JPH07252220A

JPH07252220A - ピロリジノン誘導体

Info

Publication number: JPH07252220A
Application number: JP932895A
Authority: JP
Inventors: Hajime Iizuka; 肇飯塚; Takahisa Oguchi; 貴久小口; Yoji Aoki; 要治青木; Norio Oto; 範雄大戸; Kazutoshi Horigome; 和利堀込; Takaichi Miwa; 高市三輪; Takeshi Kamioka; 健神岡; Akiji Kawashima; 章治川島
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1995-10-03
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: JP3786985B2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、シグマ受容体作用を有するピ
ロリジノン誘導体を提供することにある。【構成】本発明によれば、一般式（１）で表されるピロリジノン誘導体あるいは、その塩を有効
成分として含有する抗精神病薬及び虚血性脳疾患治療薬
が提供される。【効果】本発明の化合物は、錐体外路系副作用を誘発す
ることなく精神病に対して治療効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なピロリジノン誘
導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性
脳疾患治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】精神分裂病は１３０人に１人という高率
で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格
が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしま
い、社会的にも大きな問題である。この病気の原因とし
て、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。ク
ロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬
が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるもの
といえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に、急性ジ
ストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用
または、遅発性ディスキネジアを高率に発現させること
が知られており、大きな問題となっている。これに対し
て近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのア
プローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はその
ひとつである。シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ−１０
０４７が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発すること
が明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬
が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となること
が期待される。この種の薬物としてはリムカゾール（Ｒ
ｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容体に
対する親和性および特異性は未だ不充分である。医薬品
用途としては、式Ｉに示される化合物が特開昭５１−９
５０７９号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特性を有す
ると報告されている。

【０００３】

【化１０】［式Ｉ中、ＲはＨ，低級アルキル、ベンジルからなる群
から選択され；Ｒ¹はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフルオ
ロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ
²はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａは
ヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級アル
コキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数
１，２または３である。］他の医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が抗
痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、
Ｂｕｔｌｅｒ他，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉ
ｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，６８４−６９１
（１９８４）に記載されている。

【０００４】

【化１１】式ＩＩＩに相当する構造を持つ化合物

【０００５】

【化１２】［式ＩＩＩ中、Ｘは一般にＣ_2-4置換または未置換のア
ルキレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキ
レン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等の
ような架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジ
ニル、ベンゾイソチアゾリル環系である］が抗精神病、
抗不安、鎮吐、認識力増強、抗痴呆活性を持つと報じら
れ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，
７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎ
ｏ．４，５２４，２０６に記載されている。式ＩＶで表
される化合物

【０００６】

【化１３】［式ＩＶ中、Ｘは水素または塩素である］が鎮痛特性と
同時に弱い抗炎症作用を示すことが、Ｍａｌａｗｓｋａ
他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特
性”，ＰｏｌｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）
に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許
Ｎｏ．４，８２６，８４３に式Ｖの化合物が認識力およ
び記憶増強活性を持つと示されている。

【０００７】

【化１４】［式Ｖ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙ
はカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）または
メチレン、Ｒ¹は水素または低級アルキル、Ｚはピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ²，Ｒ³
−二置換ジアジニ−ル環である。ここでＲ^２，Ｒ^３はそ
れぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲ
ンから選ばれる。］その他に、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式
ＶＩの化合物がＳｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
６，３６０６−３６１０（１９９３））によって研究さ
れている。

【０００８】

【化１５】また、米国特許Ｎｏ．４，７６７，７５９に式ＶＩＩに
示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されてい
る。

【０００９】

【化１６】［式ＶＩＩ中、Ｒ¹は水素またはメチル基を表し、Ｒ²は
炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによ
りモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基または
ピリジル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって
いてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を
表すか、あるいはＲ³及びＲ⁴の２個の基は窒素原子と一
緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として
含有していてもよく、および場合によりメチル基により
置換されていてもよい飽和５または６員環を形成してい
るか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成してお
り、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に
存在する。］しかし、上記のいずれの化合物において
も、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を
示すという記載はない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、錐体外路性
副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を
提供することを目的とするものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決するためにピロリジノン骨格を有する化合物に
ついて鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高
い親和性を持つ新規のピロリジノン誘導体を見いだし、
本発明を完成させた。即ち、本発明は下記一般式（１
ａ）または（１ｂ）

【００１２】

【化１７】｛式（１ａ）または（１ｂ）中、Ｒは炭素数１から１２
のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換ま
たは無置換のフェニルアルキル基あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎは１〜３の整数を
表す。Ｘは下記一般式（２）

【００１３】

【化１８】（式（２）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニルアルキル基、置換及
び無置換のフェニル基、炭素数９から１５の水素化縮合
多環炭化水素基およびヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水
素原子の時Ｚがアルキル基になることはない。）あるい
は下記一般式（３）

【００１４】

【化１９】〔式（３）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕のいずれか
の構造を表す。｝で表されるピロリジノン誘導体あるい
はその塩である。

