JPH0940667A - ピロリジノン誘導体およびその光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シグマ受容体に親和性を有するピロリジノン
誘導体の光学分割体およびその分割方法を提供するこ
と。 【構成】 本発明は、下記構造式（１） 【化１】 で示されるピロリジノン誘導体の３位の置換基が（Ｒ）
配置である光学活性体を対応するラセミ体から光学分割
剤を用いて分割し、抗精神病薬の有効成分として用い
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗精神病薬の活性
成分として有用な、ピロリジノン環の３位の置換基が
（Ｒ）配置である光学活性ピロリジノン誘導体及びその
光学分割方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会において、痴呆症、精神分裂
症、不安症、うつ病、脳虚血による神経細胞死等の中枢
神経疾患は、大きな問題となってきており、これらを治
療、改善あるいは予防する方法の確立への要望が特に強
まってきている。

【０００３】例えば、精神分裂病は１３０人に１人とい
う高率で発生し、特に青年期に多発する傾向があり、大
きな社会問題となっている。精神分裂病の原因の１つと
しては、脳内でのドーパミン伝達異常が指摘されてお
り、クロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン
拮抗薬が抗精神病薬として有効であることはこの指摘を
裏付けるものといえる。

【０００４】しかし、ドーパミン拮抗薬は、抗精神病薬
としての有効性とともに、急性ジストニア、パーキンソ
ニズム及び遅発性ジスキネジアのような錐体外路性副作
用を発現させることが知られており、問題となってい
る。

【０００５】これに対して、近年、従来の作用機序とは
異なる側面からのアプローチが試みられている。

【０００６】例えば、シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ
−１００４７はヒトに対して精神病様の作用を誘発する
ことが明かになっており、この作動薬に対する拮抗剤は
抗精神病薬として作用が期待できる。しかも、このシグ
マ受容体への作用を利用するので、錐体外路性副作用の
併発の危険性も格段に低減できることが期待される。ま
た、このようなシグマ受容体作用薬は、痴呆症、不安
症、うつ病、脳虚血による神経細胞死等の他の中枢神経
疾患のみならず、消化器系疾患や免疫系疾患、あるいは
喘息等に対する治療効果も期待されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】シグマ受容体作動薬の
拮抗薬としては、リムカゾール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）
が知られているが、シグマ受容体に対する親和性及び特
異性は未だ不十分である。

【０００８】本発明者らは、シグマ受容体作用薬として
有用な化合物について種々の検討を行い、特定構造のピ
ロリジノン誘導体がシグマ受容体作用薬として優れた特
性を有することを見い出した。更に、このピロリジノン
誘導体のラセミ体を光学分割して得られるピロリジノン
環の３位の置換基が（Ｒ）配置である光学異性体が、シ
グマ受容体への親和性、薬剤としての有効性の点で、更
に改善されたものになることを見い出し、本発明を完成
した。

【０００９】本発明の目的は、シグマ受容体に対する親
和性、薬剤としての有効性等について、より改善された
シグマ受容体作用薬を提供することにある。

【００１０】本発明の他の目的は、シグマ受容体作用薬
として有用なピロリジノン誘導体のラセミ体を効率良く
光学分割できる方法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明の光学活性ピロリ
ジノン誘導体は、下記式（１）

【００１２】

【化９】 ［上記式（１）中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素
原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロ
アルキル基あるいは炭素数１〜３のパーフルオロアルコ
キシ基を示し、Ｒ³は水素原子、水酸基、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１
〜３のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜３のパーフ
ルオロアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ
基あるいは炭素数３〜５のアルキニルオキシ基を示し、
ｎは４〜７の整数を示す］で表されることを特徴とす
る。

【００１３】この光学活性体は、その薬学的に許容され
る塩の形として所望とする用途に利用することもでき
る。この光学活性体及びその薬学的に許容される塩は、
痴呆症、精神分裂病、不安症、うつ病、脳虚血による神
経細胞死等の中枢神経疾患の治療薬として有用であり、
また、消化器系疾患、免疫系疾患、あるいは喘息等の呼
吸器系疾患に対する治療薬としての効果も期待される。

【００１４】この光学活性体は、そのラセミ体と光学分
割剤よりジアステレオマー塩の混合物を得る工程と、該
ジアステレオマー塩の混合物から、この光学活性体を含
むジアステレオマー塩を分離する工程と、分離されたジ
アステレオマー塩からこの異性体を分離、回収する工程
とを有する光学分割方法によって得ることができる。

【００１５】

【発明の実施の形態】上記式（１）におけるＲ¹、Ｒ²の
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を挙げることができる。

【００１６】Ｒ¹、Ｒ²の炭素数１〜６のアルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メ
チルペンチル基等を挙げることができる。これらの中で
は、炭素数１〜４のものが好ましい。

【００１７】Ｒ¹、Ｒ²の炭素数１〜６のアルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプ
ロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２
−エチルプロポキシ基等を挙げることができる。これら
の中では、炭素数１〜４のものが好ましい。

【００１８】Ｒ¹、Ｒ²の炭素数１〜３のパーフルオロア
ルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、パ
ーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフ
ルオロイソプロピル基等を挙げることができる。これら
の中では、炭素数１〜２のものが好ましい。

【００１９】Ｒ¹、Ｒ²の炭素数１〜３のパーフルオロア
ルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ
基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロプロポキシ
基、パーフルオロイソプロポキシ基等を挙げることがで
きる。これらの中では、炭素数１〜２のものが好まし
い。

【００２０】Ｒ³の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロア
ルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基と
しては、Ｒ¹、Ｒ²で挙げられたものを同様に例示でき
る。

【００２１】Ｒ³の炭素数２〜５のアルケニルオキシ基
としては、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、
１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２
−ブテニルオキシ基、１，３−ブタジエニルオキシ基、
２−ペンテニルオキシ基等を挙げることができる。これ
らの中では、炭素数３のものが好ましい。

