間後の皮膚透過速度を表8に、ニトログリセリンの透
過プロファイルを図9にそれぞれ示した。
【0039】
【表8】
【0040】表6〜8、図7〜9により、本発明の組成
物は吸湿剤の影響により基剤中の水分量が徐々に増加
し、それに伴い、薬物の皮膚透過速度、透過量が10時
間前後から顕著に増加していること、すなわち、薬物が
遅延型で放出され、それによって遅れて経皮吸収されて
いることが明らかである。
【0041】
【発明の効果】本発明における組成物は水分を供給する
システム、例えば吸湿剤を添加することによって本基剤
が経時的に吸湿して、薬物の放出速度を変化させる遅延
型製剤として用いることができる。すなわち、この組成
物は皮膚に適用するだけで、皮膚より放出される水分を
経時的に補足吸湿して、ある時間から薬物放出速度を増
加させる使用が簡便な遅延放出型製剤となる。
【図面の簡単な説明】
【図1】参考例1〜5、実施例1〜3の皮膚透過性試験
で用いたin vitro縦型拡散セル(フランツ型)の装置図
【図2】参考例1の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図3】参考例2の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図4】参考例3の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図5】参考例4の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図6】参考例5の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図7】実施例1の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図8】実施例2の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【図9】実施例3の組成物をヘアレスラット摘出皮膚へ
塗布したときのニトログリセリンの皮膚透過量の経時変
化プロファイル
【符号の説明】
図2において、1〜4は参考例1の組成物をヘアレスラ
ット摘出皮膚に塗布したときのニトログリセリンの累積
透過量を経時的に示し、水分の添加量としては全体量に
対し、1は0W/W%、2は20W/W%、3は40W
/W%、4は80W/W%である。図3において、1〜
3は参考例2の組成物をヘアレスラット摘出皮膚に塗布
したときのニトログリセリンの累積透過量を経時的に示
し、水分の添加量としては全体量に対し、1は0W/W
%、2は20W/W%、3は50W/W%である。図4
において、1〜3は参考例3の組成物をヘアレスラット
摘出皮膚に塗布したときのニトログリセリンの累積透過
量を経時的に示し、水分の添加量としては全体量に対
し、1は0W/W%、2は20W/W%、3は80W/
W%である。図5において、1〜3は参考例4の組成物
をヘアレスラット摘出皮膚に塗布したときのニトログリ
セリンの累積透過量を経時的に示し、水分の全体量とし
ては全体量に対し、1は0W/W%、2は20W/W
%、3は50W/W%である。図6において、1〜3は
参考例5の組成物をヘアレスラット摘出皮膚に塗布した
ときのニトログリセリンの累積透過量を経時的に示し、
水分の添加量としては全体量に対し、1は0W/W%、
2は20W/W%、3は50W/W%である。図7にお
いて、1、2は実施例1の組成物をヘアレスラット摘出
皮膚に塗布したときのニトログリセリンの累積透過量を
経時的に示し、吸湿剤の添加量としては全体量に対し、
1は0W/W%、2は50W/W%である。図8におい
て、1、2は実施例2の組成物をヘアレスラット摘出皮
膚に塗布したときのニトログリセリンの累積透過量を経
時的に示し、吸湿剤の添加量としては全体量に対し、1
は0W/W%、2は50W/W%である。図9におい
て、1、2は実施例3の組成物をヘアレスラット摘出皮
膚に塗布したときのニトログリセリンの累積透過量を経
時的に示し、吸湿剤の添加量としては全体量に対し、1
は0W/W%、2は50W/W%である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 45/00 47/30 E

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】疎水性薬物、薬物親和性及び親水性を有す
    る基剤及び該基剤に水分を供給するシステムからなる組
    成物。
  2. 【請求項2】水分を供給するシステムが吸湿剤である請
    求項1の組成物。
  3. 【請求項3】疎水性薬物と薬物親和性及び親水性を有す
    る基剤の総量に対して吸湿剤が15〜90%(W/W)
    である請求項2の組成物。
  4. 【請求項4】吸湿剤が潮解性化合物または液状吸湿性有
    機化合物である請求項3の組成物。
  5. 【請求項5】疎水性薬物と薬物親和性及び親水性を有す
    る基剤の総量に対して、疎水性薬物が1〜30%(W/
    W)、薬物親和性及び親水性を有する基剤が70〜99
    %(W/W)である請求項3または4の組成物。
  6. 【請求項6】薬物親和性及び親水性を有する基剤がポリ
    オキシ低級アルキレン系化合物である請求項5の組成
    物。
  7. 【請求項7】疎水性薬物がニトログリセリンであり、薬
    物親和性及び親水性を有する基剤がポリオキシエチレン
    系化合物である請求項5の組成物。
  8. 【請求項8】組成物全体に対する各成分の割合がニトロ
    グリセリン0.5〜30%(W/W)、ポリオキシエチ
    レン系化合物からなる薬物親和性及び親水性を有する基
    剤35〜90%(W/W)、潮解性化合物10〜50%
    (W/W)である請求項7の組成物。
  9. 【請求項9】潮解性化合物がカルシウムまたはマグネシ
    ウムの塩化物もしくは硝酸塩である請求項8の組成物。
  10. 【請求項10】ポリオキシエチレン系化合物がラノリン
    類のポリオキシエチレン付加体である請求項8の組成
    物。
  11. 【請求項11】請求項1の組成物と粘着基剤を必須成分
    とする貼付剤。
JP32118194A 1994-01-31 1994-12-01 経皮吸収組成物 Pending JPH07252136A (ja)

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JP32118194A JPH07252136A (ja) 1994-01-31 1994-12-01 経皮吸収組成物

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JP6-25871 1994-01-31
JP2587194 1994-01-31
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JP32118194A Pending JPH07252136A (ja) 1994-01-31 1994-12-01 経皮吸収組成物

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