【００１５】好ましくは、式（１ａ）または（１ｂ）に
おいてＲが炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数
３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状
構造を有するアルキル基、置換または無置換のフェニル
基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素
数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎが１であ
るピロリジノン誘導体あるいはその塩である。さらに好
ましくは、下記一般式（４）

【００１６】

【化２０】｛式（４）中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖アルキル
基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から
１２の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換
のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カ
ルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低
級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる
群より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無
置換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェ
ニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）
あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基
を表す。Ｘは下記一般式（５）

【００１７】

【化２１】〔式（５）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８の直鎖ア
ルキル基、炭素数３から８の分岐アルキル基、炭素数３
から８の環状構造を有するアルキル基、炭素数２から８
の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基
（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を１から３個有する）、炭素数９か
ら１５の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子
を１つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原
子の時Ｚがアルキル基になることはない。〕あるいは下
記一般式（６）

【００１８】

【化２２】〔式（６）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩であるま
たは、下記一般式（７）

【００１９】

【化２３】｛式（７）中、Ｒは炭素数１から１２の直鎖アルキル
基、炭素数３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から
１２の環状構造を有するアルキル基、置換または無置換
のフェニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カ
ルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基低級
パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群
より選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置
換のフェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、
水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、
低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアル
キル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル
基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）ある
いは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基を表
す。Ｘは下記一般式（８）

【００２０】

【化２４】〔式（８）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８の直鎖ア
ルキル基、炭素数３から８の分岐アルキル基、炭素数３
から８の環状構造を有するアルキル基、炭素数２から８
の不飽和アルキル基、置換または無置換のフェニル基
（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を１から３個有する）、置換または無置換のフェ
ニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、
カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級
アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、
低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基からな
る群より選ばれた基を１から３個有する）、炭素数９か
ら１５の水素化縮合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子
を１つ含む五員環ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原
子の時Ｚがアルキル基になることはない。〕あるいは下
記一般式（９）

【００２１】

【化２５】〔式（９）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表されるピロリジノン誘導体あるいはその塩である。

【００２２】以下、本発明を詳細に説明する。本発明
において、Ｒの炭素数１から１２の直鎖アルキル基と
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−ドデシル等である。炭素数３から１２の分岐ア
ルキル基とは、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシ
ル基、３−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、
１−エチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、
１，５−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、
１−メチルヘプチル基、ｔ−オクチル基等である。炭素
数３から１２の環状構造を有するアルキル基とは、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロ
ヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチル
シクロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチ
ル基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基、シクロ
プロピルメチル基等である。炭素数９から１５の水素化
縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチル）基、５−インダニル基、４−（１，２
−シクロペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニル）
基、７ーアセナフテニル基等である。フェニルアルキル
基とはベンジル基、フェネチル基等である。

【００２３】Ｒの置換フェニル基の置換基について詳し
く述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロ
アルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ
基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチ
ルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級
アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ基等を示す。

【００２４】低級アミノアルキル基とは、例えばアミノ
メチル基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル
基、２−アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基
とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、２−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示
す。低級アシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイ
ル基、ブタノイル基等を示す。低級アシルアミノ基と
は、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、
ブタノイルアミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ
基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えば
トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示
す。低級パーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばト
リフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を
示す。

【００２５】Ｒの置換フェニルアルキル基の置換基につ
いては、前記フェニル基の置換基と同じである。

【００２６】Ｚの炭素数１から８の直鎖アルキル基とは
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等で
ある。炭素数３から８の分岐アルキル基とは、イソプロ
ピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルペン
チル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル
基、２，３−ジメチルブチル基、１，５−ジメチルヘキ
シル基、２−エチルヘキシル基、１−メチルヘプチル
基、ｔ−オクチル基等である。炭素数３から８の環状構
造を有するアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチ
ルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シ
クロオクチル基、シクロプロピルメチル基等である。炭
素数２から８の不飽和アルキル基とは、ビニル基、１−
プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロ
ピニル基、プロパルギル基、３−ブテニル基、４−ペン
テニル基、５−ヘキセニル基、２，５−ヘキサジエニル
基等である。フェニルアルキル基とは、例えばベンジ
ル基、フェネチル基等である。炭素数９から１５の水素
化縮合多環炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチル）基、５−インダニル基、４−（１，
２−シクロペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニ
ル）基、７ーアセナフテニル基等である。ヘテロ原子を
１つ含む５員環ヘテロ環基とは、例えば２−ピロリル
基、２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、
２−テトラヒドロフリル基等を示す。Ｚの置換フェニル
基の置換基について詳しく述べる。ハロゲン原子とはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。低
級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペン
チル基等を示す。

【００２７】シクロアルキル基とは、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキ
シ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキ
シ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基
等を示す。低級アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチ
ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を示す。低級アミノアル
キル基とは、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル
基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示
す。低級アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ
基、ブチルチオ基等を示す。低級アシル基とは、例えば
アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。
低級アシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プ
ロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。低
級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロア
ルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフ
ルオロエチル基等を示す。低級パーフルオロアルキルオ
キシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフ
ルオロエトキシ基等を示す。Ｚの置換フェニルアルキル
基の置換基については、前記置換フェニル基の置換基と
同じである。Ｗの炭素数９から１５の水素化縮合多環
炭化水素基とは１−（１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチル）基、５−インダニル基、４−（１，２−シクロ
ペンタ−１’３’−ジエノシクロオクテニル）基、７ー
アセナフテニル基等である。