【００２２】Ｒ³の炭素数３〜５のアルキニルオキシ基
としては、例えば、２−プロピニルオキシ基、３−ブチ
ニルオキシ基、４−ペンチニルオキシ基等を挙げること
ができる。これらの中では、炭素数３のものが好まし
い。

【００２３】式（１）の化合物として好ましいものとし
ては、以下の式（２）〜（４）で示される化合物を挙げ
ることができる。

【００２４】

【化１０】 ［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、ｎは４〜７の
整数を示す。］

【００２５】

【化１１】 ［式（３）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ⁵は水酸
基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基、炭素
数１〜２のパーフルオロアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルケニルオキシ基あるいは炭素数３〜５のアルキニル
オキシ基を示す。］ 式（３）の化合物としては、Ｒ⁴がハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルキル基または炭素数１〜２のパーフルオ
ロアルキル基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパー
フルオロアルキル基または炭素数１〜２のパーフルオロ
アルコキシ基である化合物や、Ｒ⁴がハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数１〜４のパーフ
ルオロアルキル基であり、Ｒ⁵が２−プロピニルオキシ
基あるいは２−プロペニルオキシ基である化合物を好ま
しいものとして挙げることができる。その中でもＲ⁴が
ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチル基、Ｒ⁵がメ
トキシ基、トリフルオロメチルオキシ基あるいは２−プ
ロピニルオキシ基である化合物が特に好ましい。

【００２６】

【化１２】 ［式（４）中、Ｒ⁶、Ｒ⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるい
は炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ
⁸は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパーフルオ
ロアルキル基、炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ
基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基あるいは炭素数
３〜５のアルキニルオキシ基を示す。］ 以下に本発明の光学活性ピロリジノン誘導体の具体例を
列挙する。

【００２７】

【表１】表１

【００２８】

【表２】

【００２９】

【表３】 次に、本発明の光学活性ピロリジノン誘導体の製造方法
について説明する。まず、式（５）の化合物のラセミ体
は、例えば以下の反応ルート−１を利用して得ることが
できる。

【００３０】反応ルート−１

【００３１】

【化１３】 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³、ｎは式（１）におけるものと同様に
定義され、Ａはメチル基あるいはエチル基を表し、Ｌは
ハロゲン原子、トシルオキシ基あるいはメシルオキシ基
を表す。］ 化合物（１０）は、式（９）で表されるアニリン誘導体
とγ−ブチロラクトンを脱水縮合して製造される。この
反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜
２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１
０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のよ
うな酸触媒を加えてもよい。

【００３２】なお、１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−ピロリジノンを合成する場合は、例えば、
４−ブロモ−α，α，α−トリフルオロトルエンと２−
ピロリドンを出発原料に、銅粉を２−ピロリドンに対し
て等モルから数倍モル加え、上記と同様に反応させる方
法が利用できる。

【００３３】得られた化合物（１０）に、不活性溶媒
中、塩基存在下、アルコキシカルボニル基を導入するこ
とにより化合物（１１）が得られる。この反応の温度
は、３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃、反応
時間は３〜２０時間、好ましくは５〜１５時間の範囲と
することができる。用いられる不活性溶媒としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類が挙げられる。アルコキシカルボニル基導入用の
反応試剤としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸エチル等のエステル
類が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン
−７（ＤＢＵ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の
有機塩基等を使用できる。

【００３４】化合物（１１）を不活性溶媒中で還元する
ことによって化合物（１２）を得ることができる。反応
温度は−７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃であ
り、反応時間は１〜２０時間、好ましくは５〜１５時間
程度とすることができる。用いられる不活性溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類を単
独で、もしくは混合して使用できる。還元反応用の反応
試剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウムと塩化アルミニウムの組み合わ
せ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムの組み合
わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムの組
み合わせ等を使用できる。

【００３５】次に、チオニルまたはリンハライドを用い
て化合物（１２）をそのハロメチル化合物に、あるいは
トシルまたはメシルハライドを用いて化合物（１２）を
そのトシルまたはメシルエステルに変換する。これらの
中間体への変換反応は、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの
ような不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤の
沸点の間で行うのが好ましい。これらの中間体は、反応
系から単離してから次の反応に用いてもよいし、反応系
中にある状態でそのまま次の反応に用いてもよい。

【００３６】化合物（１３）を式（１４）で表されるア
ミンと反応させて式（５）で表されるピロリジノン誘導
体のラセミ体を得ることができる。この反応はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミド中で実施できる。反応温度は、５０〜１
５０℃の範囲であり、個別の条件はアミンの塩基度およ
び反応溶媒として用いられる溶剤の沸点等に応じて選択
するとよい。この反応はまたアミンの過剰中で、溶剤を
使用することなく実施することもできる。この反応に用
いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有
機塩基等を挙げることができる。また上記反応には、必
要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加するこ
とができる。上記反応における式（１３）の化合物と、
式（１４）のアミンの使用割合は、特に限定されない
が、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは
等モル〜５倍モル程度とすることができる。

【００３７】以上のようにして得られたラセミ体から、
光学分割剤を用いて目的とするピロリジノン環の３位の
置換基が（Ｒ）配置である光学活性体を得ることができ
る。この光学分割は、ピロリジノン誘導体のラセミ体に
光学分割剤を反応させてジアステレオマー塩を形成さ
せ、各ジアステレオマー塩の溶解度の差を利用して目的
とする光学活性ピロリジノン誘導体を得る方法によって
行うことができる。ここで使用する光学分割剤として
は、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性１０−カン
ファースルホン酸、光学活性ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸、光学活性チアゾリジン−４−カルボン酸、光学活性
３−フェニル乳酸、光学活性マンデル酸、光学活性カン
ファー酸、光学活性カンファン酸、光学活性ピログルタ
ミン酸、光学活性２’−ニトロタルトラニル酸、光学活
性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性３−ブロモ
カンファー−８−スルホン酸、光学活性リンゴ酸、光学
活性酒石酸、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン等
を挙げることができる。これらの中では、光学活性マン
デル酸、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性カンフ
ァン酸等の光学活性カルボン酸をより好適なものとして
挙げることができる。

【００３８】式（２）の光学活性ピロリジノン誘導体の
分割の場合、Ｒ⁴がハロゲン原子であり、ｎが５または
６、好ましくはＲ⁴が塩素原子であり、ｎが６である場
合には、光学分割剤は光学活性マンデル酸が特に好適で
ある。また、式（２）の化合物で、Ｒ⁴が炭素数１〜２
のパーフルオロアルキル基であり、ｎが５または６であ
る光学活性体の分割には、光学活性ジベンゾイル酒石酸
が特に好適である。

【００３９】式（３）の光学活性体の分割においては、
Ｒ⁴がハロゲン原子であり、Ｒ⁵が炭素数１〜４のアルコ
キシ基または炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基、
好ましくはＲ⁴が塩素原子またはトリフルオロメチル基
であり、Ｒ⁵がメトキシ基である場合は、光学活性マン
デル酸が特に好ましい。式（３）において、Ｒ⁴が炭素
数１〜２のパーフルオロアルキル基であり、Ｒ⁵が炭素
数１〜４のアルコキシ基、好ましくは、Ｒ⁴がトリフル
オロメチル基であり、Ｒ⁵がメトキシ基である場合は、
光学活性ジベンゾイル酒石酸が特に好適である。

【００４０】式（４）の光学活性体の分割において、Ｒ
⁶及びＲ⁷がハロゲン原子であり、Ｒ ⁸が水素原子または
炭素数１〜４のアルコキシ基、好ましくはＲ⁶及びＲ⁷が
塩素原子であり、Ｒ⁸がメトキシ基である場合には、光
学活性カンファン酸が特に好適である。

【００４１】光学分割剤の使用量は、ピロリジノン誘導
体のラセミ体に対して０．１〜５．０倍モル、好ましく
は０．５〜２．０倍モルとすることができる。溶媒とし
ては、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピ
ル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等が挙げられる。ジアステレオマー塩の起晶は０℃〜５
０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の温度範囲で行わせる
ことができる。

【００４２】かくして生成したジアステレオマー塩の結
晶を濾別することにより光学純度の高い（Ｒ）体あるい
は（Ｓ）体を得ることが出来るが、さらに光学純度を高
めたい場合は再結晶を数回繰り返せばよい。再結晶溶媒
は特に限定されないが、酢酸エチル、エタノール等が好
ましい。更に、優先晶出法により光学純度を高めること
もできる。

【００４３】ジアステレオマー塩からの目的とする光学
活性体の取得は、ジアステレオマー塩を水に溶解または
懸濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を作用させて脱
塩させ、生成した光学活性ピロリジノン誘導体を濾取あ
るいは抽出することにより容易に実施できる。

【００４４】本発明は、ラセミ体を光学分割すること
で、ラセミ体が有しているシグマ受容体への親和性をさ
らに向上させ、一方ドーパミン受容体への親和性は変化
させないことにより選択性の向上を達成したものであ
る。後述する薬理試験例に示されるとおり、光学分割に
より得られた（Ｒ）体は、抗精神病活性の高活性化（Ｅ
Ｄ ₅₀値が小さくなる）が達成でき、更にラセミ体で一部
観察された痙攣等の副作用は消失した。後述の表６に痙
攣誘発例が記載されているが、本発明の化合物の対応ラ
セミ体は抗精神病活性が発現する用量と副作用が発現す
る用量の差が大きいので、その用量を調節することでラ
セミ体のままでも抗精神病薬として使用することができ
るが、光学分割を行うことで活性と副作用の分割がなさ
れ、安全性が向上した。すなわち、本発明の光学活性
（Ｒ）体はシグマ受容体への親和性・選択性が向上し、
抗精神病活性が増大し、安全性が更に向上したものであ
る。このことはシグマ受容体作用薬の開発にとって大き
な効果である。

【００４５】本発明の光学活性ピロリジノン誘導体は、
通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。
その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化
水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、光学活性マンデル
酸、光学活性カンファン酸、光学活性カンファー酸、光
学活性ベンゾイル酒石酸、光学活性ジベンゾイル酒石
酸、またはアミノ酸等の有機酸が挙げられる。これらの
塩もまた抗精神病剤等のシグマ作用薬の活性成分として
用いることができる。

【００４６】本発明の光学活性ピロリジノン誘導体また
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする薬剤は、
一般的な医薬製剤の形態で用いることができる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製することができる。この医薬製剤としては各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤および注射剤（液剤、懸濁剤等）
が挙げられる。

【００４７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とする
ことができる。

【００４８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。

【００４９】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。

【００５０】カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００５１】注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。

【００５２】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。

【００５３】本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜
７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよ
い。

【００５４】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直
腸内投与される。

【００５５】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当た
り体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有され
るのが望ましい。

【００５６】

【実施例】以下、製造例、製剤例、薬理試験例等により
本発明を更に詳細に説明する。

【００５７】製造実施例１ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサメ
チレンイミン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩
酸塩の製造 （１）ラセミ体の製造 （１−１）１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジ
ノン［化合物（１−ａ）］の製造 ｐ−クロロアニリン３７２ｇ（２．９１６ｍｏｌ）とγ
−ブチロラクトン２５１ｇ（２．９１６ｍｏｌ）を混合
させ、次いで、塩酸７５ｍｌ（０．９ｍｏｌ）を加え
た。徐々に加温し、内温１１０〜１１５℃で９時間還流
させた。さらに、還流液を除きつつ内温を徐々に上げ、
１４０℃で８時間反応させ、還流液（約８０ｍｌ）を留
出させた。内温７０℃に冷却後、酢酸エチル２０００ｍ
ｌに溶かし、水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、約１０００ｍｌに濃縮
して、析出晶を濾取した。濾液を約２００ｍｌに濃縮
し、析出晶を先の物と合わせ酢酸エチルで洗浄して、１
−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノン［化合物
（１−ａ）］３４７ｇを得た。