【００２８】Ｗの置換フェニル基の置換基について詳し
く述べる。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子を示す。低級アルキル基とは、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を示す。シクロ
アルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。
低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ
基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチ
ルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級
アルキルアミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ基等を示す。低級アミノアルキル基と
は、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−
アミノプロピル基、２−アミノブチル基等を示す。低級
アルキルチオ基とは、例えばメチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基、２−メチルエチルチオ基、ブチル
チオ基等を示す。低級アシル基とは、例えばアセチル
基、プロパノイル基、ブタノイル基等を示す。低級アシ
ルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイ
ルアミノ基、ブタノイルアミノ基等を示す。

【００２９】低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメ
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級
パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチ
ル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パーフル
オロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキ
シ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。本発明の化
合物は、例えば下記反応式−１に示す方法により製造で
きる。反応式−１

【００３０】

【化２６】（式中Ｒ、Ｘは前記に同じ。Ｒ’はメチル基あるいはエ
チル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基ある
いはメシルオキシ基を表す。）化合物（１０）を不活性溶媒中、還元することによって
化合物（１１）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、
好ましくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５
〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、もし
くはこれらの混合物が挙げられる。還元の反応試剤とし
ては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化リチウムアルミニウムと塩化アルミニ
ウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムと塩化カルシウムの組み合わせ、水素化
ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムの組み合わせ等を
使用できる。

【００３１】化合物（１１）をチオニルまたはリンハラ
イドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシ
ルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメ
シルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドのような不活性有機溶剤をを使用して、室温か
ら使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体とし
て生成されるハロメチル化合物あるいはトシルまたはメ
シルエステルは単離してもよく、またはそのままさらに
反応させることもできる。

【００３２】これらの生成物をＨＸで表されるアミンと
反応させると一般式（１３）の相当する目的化合物が得
られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはジメチルホル
ムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃で
あり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって
変わる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、等の無機塩基の他、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機
塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反
応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等
のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。
上記反応におけるＨＸで表される化合物と一般式（１
２）で表される化合物との使用割合は、特に限定されな
いが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましく
は等モル〜５倍モルとすればよい。ここで一般式（１
０）で表される化合物は例えば以下のように合成され
る。反応式−２

【００３３】

【化２７】反応式−３

【００３４】

【化２８】（式中Ｒ、Ｒ’は前記に同じ）ピロリジノンの３位置換体（１５）は、Ｒ−ＮＨ₂で表
されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを脱水縮合し
て製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、
好ましくは１５０〜３００℃の温度条件下５時間〜２０
時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必
要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られ
た化合物（１４）を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキ
シカルボニル基導入により化合物（１５）を得る。反応
温度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３
〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用い
られる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ブチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール類あるいはジメチルホルムアミ
ドが挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試
剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホス
ホノギ酸エチル、シュウ酸エチル、シアノギ酸エチル等
のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム等の無機塩基等の他、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンウンデセン−
７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。

【００３５】ピロリジノン４位置換体（１７）は、Ｒ−
ＮＨ₂で表されるアミン誘導体とイタコン酸とを脱水縮
合させることによって製造される。この反応は無溶媒
で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温
度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間
反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を
加えてもよい。得られた化合物（１６）を、メタノール
あるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸の
ような触媒存在下還流することにより、化合物（１７）
が得られる。

【００３６】本発明の一般式（１３）の化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その
酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素
酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般
式（１３）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物と
して用いることができる。なお、上記一般式で表される
本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有してい
る。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、ま
たはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存
在することができる。かくして、本発明はこの様に規定
したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に
有効成分化合物として用いることができる。

【００３７】上記各反応式に示される目的とする化合物
は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さら
に生成することができる。この分離および精製手段とし
ては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグ
ラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を活用できる。以
下に本発明の化合物を具体的に（表−１）［表１−表６
３］および（表−２）［表６４−表１２６］に列挙す
る。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるもので
はない。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】