【００５８】（１−２）１−（４−クロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン［化合物
（１−ｂ）］の製造 水素化ナトリウム（６０％油性）２５ｇ（０．６２５ｍ
ｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌと混合させ、炭酸ジエチル３
４．０ｇ（０．２８８ｍｏｌ）を加え、還流させた。次
いで、還流下に化合物（１−ａ）５２．０ｇ（０．２６
６ｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶かした溶液を約１．
５時間かけて滴下した。４．５時間還流した後、冷却
し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アルカリ性と
し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、水、重曹水、水の
順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物
を得た。ヘキサン２００ｍｌを加えて結晶化させ、濾取
し、ヘキサンで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）
−３−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン［化合物
（１−ｂ）］６０ｇを得た。

【００５９】（１−３）１−（４−クロロフェニル）−
３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン［化合物（１
−ｃ）］の製造 化合物（１−ｂ）３０．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）をメ
タノール１５０ｍｌに溶かし、無水塩化カルシウム１５
ｇを加えて溶解させた。次いで、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム３．９ｇ（０．１０３ｍｏｌ）を分割装入し
た。原料の消失を確認後、濃縮し、水と酢酸エチルを加
え、希塩酸で酸性とし、よくかき混ぜた。有機層を取
り、水洗し、乾燥させ、濃縮後、ヘキサン−エーテルで
結晶化させた。結晶を濾取し、ヘキサン−エーテルで洗
浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−２−ピロリジノン［化合物（１−ｃ）］２３．
３ｇを得た。

【００６０】（１−４）１−（４−クロロフェニル）−
３−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン［化合物
（１−ｄ）］の製造 化合物（１−ｃ）２３．２ｇ（０．１０３ｍｏｌ）をジ
クロロメタン２００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１
２．５ｇ（０．１２４ｍｏｌ）を加えた。次いで、氷冷
下にメタンスルホニルクロリド１４．２ｇ（０．１２４
ｍｏｌ）を滴下した。２時間反応後、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮し、結晶化させた。エーテルを
加えてスラッジし、濾取し、エーテルで洗浄して、１−
（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル−２
−ピロリジノン［化合物（１−ｄ）］２９．８ｇを得
た。

【００６１】（１−５）１−（４−クロロフェニル）−
３−（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンのラセミ体の製造 化合物（１−ｄ）２０．０ｇ（６５．８ｍｍｏｌ）をジ
メチルセロソルブ８０ｍｌに溶かし、ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン１８．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）を加え、
３．５時間還流した。濃縮後、氷水を加えて結晶化さ
せ、濾取し、水洗した。次いで、酢酸エチルに溶かし、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、結晶を析
出させた。ヘキサンでスラッジし、濾取し。酢酸エチル
−ヘキサンで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−
３−（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンのラセミ体１６．５ｇを得た。 融点：９８〜１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．６４（８
Ｈ，ｂｒ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，
ｍ），２．７０（６Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），
３．７７（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．５
９（２Ｈ，ｄ） （２）光学活性体の塩酸塩の製造 上記（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−３−
（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）−２−ピロ
リジノンのラセミ体 １５．０ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解させ、（Ｒ）−（−）−
マンデル酸 ７．４４ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）を加え、
混合液中に析出した結晶を濾取した。この結晶を、酢酸
エチル ２５０ｍｌに加熱下で溶解させ、溶媒量が約１
２０ｍｌとなるまで濃縮した。この濃縮で析出した結晶
を更に濾取した。この結晶を再度酢酸エチル １５０ｍ
ｌに溶解させ、これに、炭酸ナトリウム ４．０ｇを溶
解させた水溶液１００ｍｌと混合した。有機層を分取し
て水で洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にエタノ−ル
７０ｍｌを加えて溶解し、これに４Ｎ塩酸／ジオキサ
ンを加えて酸性とした。溶液を濃縮し、析出した結晶を
濾取した。減圧下に乾燥して、白色結晶 ４．１ｇ（１
１．９ｍｍｏｌ）を得た。 融点 ２１８℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：１．６１−
３．５４（１７Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（２Ｈ，
ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６９−
７．７４（２Ｈ，ｍ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ） なお、鏡像異性体過剰率は光学活性測定用カラムを用い
た液体クロマトグラフィーにより算出した。以下も同様
である。

【００６２】製造比較例１ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサメ
チレンイミン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩
酸塩の製造 製造実施例１の（１）で得た１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）
−２−ピロリジノンのラセミ体 １５．０ｇ（４８．９
ｍｍｏｌ）を酢酸エチル １５０ｍｌに溶解させ、
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸 ７．４４ｇ（４８．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合液中に析出した結晶を濾取した。
これを酢酸エチル ２５０ｍｌに加熱して溶解し、溶媒
量が約１２０ｍｌとなるまで濃縮した。析出した結晶を
濾取した。これを酢酸エチル １５０ｍｌに溶解し、炭
酸ナトリウム ４．０ｇを溶解した水溶液１００ｍｌと
混合した。有機層を水で洗浄した後溶媒を留去した。残
渣にエタノ−ル７０ｍｌを加えて溶解し、これに４Ｎ塩
酸／ジオキサンを加えて酸性とした。溶液を濃縮し、析
出した結晶を濾取した。減圧下に乾燥して、白色結晶
５．５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を得た。 融点 ２１８℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：１．６０−
３．５３（１７Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（２Ｈ，
ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６９−
７．７４（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ） 製造実施例２ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
の製造 （１）ラセミ体の製造 （１−１）４−メトキシピペリジン塩酸塩の製造 ヒドロキシピペリジン４７５ｇ（４．６９６ｍｏｌ）を
ジオキサン３０００ｍｌに懸濁させた。ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート１１００ｇ（５．０４ｍｏｌ）を
ジオキサン１０００ｍｌに溶かした溶液を５時間かけて
滴下した。室温で１時間攪拌し、一晩放置した。減圧下
で濃縮し、ｎ−ヘキサン１０００ｍｌに濃縮物を溶解し
た後、５〜１０℃に冷却し、攪拌しながら結晶種を接種
した。析出晶を濾取し、ヘキサン５００ｍｌで洗浄し
て、４−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン９１２．３ｇを得た。