【表７】

【００４５】

【表８】

【００４６】

【表９】

【００４７】

【表１０】

【００４８】

【表１１】

【００４９】

【表１２】

【００５０】

【表１３】

【００５１】

【表１４】

【００５２】

【表１５】

【００５３】

【表１６】

【００５４】

【表１７】

【００５５】

【表１８】

【００５６】

【表１９】

【００５７】

【表２０】

【００５８】

【表２１】

【００５９】

【表２２】

【００６０】

【表２３】

【００６１】

【表２４】

【００６２】

【表２５】

【００６３】

【表２６】

【００６４】

【表２７】

【００６５】

【表２８】

【００６６】

【表２９】

【００６７】

【表３０】

【００６８】

【表３１】

【００６９】

【表３２】

【００７０】

【表３３】

【００７１】

【表３４】

【００７２】

【表３５】

【００７３】

【表３６】

【００７４】

【表３７】

【００７５】

【表３８】

【００７６】

【表３９】

【００７７】

【表４０】

【００７８】

【表４１】

【００７９】

【表４２】

【００８０】

【表４３】

【００８１】

【表４４】

【００８２】

【表４５】

【００８３】

【表４６】

【００８４】

【表４７】

【００８５】

【表４８】

【００８６】

【表４９】

【００８７】

【表５０】

【００８８】

【表５１】

【００８９】

【表５２】

【００９０】

【表５３】

【００９１】

【表５４】

【００９２】

【表５５】

【００９３】

【表５６】

【００９４】

【表５７】

【００９５】

【表５８】

【００９６】

【表５９】

【００９７】

【表６０】１５０

【表６１】

【００９８】

【表６２】

【００９９】

【表６３】

【０１００】

【表６４】

【０１０１】

【表６５】

【０１０２】

【表６６】

【０１０３】

【表６７】

【０１０４】

【表６８】

【０１０５】

【表６９】

【０１０６】

【表７０】

【０１０７】

【表７１】

【０１０８】

【表７２】

【０１０９】

【表７３】

【０１１０】

【表７４】

【０１１１】

【表７５】

【０１１２】

【表７６】

【０１１３】

【表７７】

【０１１４】

【表７８】

【０１１５】

【表７９】

【０１１６】

【表８０】

【０１１７】

【表８１】

【０１１８】

【表８２】

【０１１９】

【表８３】

【０１２０】

【表８４】

【０１２１】

【表８５】

【０１２２】

【表８６】

【０１２３】

【表８７】

【０１２４】

【表８８】

【０１２５】

【表８９】

【０１２６】

【表９０】

【０１２７】

【表９１】

【０１２８】

【表９２】

【０１２９】

【表９３】

【０１３０】

【表９４】

【０１３１】

【表９５】

【０１３２】

【表９６】

【０１３３】

【表９７】

【０１３４】

【表９８】

【０１３５】

【表９９】

【０１３６】

【表１００】

【０１３７】

【表１０１】

【０１３８】

【表１０２】

【０１３９】

【表１０３】

【０１４０】

【表１０４】

【０１４１】

【表１０５】

【０１４２】

【表１０６】

【０１４３】

【表１０７】

【０１４４】

【表１０８】

【０１４５】

【表１０９】

【０１４６】

【表１１０】

【０１４７】

【表１１１】

【０１４８】

【表１１２】

【０１４９】

【表１１３】

【０１５０】

【表１１４】

【０１５１】

【表１１５】

【０１５２】

【表１１６】

【０１５３】

【表１１７】

【０１５４】

【表１１８】

【０１５５】

【表１１９】

【０１５６】

【表１２０】

【０１５７】

【表１２１】

【０１５８】

【表１２２】

【０１５９】

【表１２３】

【０１６０】

【表１２４】

【０１６１】

【表１２５】

【０１６２】

【表１２６】

【０１６３】こうして得られる有効成分化合物は、シグ
マ受容体作用薬として有効であり、これらは一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤、等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。

【０１６４】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とする
ことができる。

【０１６５】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。

【０１６６】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製する場合、
液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているも
の、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有さ
せてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。

【０１６７】本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜
７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよ
い。

【０１６８】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直
腸内投与される。

【０１６９】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当た
り体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有され
るのが望ましい。

【０１７０】

【実施例】以下に本発明の実施例として、化合物の製造
例、医薬製剤の製剤例、さらに試験例を挙げて詳細に説
明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定される
ものではない。

【０１７１】実施例１［１−１］イタコン酸１７．１ｇ（１３１ｍｍｏ
ｌ）とシクロヘキシルアミン１５．０ｍｌ（１３１ｍ
ｍｏｌ）を混合し、１４０℃で１時間反応させた。冷却
後固体をアセトンで洗浄し，１−シクロヘキシル−２−
オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（１−１）１９．
６ｇを得た。

【０１７２】［１−２］化合物１−１１４．５ｇ
（６８．５ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに懸濁さ
せ、濃硫酸０．５ｍｌを加えて４時間還流した。溶媒
を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を溜去し、１−シ
クロヘキシル−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸
エチル（１−２）１４．１ｇを得た。

【０１７３】［１−３］化合物（１−２）６．１ｇ
（２５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇ（２５．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、還流下６時間かけて、メタノール３ｍｌ
をＴＨＦ１００ｍｌに溶かした溶液を滴下した。水を
加えて反応を停止し酢酸エチルで抽出後、乾燥して溶媒
を溜去し、１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル
−２−ピロリジノン（１−３）３．５ｇを得た。

【０１７４】［１−４］化合物（１−３）３．０ｇ
（１５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶
かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド７．７ｍｌ、
次いでピリジン８．５ｍｌを加え、室温で２時間反応
させた。飽和重曹水を加えて５時間攪拌し、有機層を分
離して乾燥後溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で
精製し、１−シクロヘキシル−２−オキソ−４−ピロリ
ジン−４−イル−メチルメシラート（１−４）４．２ｇ
を得た。