【００６３】水素化ナトリウム（６０％油性）１００ｇ
（２．５ｍｏｌ）をＴＨＦ１０００ｍｌに懸濁させ、穏
やかに還流させ、これに４−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン４８０ｇ（２．３８ｍ
ｏｌ）をＴＨＦ１５００ｍｌに溶かした溶液を１時間か
けて滴下した。内温を５５℃に下げ、ヨウ化メチル４０
８ｇ（２．８８ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。
滴下後２時間還流し、室温に冷却し、反応物を氷水１０
００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌにあけ、よくかき混ぜ
て分液し、有機層を取り、水層を酢酸エチル３００ｍｌ
で２回抽出し、有機層と合わせて水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し
て４−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ
ペリジン５５３．４ｇを得た。

【００６４】この４−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジンの６７５ｇを３５〜４０℃に加
温し、これに４Ｎ塩酸／ジオキサン８５０ｍｌを３時間
かけて滴下した。滴下後、室温で２時間攪拌し、５〜１
０℃に冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶をイ
ソプロピルエーテル５００ｍｌで２回洗浄して、４−メ
トキシピペリジン塩酸塩２８３ｇを得た。

【００６５】（１−２）製造実施例１の（１−４）で得
られた化合物（１−ｄ）２０ｇ（６５．９ｍｍｏｌ）と
４−メトキシピペリジン塩酸塩１５ｇ（９８．９ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに混合し、トリエチルア
ミン２０ｇ（１９７．３ｍｍｏｌ）を加え、１０時間還
流した。攪拌しながら徐々に５〜１０℃に冷却し、析出
した結晶を濾取し、水５０ｍｌで２回スラッジし、イソ
プロピルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥を行い、
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシピペ
リジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノンのラセミ
体１５．２ｇを得た。 融点：１１０〜１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．６１（２
Ｈ，ｍ），１．９−２．１．（４Ｈ，ｍ），２．２−
２．５（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７−
３．０（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２
（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｍ），７．３２（２
Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−３−
（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピ
ロリジノンのラセミ体 ２．７４ｇ（８．４９ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル ４５ｍｌに溶解させ、（Ｒ）−
（−）−マンデル酸 １．２９ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）
を加え、混合液中に析出した結晶を濾取した。この結晶
をエタノール ５０ｍｌに加熱下に溶解させ、再結晶さ
せた。析出した結晶を濾取し、エタノール ５０ｍｌか
ら再度再結晶させた。これに酢酸エチル１００ｍｌと炭
酸ナトリウム水溶液 ５０ｍｌを加え、室温で攪拌し
た。有機層を分取して水で洗浄した後濃縮し、析出した
結晶を濾取した。減圧下に乾燥して、白色結晶 ６２０
ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を得た。 融点 １３３〜１３４℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．４８−１．
６４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），
１．９９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４
（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．
１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），
３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３
（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（２Ｈ，ｍ） 製造比較例２ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
の製造 実施例２の（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ２．７４ｇ（８．４９ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチル ４５ｍｌに溶解させ、（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸 １．２９ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）
を加え、混合液中に析出した結晶を濾取した。次に、こ
れをエタノ−ル ５０ｍｌに加熱下で溶解させ、再結晶
させ、それを濾取した。さらにエタノールより再度再結
晶させた。これを酢酸エチル ５０ｍｌに懸濁し、炭酸
ナトリウム １．０ｇを溶解した水溶液３０ｍｌを加え
て攪拌し、結晶を溶解した。有機層を分取して水で洗浄
した後濃縮し、析出した結晶を濾取した。減圧下に乾燥
させて、白色結晶 ５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を
得た。 融点 １３３〜１３４℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．４９−１．
６４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），
２．０２−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．６４
（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．
１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），
３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３
（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７１（２Ｈ，ｍ） 製造実施例３ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
の（Ｒ）−マンデル酸塩の製造 実施例２の（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ７２６ｇ（２．２４９ｍｏ
ｌ）をエタノール ７５００ｍｌに４０〜４５℃に加温
しながら溶解させ、エタノール ２５００ｍｌを減圧溜
去し、４０〜４５℃に保温しながら（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸 ３４２ｇ（２．２４８ｍｏｌ）を加えた。徐
々に１０〜１５℃に冷却し、析出晶を濾取し、エタノー
ル ５００ｍｌで洗浄した。これをエタノール ２００
０ｍｌから再結晶した。減圧下に乾燥して、白色結晶
４２４ｇ（０．８９３ｍｏｌ）を得た。 融点 １４２．５〜１４３．５℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：１．４０−
１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．２７（６Ｈ，
ｍ），２．５０−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．１６−
３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．７
３−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），
７．２８−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２
（２Ｈ，ｍ） 製造実施例４ （Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 （１）ラセミ体の製造 ４−ブロモ−α，α，α−トリフルオロトルエン １７
６．６ｇ（０．７８５ｍｏｌ）と２−メチルピロリドン
５５．７ｇ（０．６５４ｍｏｌ）を銅粉 １７６．６
ｇ存在下１６０〜１７０℃で１０時間加熱攪拌し、反応
物にクロロホルムを加え、銅を濾別し、水洗後濃縮し１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジ
ノン ３８．９ｇ（２１．６％）を得た。