【０１７５】［１−５］化合物（１−４）１．４ｇ
（５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍｌに溶か
し、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペ
リジン１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
１．０ｇ、ヨウ化カリウム０．１ｇを加えて１０時間還
流した。不溶物を濾過し溶媒を溜去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３
０／１）で精製し、４−〔４−（４−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシピペリジノメチル〕−１−シクロヘキ
シル−２−ピロリジノン（１−５）１．９ｇを得た。
化合物（１−５）をメタノール中塩酸／ジオキサンを用
い塩酸塩２．１ｇを得た。ｍｐ２８０−２８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．３７（４Ｈ，ｍ）、１．６
９（６Ｈ，ｍ）、２．２−２．８（１２Ｈ，ｍ）、３．
１３（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．９５
（１Ｈ，ｍ）、７．２９（４Ｈ，ｍ）

【０１７６】実施例２［２−１］３７．６ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを
１００ｍｌのクロロホルムに懸濁させ、２５．０ｇの
１，３−ベンゾジオキソールを加えて３時間還流した。
室温に冷却後、水、炭酸ナトリウム水、水で洗浄、乾燥
濃縮し残留物を減圧蒸留して３９．６ｇの５−ブロモ−
１，３−ベンゾジオキソール（２−１）を得た。

【０１７７】［２−２］マグネシウム細片１．３５ｇ
を２０ｍｌのＴＨＦと混合し（２−１）１１．０ｇのＴ
ＨＦ５０ｍｌ溶液の内５ｍｌを加えて加温した。反応が
進行したので残りの溶液を１０分間で滴下した後、１時
間還流してグリニャール試薬を得た。この溶液を室温に
冷却後、１−ベンジル−４−ピペリドン９．５ｇのＴＨ
Ｆ溶液を４５分かけて滴下した。１時間かき混ぜた後、
５０℃でさらに１時間反応した。濃縮後、残留物を塩化
アンモニウム溶液と混合してよくかき混ぜ酢酸エチルで
抽出、水洗、乾燥、濃縮、残留物にＩＰＡを加えて結晶
化、濾取、ＩＰＡで洗浄し１−ベンジル−４−ヒドロキ
シ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペ
リジン（２−２）８．０ｇを得た。

【０１７８】［２−３］８．０ｇの（２−２）を８０
ｍｌのメタノールと６．１ｍｌの４Ｎ塩酸にとかし、１
０％Ｐｄ／Ｃ存在下、常温常圧水素添加反応を行い、２
時間後触媒を濾別、濾液を濃縮、エーテルを加えて結晶
化、濾取、エーテルで洗浄して５．６ｇの４−ヒドロキ
シ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペ
リジン塩酸塩（２−３）を得た。

【０１７９】［２−４］シクロヘキシルアミンの代わ
りにｍ−アミノベンゾトリフルオライド１６．１ｇ
（０．１ｍｏｌ）を用いる以外は実施例１の工程［１−
１、１−２、１−３］と同様の操作を行い、１−（３−
トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピ
ロリジノン（２−４）６．０ｇを得た。化合物（２−
４）４．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジ
ン塩酸塩２．７５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を用いて実
施例１の工程［１−４、１−５］と同様にして４−［４
−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ピペリジン−１−イルメチル］−１−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン塩酸塩
３．９ｇを得た。ｍｐ２０２．５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
１．５５−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．０−２．２（２
Ｈ，ｍ）、２．４−２．６（５Ｈ，ｍ）、２．７−２．
９（４Ｈ，ｍ）、３．７−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．
９５（２Ｈ，ｓ）、６．７５−７．０５（３Ｈ，ｍ）、
７．４−８．０（４Ｈ，ｍ）

【０１８０】実施例３ｐ−アニシジンを用いて実施例１の工程［１−１、１−
２、１−３、１−４］と同様にして１−（４−メトキシ
フェニル）−４−（メシルオキシメチル）−２−ピロリ
ジノン（３−１）を合成し、この化合物（３−１）
３．２５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸
塩２．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を実施例１の工程
［１−５］と同様に操作して、４−［４−（４−クロロ
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
１−イルメチル］−１−（４−メトキシフェニル）−２
−ピロリジノン塩酸塩１．０ｇを得た。

【０１８１】ｍｐ２１４−２１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
２．３５−２．８５（９Ｈ，ｍ）、３．１−３．２（２
Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．６５−４．０
（２Ｈ，ｍ）、６．０７（１Ｈ，ｓ）、６．８５−６．
９５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．６（６Ｈ，ｍ）

【０１８２】実施例４［４−１］アニリン３０．１ｇ（０．３２３ｍｏ
ｌ）とγ−ブチロラクトン３０．６ｇ（０．３５５ｍ
ｌ）を混合し、塩酸７ｍｌを加えて、４時間還流し
た。さらにバス温１９０−２００℃で３時間反応した。
冷却後２Ｎ塩酸５０ｍｌを加えてスラッジし、濾過後水
洗し乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（６／４）から再
結晶し１−フェニル−２−ピロリジノン（４−１）２
７．２ｇを得た。

【０１８３】［４−２］水素化ナトリウム（６０％ｏ
ｉｌ）２２．１ｇ（０．５５３ｍｏｌ）をトルエン２
００ｍｌと混合し、炭酸ジエチル６１．５ｇ（０．５
２１ｍｏｌ）を加え、次いで還流下で化合物（４−１）
２５．０ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を含むトルエン溶液
２００ｍｌを２．５時間かけて滴下した。５．５時間
還流した後、冷却し、氷水中に排出し、希塩酸で酸性に
し、有機層を分離し、水層からトルエンで２回抽出、先
の有機層とあわせて乾燥、濃縮後ヘキサン−エーテルを
加えて洗浄後、減圧乾燥して２−オキソ−１−フェニル
−３−ピロリジンカルボン酸エチル（４−２）１０．
５ｇを得た。

【０１８４】［４−３］化合物（４−２）１０．３
ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶
かし、無水塩化カルシウム１４．９５ｇ（４４．６ｍ
ｍｏｌ）を加えて溶解させた。次いで水素化ホウ素ナト
リウム２．０６ｇ（５４．４ｍｍｏｌ）を分割装入
し、氷冷下４５分攪拌した。氷水２０ｍｌと酢酸エチル
２０ｍｌを加え有機層を分液し、水層を酢酸エチル、ト
ルエン、エーテルで抽出し、先の有機層と一緒にし乾
燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３−
ヒドロキシメチル−１−フェニル−２−ピロリジノン
（４−３）３．８ｇを得た。

【０１８５】［４−４］化合物（４−３）２．１ｇ
（１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶
かし、トリエチルアミン１．１ｇ（１０．９ｍｌ）、
次いでメタンスルホニルクロリド１．２ｇ（１０．５
ｍｌ）を滴下して氷冷下３０分攪拌し、室温で２．５時
間反応した。トリエチルアミン０．３ｇ（３．０ｍｍｏ
ｌ）、メタンスルホニルクロリド０．４ｇ（３．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下しさらに４時間反応した。水洗、乾燥、濃
縮してメシル体を得た。メシル体、実施例２の工程（２
−３）で得られた４−ヒドロキシ−４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）ピペリジン塩酸塩２．１ｇお
よび炭酸カリウム２．７ｇをアセトニトトリル３５ｍｌ
中で８時間還流し、不溶物を濾別後濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０
／１）で精製して、３−［４−ヒドロキシ−４−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジン−１−イル
メチル］−１−フェニル−２−ピロリジノン６５０ｍｇ
を得た。フリー体５００ｍｇをメタノールに溶かし塩酸
／ジオキサンで酸性にし、濃縮し析出晶を濾取、エーテ
ルで洗浄して３−［４−ヒドロキシ−４−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ピペリジン−１−イルメチ
ル］−１−フェニル−２−ピロリジノン塩酸塩４６０ｍ
ｇｇを得た。ｍｐ２１１−２１３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
１．７１−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１７
（３Ｈ，ｍ）、２．３４−３．０４（８Ｈ，ｍ）、３．
８３（２Ｈ，ｍ）、５．９５２（２Ｈ，ｓ）、６．７７
−７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．
６４（２Ｈ，ｍ）

【０１８６】実施例５［５−１］２．４３ｇのマグネシウムを１００ｍｌの
ＴＨＦと混合し１６．３ｇの２−ブロモチオフェンを滴
下し、１時間還流してグリニャール試薬を調製した。室
温に冷却後１７．１ｇの１−エトキシカルボニル−４−
ピペリドンを滴下して１時間還流下にかき混ぜた。塩化
アンモニウムを含む氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し
た。この時不溶物が析出するがこれも目的物である。抽
出液を濃縮すると結晶が得られた。先の析出物と混合
し、メタノールより再結晶、酢酸エチルで洗浄し４−ヒ
ドロキシ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジンカル
ボキシレート（５−１）を得た。

【０１８７】［５−２］１２．８ｇの（５−１）を１
２０ｍｌのＩＰＡに溶かし５．０ｇの水酸化カリウム
を加えて６時間還流下かき混ぜた。さらに５．０ｇの水
酸化カリウムを追加して６時間還流した。冷却後、不溶
物を濾取、濾液を濃縮した。残留物と先の不溶物を併せ
て水にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥濃縮
後、エーテルを加えて結晶化、濾取して４−（２−チエ
ニル）−４−ピペリジノール（５−２）６．９ｇを得
た。

【０１８８】［５−３］化合物（２−４）の代わりに
化合物（５−２）を用いる以外は実施例２の工程［２−
４］と同様にして４−（４−ヒドロキシ−４−（２−チ
エニル）ピペリジン−１−イルメチル）−１−（３トリ
フルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン塩酸塩を
得た。ｍｐ１９３（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）１．
９−２．１（３Ｈ，ｍ）２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ）
２．４−２．８５（９Ｈ，ｍ）３．６５−３．７５（１
Ｈ，ｍ）３．９−４．０（１Ｈ，ｍ）６．９５−７．０
５（２Ｈ，ｍ）７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）７．４−
７．５５（２Ｈ，２Ｈ，ｍ）