【００６６】以後、製造実施例１の（１）の（１−
２）、（１−３）、（１−４）と同様に操作して、１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メシルオキ
シメチル−２−ピロリジノン１９．４ｇを得た。

【００６７】次いで、１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン
１９．４ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリ
ジン塩酸塩１７．５ｇ（１１５．４ｍｍｏｌ）、アセト
ニトリル５０ｍｌ、トリエチルアミン１７．４ｇ（１７
２ｍｍｏｌ）を用い、製造実施例２の（１）の（１−
２）と同様に操作して、１−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル
メチル）−２−ピロリジノンのラセミ体１６．０ｇを得
た。 融点：１０６〜１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５９−１．
６７（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−
２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７
６（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２３−
３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８
０−３．８７（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体９．２ｇ（２５．８
ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸９．７ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
４６ｍｌ、エタノール２３ｍｌおよびエーテル７０ｍｌ
に溶解させ、氷冷して析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶６．７ｇをエタノール５０ｍｌに加熱溶解後、攪
拌しながら放冷し、析出晶を濾取した。同様の再結晶操
作を２回繰り返し、鏡像異性体過剰率６０．６％ｅｅの
結晶２．８ｇを得た。炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ
性にし、有機層を取り、水洗し、乾燥させた。濃縮して
結晶を析出させ、これを濾取した。優先晶出法にて白色
結晶７８０ｍｇを得た。 融点：１２１．２〜１２２．０℃ 鏡像異性体過剰率：９０％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５３−１．
６５（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．９１（１１Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 製造比較例３ （Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 製造実施例４の（２）の最初の濾液を濃縮し、酢酸エチ
ルと水に溶解させ、炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、
有機層を取り、水洗し乾燥させた。濃縮して結晶を析出
させ、ヘキサンでスラッジし、結晶を瀘取した。優先晶
出法にて白色結晶３８０ｍｇを得た。 融点：１２３．０〜１２３．６℃ 鏡像異性体過剰率：８５％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５０−１．
６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．９５（１１Ｈ，
ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 製造実施例８ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
フマル酸塩の製造 炭酸ナトリウム ９０ｇ（０．８４２ｍｏｌ）を水 ４
５００ｍｌに溶かし、酢酸エチル ３６００ｍｌを加
え、これに実施例３で得た（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメ
チル）−２−ピロリジノン （Ｒ）−マンデル酸塩 ４
００ｇ（０．８４２ｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら３
５〜４０℃に加温して溶解させ、有機層を取り、３％重
曹水 ７５０ｍｌ、水 ７５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、濾液を６０℃に
加温し、これにフマル酸 ９７．７ｇ（０．８４２ｍｏ
ｌ）をエタノール ２０００ｍｌに５０℃に加温して溶
解した溶液を加えた。徐々に１０〜１５℃に冷却し、析
出晶を濾取し、酢酸エチル ５００ｍｌとエタノール２
５０ｍｌの混合溶媒で洗浄した。減圧下に乾燥して、白
色結晶 ３３８．３ｇ（０．７７１ｍｏｌ）を得た。 融点 １６０−１６５．５℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：１．４１−
１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（３Ｈ，
ｍ），２．１２−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．５１−
２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８９（４Ｈ，
ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２２（３
Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），６．６１
（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．
６８−７．７１（２Ｈ，ｍ） 製造実施例９ （Ｒ）−１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（４
−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリ
ジノンの製造 （１）ラセミ体の製造 ３，４−ジクロロアニリンを出発原料とする以外は、製
造実施例１の（１）の（１−１）、（１−２）、（１−
３）、（１−４）及び製造実施例２の（１）の（１−
２）と同様に操作して、１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体３２ｇを得た。 融点：１１０〜１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５０−１．
６３（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．８８（１３Ｈ，
ｍ），２．００−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７１（１
Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３，６９−３，８１（２Ｈ，ｍ），７．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１，３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（３、４−ジクロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ２３．２２ｇ（６５．０ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチル ４００ｍｌに溶解させ、（１
Ｓ）−（−）−カンファン酸 １２．９０ｇ（６５．１
ｍｍｏｌ）を加え、混合液中に析出した結晶を濾取し、
エタノール １５０ｍｌ、８０ｍｌ、８０ｍｌで３回再
結晶させた。この結晶に酢酸エチル ２００ｍｌと炭酸
ナトリウム ３ｇを溶解した水 １００ｍｌを加え、５
分間攪拌した。有機層を分取して濃縮し、析出した結晶
を濾取した。減圧下に乾燥させ、白色針状晶５．８ｇ
（１６．２ｍｍｏｌ）を得た。 融点 １３２〜１３３℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５２−１．
６０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（２Ｈ，ｍ），
２．０２−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４２
（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．
６９−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（３
Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３４
（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） 製造比較例４ （Ｓ）−１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（４
−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリ
ジノンの製造 実施例６の（１）で得た１−（３、４−ジクロロフェニ
ル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体 ８００ｍｇ（２．
２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル １５ｍｌに溶解させ、
（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸 ４４４ｍｇ（２．２
４ｍｍｏｌ）を加え、混合液中に析出した結晶を濾取
し、エタノール ７ｍｌ，７ｍｌで２回再結晶した。こ
れに酢酸エチル３０ｍｌと炭酸ナトリウム １００ｍｇ
を溶解した水１５ｍｌを加え、５分間攪拌した。有機層
を分取して濃縮し、析出した結晶を濾取した。減圧下に
乾燥させ、白色針状晶１２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）
を得た。 融点 １３２〜１３３℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．４９−１．
６４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８９（２Ｈ，ｍ），
１．９９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．
１６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），
３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．９，８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ） 製造実施例１０ （Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 製造実施例４の（２）で、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて最初に得られた結晶を
炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にして得た（Ｒ）体
リッチの結晶（２８．９％ｅｅ）０．８４ｇ（２．３６
ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（−）−マンデル酸０．７２ｇ
（４．７２ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに加温して
溶解させた。室温に冷却後、ＨＰＬＣの光学分割カラム
で採取した結晶種（９９％ｅｅ以上）を接種して２時間
放置した。析出した結晶を瀘取し、白色結晶０．１ｇを
得た。 融点：１２１．２〜１２２．０℃ 鏡像異性体過剰率：９８％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５３−１．
６５（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．９１（１１Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 製造比較例５ 製造実施例１の（１）で得た１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−ヘキサメチレンイミン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体２８０ｍｇ（０．９
１ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解させ、（２Ｓ，
３Ｓ）−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３６
０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。析出した結晶を
濾取した。白色結晶５７８ｇを得たが、鏡像異性体過剰
率はほとんど０％ｅｅであった。