【０１８９】実施例６〜４７実施例１ないし５と同様にして製造し、それぞれの化合
物の融点（ｍｐ）およびＭＮＲで同定し、その結果を
（表−３）［表１２７−表１３５］に示す。

【０１９０】

【表１２７】

【０１９１】

【表１２８】

【０１９２】

【表１２９】

【０１９３】

【表１３０】

【０１９４】

【表１３１】

【０１９５】

【表１３２】

【０１９６】

【表１３３】

【０１９７】

【表１３４】

【０１９８】

【表１３５】

【０１９９】製剤例１４−〔４−（４−クロロフェニル）−４− ヒドロキシピペリジノメチル〕−１−シクロヘキシル−２−ピロリジノン塩酸塩１３０ｇクエン酸１ｇラクトース３５ｇリン酸二カルシウム７２ｇプルロニックＦ−６８３０ｇラウリル硫酸ナトリウム２０ｇポリビニルピロリドン１４ｇポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）５ｇポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）４５ｇコーンスターチ３３ｇ乾燥ステアリン酸ナトリウム３ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム３ｇエタノール適量本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫
酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮｏ．６０スク
リーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワック
ス１５００および同６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉
末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮ
ｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００
℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子をＮ
ｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合
し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

【０２００】得られた素錠をワニスで処理し、タルクを
散布し、湿気の吸収を防止する。素錠の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下
塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【０２０１】製剤例２４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノメチル］−１−シクロヘキシル−２−ピペリジノン塩酸塩５ｇポリエチレングリコール（分子量：４０００）０．３ｇ塩化ナトリウム１．０ｇポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート０．５ｇメタ重亜硫酸ナトリウム０．１ｇメチル−パラベン０．２ｇ注射用蒸留水１０．０ｍｌ上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび
塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の
蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却
し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートを、上記の溶液中に溶解させる。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌し
て、注射剤を調製する。

【０２０２】薬理試験例１Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒａｎｄ
Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎＭｕｌｔｉｐｌｅＳｉ
ｇｍａａｎｄＰＣＰＲｅｃｅｐｔｏｒＬｉｇａｎ
ｄｓ：ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＮｅｕｒｏｍ
ｏｄｕｌａ−ｔｉｏｎａｎｄＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｏｎ？，ＮＰＰＢｏｏｋｓ：ｐｐ３４１（１
９９２））を変更してσ₁受容体に対するラジオレセプ
ターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳
のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および³Ｈ
−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ ³Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏ
ｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベ
ートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅ
ｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａ
ｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒで３
ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアル
に入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩ
Ｉ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シン
チレーションカウンターにて受容体に結合した³Ｈ−ｌ
ｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定に
は（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用
した。各被験薬濃度における³Ｈ−ｌｉｇａｎｄの受容
体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００％、ｂ
ｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、結合率
が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ⁵⁰値とした。こ
れよりＫｉ値を次式より求めた。Ｋ_Dは³Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、
³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対す
る結合をＳｃａｔｃｈａｒｄｐｌｏｔすることにより
求めた。結果を（表−４）に示す。

【０２０３】（表−４） ─────────────────────────── 被験薬Ｋｉ（ｎＭ） ─────────────────────────── 実施例５の化合物１１実施例６の化合物４．７実施例７の化合物１２実施例１７の化合物１６実施例２９の化合物１４実施例３４の化合物６．５ ─────────────────────────── 薬理試験例２抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔ
ａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢
のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用
した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直
ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、
３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に
与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅ
ｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ１．５ｍｇ／ｋｇを皮下
投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定し
た。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％
は次式より算出した。抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正常群）／（コ
ントロール群−正常群）｝×１００］被験薬投与群：サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅコントロール群：ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅ正常群：ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ結果を（表−５）に示す。

【０２０４】（表−５） ────────────────────────────── 被験薬ｍＡＭＰ運動亢進抑制（％） ────────────────────────────── 実施例１の化合物５２実施例３の化合物６３実施例４の化合物１００実施例８の化合物５３実施例１２の化合物１００実施例１４の化合物５５実施例１６の化合物１００実施例１７の化合物１００実施例１８の化合物６６実施例１９の化合物８７．３実施例２０の化合物９７．２実施例２１の化合物９６．３実施例２４の化合物１００実施例２７の化合物９３実施例２８の化合物８８実施例２９の化合物５３実施例３１の化合物７１実施例３２の化合物８３実施例３３の化合物５９実施例３６の化合物６９実施例４０の化合物６９ ────────────────────────────── 本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有効性を示した
ものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわ
ち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内
に投与したが、死亡例は観察されなかった。

【０２０５】

【発明の効果】本発明により、従来問題であった錐体外
路系症状の副作用を誘発することのない、抗精神病薬を
提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚
血性脳疾患治療薬の効果も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭ 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/267 207/27 Ｚ 401/06 ２０７ 401/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 207:26 211:44） (Ｃ０７Ｄ 401/06 207:26 211:08） (Ｃ０７Ｄ 401/14 207:26 211:08） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:26 211:44 307:36） (Ｃ０７Ｄ 409/14 207:26 211:44 333:10） 207:26 211:44 317:48 (72)発明者大戸範雄千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内 (72)発明者堀込和利千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者三輪高市千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者神岡健千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者川島章治千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１ａ）または（１ｂ）【化１】｛式（１ａ）または（１ｂ）中、Ｒは炭素数１から１２
のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換ま
たは無置換のフェニルアルキル基あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎは１〜３の整数を
表す。Ｘは下記一般式（２）【化２】（式（２）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニルアルキル基、置換及
び無置換のフェニル基、炭素数９から１５の水素化縮合
多環炭化水素基およびヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水
素原子の時Ｚがアルキル基になることはない。）あるい
は下記一般式（３）【化３】〔式（３）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕のいずれか
の構造を表す。｝で表されるピロリジノン誘導体あるい
はその塩。
【請求項２】式（１ａ）または（１ｂ）においてＲが炭
素数１から１２のアルキル基、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）、置換または無置換の
フェニルアルキル基（置換基としてハロゲン原子、水酸
基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、
低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低
級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアル
キル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル
基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）ある
いは炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、ｎ
が１である請求項１記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩。
【請求項３】下記一般式（４）【化４】｛式（４）中、Ｒは炭素数１から１２のアルキル基、置
換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェ
ニル基からなる群より選ばれた基を１から３個有す
る）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基
としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低
級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル
基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、
低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキ
ルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１
から３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮
合多環炭化水素基を表す。Ｘは下記一般式（５）【化５】〔式（５）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハ
ロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノ
アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級
アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パー
フルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ
基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個
有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置
換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキ
シ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロ
アルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた
基を１から３個有する）、炭素数９から１５の水素化縮
合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を１つ含む五員環
ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原子の時Ｚがアルキ
ル基になることはない。〕あるいは下記一般式（６）【化６】〔式（６）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表される請求項２記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩
【請求項４】下記一般式（７）【化７】｛式（７）中、Ｒは炭素数１から１２のアルキル基、置
換または無置換のフェニル基（置換基としてハロゲン原
子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル
基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルア
ミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロ
アルキル基低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニ
ル基からなる群より選ばれた基を１から３個有する）、
置換または無置換のフェニルアルキル基（置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオ
キシ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から
３個有する）あるいは炭素数９から１５の水素化縮合多
環炭化水素基を表す。Ｘは下記一般式（８）【化８】〔式（８）中、Ｙは水素原子、水酸基、シアノ基あるい
はカルバモイル基を表し、Ｚは炭素数１から８のアルキ
ル基、置換または無置換のフェニル基（置換基としてハ
ロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アミノ
アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級
アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級パー
フルオロアルキル基、低級パーフルオロアルキルオキシ
基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３個
有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基（置
換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、ア
ミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキ
シ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフルオロ
アルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ばれた
基を１から３個有する）、炭素数９から１５の水素化縮
合多環炭化水素基あるいはヘテロ原子を１つ含む五員環
ヘテロ環基を表す。但し、Ｙが水素原子の時Ｚがアルキ
ル基になることはない。〕あるいは下記一般式（９）【化９】〔式（９）中、Ｗは水素原子、置換または無置換のフェ
ニル基（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモ
イル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ
基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パー
フルオロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より
選ばれた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から
１５の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕を表す。｝
で表される請求項２記載のピロリジノン誘導体あるいは
その塩。
【請求項５】Ｒ−ＮＨ₂〔Ｒは炭素数１から１２のアル
キル基、置換または無置換のフェニル基（置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基低級パーフルオロアルキルオキ
シ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３
個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基
（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５
の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕とイタコン酸と
を縮合させ、これをエステル化し、還元し、メシル化
し、環状アミンと反応させることによる請求項３記載の
ピロリジノン誘導体およびその塩の製造方法。
【請求項６】Ｒ−ＮＨ₂〔Ｒは炭素数１から１２のアル
キル基、置換または無置換のフェニル基（置換基として
ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
ミノアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、
低級アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、低級
パーフルオロアルキル基低級パーフルオロアルキルオキ
シ基、フェニル基からなる群より選ばれた基を１から３
個有する）、置換または無置換のフェニルアルキル基
（置換基としてハロゲン原子、水酸基、カルバモイル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキレンジ
オキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パーフル
オロアルキルオキシ基、フェニル基からなる群より選ば
れた基を１から３個有する）あるいは炭素数９から１５
の水素化縮合多環炭化水素基を表す。〕とγ−ブチロラ
クトンとを縮合させ、これにアルコキシカルボニル基を
導入し、還元し、メシル化し、環状アミンと反応させる
ことによる請求項４記載のピロリジノン誘導体およびそ
の塩の製造方法。
【請求項７】請求項１から４のいずれか１項記載の化合
物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。
【請求項８】請求項１から４のいずれか１項記載の化合
物を有効成分として含有してなる虚血性脳疾患治療薬。