【００６８】製剤実施例 以下の各成分を用いて錠剤を調製した。

【００６９】

【表４】 先ず、上記のピロリジノン誘導体のフマル酸塩、クエン
酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ
−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合した。得ら
れた混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニ
ルピロリドン、カルボワックス１５００および同６００
０を含むアルコール性溶液で湿式粒状化した。その際、
必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊
にした。こうして得られた粒状化物に更にコーンスター
チを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続け
た。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイ
に入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥させ
た後、Ｎｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫
酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮し、芯部を得
た。

【００７０】この芯部をワニスで処理し、タルクを散布
することで吸湿防止処理を行なった後、その周囲に下塗
り層（ワニス被覆層）を被覆した。この下塗り層は、内
服用のために充分な回数のワニス塗布によって形成し
た。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下塗
り層および平滑被覆をワニスを用いて行った。所望の被
覆が得られるまで更に着色被覆を行い、乾燥後、被覆錠
剤を磨いて均一な光沢の錠剤にした。

【００７１】薬理試験例１（σ₁受容体のラジオレセプ
ターアッセイ） Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ
Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｉ
ｇｍａ ａｎｄ ＰＣＰ ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｉｇａｎ
ｄｓ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｍ
ｏｄｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｏｎ？，ＮＰＰ Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ ３４１（１９
９２））を変更してσ₁受容体に対するラジオレセプタ
ーアッセイを行った。

【００７２】小脳、延髄を除いたモルモット全脳のより
調製したＰ₂画分（２０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および³Ｈ
−ｌｉｇａｎｄ（３ｎＭ ³Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏ
ｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベ
ートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅ
ｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａ
ｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒで３
ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアル
に入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩ
Ｉ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シン
チレーションカウンターにて受容体に結合した³Ｈ−ｌ
ｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定に
は（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用
した。

【００７３】各被験薬濃度における³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ
の受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００
％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、
結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ₅₀値とし
た。これよりＫｉ値を次式より求めた。

【００７４】

【数１】 Ｋ_Dは³Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、
³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対す
る結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔすることにより
求めた。結果を表５に示す。

【００７５】なお、表５または表６に挙げられた化合物
は以下のとおりである。

【００７６】化合物Ｉ：１−（４−クロロフェニル）−
３−（ヘキサメチレンイミン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノン

【００７７】

【化１４】 化合物II：１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メ
トキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノ
ン

【００７８】

【化１５】 化合物III：１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−
（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピ
ロリジノン

【００７９】

【化１６】 薬理試験例２（Ｄ₂受容体ラジオレセプターアッセイ） Ｂｕｒｔらの方法（Ｄ．Ｒ．Ｂｕｒｔ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．
７２：４６５５（１９７５））に従って、³Ｈ−ｓｐｉ
ｐｅｒｏｎｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と被験薬をラット脳
線条体部位ホモジネートとともにインキュベートし、上
記のσ₁ラジオレセプターアッセイと同様にしてＫｉ値
を計算した。結果を表５に示す。

【００８０】

【表５】 *)塩を形成していないものをいう。表６においても同様である。

【００８１】薬理試験例３（抗精神病活性試験：抗ＳＫ
Ｆ作用）抗精神病活性をマウスを使用してシグマ受容体
作動薬ＳＫＦ−１００４７誘発 ｈｅａｄ ｗｅａｖｉｎｇ行動により調べた。実験には
５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０
匹使用した。試験開始１時間前に測定ケージに入れ、安
静化させた。被験薬を経口投与６０分後にＳＫＦ−１０
０４７を２０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与し、その２０
分後から１０分間ｈｅａｄ ｗｅａｖｉｎｇ数を測定し
た。薬効の評価はＳＫＦ−１００４７投与２０分後から
１０分間の各群のスコアーの平均値からｃｏｎｔｒｏｌ
群に対する抑制率を求め、ＥＤ₅₀値を算出して行った。
結果を表６に示す。

【００８２】薬理試験例４（抗精神病活性：抗ｍＡＭＰ
作用） 抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔ
ａｍｉｎｅ（ｍＡＭＰ）誘発運動亢進により調べた。実
験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１
群１０匹使用した。被験薬経口投与３０分後に測定用ｐ
ｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動
量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用と
した）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈ
ｅｔａｍｉｎｅ １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元
のケージに戻し３０分間運動量を測定した。薬効評価は
ｍＡＭＰ投与後３０分間の各群の運動量の平均値からＣ
ｏｎｔｒｏｌ群に対する抑制率を求め、ＥＤ₅₀を算出し
て行った。結果を表６に示す。

【００８３】

【表６】

【００８４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、親和性・選択性
が優れ、有効性が高いシグマ受容体作用薬である光学活
性ピロリジノン誘導体を容易にしかも高純度で得ること
ができる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成８年６月１９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６５】（１−２）製造実施例１の（１−４）で得
られた化合物（１−ｄ）２０ｇ（６５．９ｍｍｏｌ）と
４−メトキシピペリジン塩酸塩１５ｇ（９８．９ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに混合し、トリエチルア
ミン２０ｇ（１９７．３ｍｍｏｌ）を加え、１０時間還
流した。攪拌しながら徐々に５〜１０℃に冷却し、析出
した結晶を濾取し、水５０ｍｌで２回スラッジし、イソ
プロピルエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥を行い、
１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシピペ
リジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノンのラセミ
体１５．２ｇを得た。 融点：１１０〜１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．６１（２
Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．
５（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７−３．
０（３Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２（３
Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，
ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−３−
（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピ
ロリジノンのラセミ体 ２．７４ｇ（８．４９ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル ４５ｍｌに溶解させ、（Ｒ）−
（−）−マンデル酸 １．２９ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）
を加え、混合液中に析出した結晶を濾取した。この結晶
をエタノール ５０ｍｌに加熱下に溶解させ、再結晶さ
せた。析出した結晶を濾取し、エタノール ５０ｍｌか
ら再度再結晶させた。これに酢酸エチル１００ｍｌと炭
酸ナトリウム水溶液 ５０ｍｌを加え、室温で攪拌し
た。有機層を分取して水で洗浄した後濃縮し、析出した
結晶を濾取した。減圧下に乾燥して、白色結晶 ６２０
ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を得た。 融点 １３３〜１３４℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．４８−１．
６４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），
１．９９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４
（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．
１８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），
３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３
（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（２Ｈ，ｍ） 製造比較例２ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
の製造 実施例２の（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ２．７４ｇ（８．４９ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチル ４５ｍｌに溶解させ、（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸 １．２９ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）
を加え、混合液中に析出した結晶を濾取した。次に、こ
れをエタノ−ル ５０ｍｌに加熱下で溶解させ、再結晶
させ、それを濾取した。さらにエタノールより再度再結
晶させた。これを酢酸エチル ５０ｍｌに懸濁し、炭酸
ナトリウム １．０ｇを溶解した水溶液３０ｍｌを加え
て攪拌し、結晶を溶解した。有機層を分取して水で洗浄
した後濃縮し、析出した結晶を濾取した。減圧下に乾燥
させて、白色結晶 ５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を
得た。 融点 １３３〜１３４℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．４９−
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，
ｍ），２．０２−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．５１−
２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８９（４Ｈ，
ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３０
−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．７１（２Ｈ，
ｍ） 製造実施例３ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
の（Ｒ）−マンデル酸塩の製造 実施例２の（１）で得た１−（４−クロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ７２６ｇ（２．２４９ｍｏ
ｌ）をエタノール ７５００ｍｌに４０〜４５℃に加温
しながら溶解させ、エタノール ２５００ｍｌを減圧溜
去し、４０〜４５℃に保温しながら（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸 ３４２ｇ（２．２４８ｍｏｌ）を加えた。徐
々に１０〜１５℃に冷却し、析出晶を濾取し、エタノー
ル ５００ｍｌで洗浄した。これをエタノール ２００
０ｍｌから再結晶した。減圧下に乾燥して、白色結晶
４２４ｇ（０．８９３ｍｏｌ）を得た。 融点 １４２．５〜１４３．５℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４０
−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．２７（６Ｈ，
ｍ），２．５０−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．１６−
３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．７
３−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），
７．２８−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２
（２Ｈ，ｍ） 製造実施例４ （Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 （１）ラセミ体の製造 ４−ブロモ−α，α，α−トリフルオロトルエン １７
６．６ｇ（０．７８５ｍｏｌ）と２−メチルピロリドン
５５．７ｇ（０．６５４ｍｏｌ）を銅粉 １７６．６
ｇ存在下１６０〜１７０℃で１０時間加熱攪拌し、反応
物にクロロホルムを加え、銅を濾別し、水洗後濃縮し１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジ
ノン ３８．９ｇ（２１．６％）を得た。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６７】次いで、１−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン
１９．４ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリ
ジン塩酸塩１７．５ｇ（１１５．４ｍｍｏｌ）、アセト
ニトリル５０ｍｌ、トリエチルアミン１７．４ｇ（１７
２ｍｍｏｌ）を用い、製造実施例２の（１）の（１−
２）と同様に操作して、１−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル
メチル）−２−ピロリジノンのラセミ体１６．０ｇを得
た。 融点：１０６〜１０８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．５９−
１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０
０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），
２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２
３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），
３．８０−３．８７（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体９．２ｇ（２５．８
ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸９．７ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
４６ｍｌ、エタノール２３ｍｌおよびエーテル７０ｍｌ
に溶解させ、氷冷して析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶６．７ｇをエタノール５０ｍｌに加熱溶解後、攪
拌しながら放冷し、析出晶を濾取した。同様の再結晶操
作を２回繰り返し、鏡像異性体過剰率６０．６％ｅｅの
結晶２．８ｇを得た。炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ
性にし、有機層を取り、水洗し、乾燥させた。濃縮して
結晶を析出させ、これを濾取した。優先晶出法にて白色
結晶７８０ｍｇを得た。 融点：１２１．２〜１２２．０℃ 鏡像異性体過剰率：９０％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５３−１．
６５（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．９１（１１Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 製造比較例３ （Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 製造実施例４の（２）の最初の濾液を濃縮し、酢酸エチ
ルと水に溶解させ、炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、
有機層を取り、水洗し乾燥させた。濃縮して結晶を析出
させ、ヘキサンでスラッジし、結晶を瀘取した。優先晶
出法にて白色結晶３８０ｍｇを得た。 融点：１２３．０〜１２３．６℃ 鏡像異性体過剰率：８５％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５０−１．
６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．９５（１１Ｈ，
ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）製造実施例５ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−メト
キシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
フマル酸塩の製造 炭酸ナトリウム ９０ｇ（０．８４２ｍｏｌ）を水 ４
５００ｍｌに溶かし、酢酸エチル ３６００ｍｌを加
え、これに実施例３で得た（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメ
チル）−２−ピロリジノン （Ｒ）−マンデル酸塩 ４
００ｇ（０．８４２ｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら３
５〜４０℃に加温して溶解させ、有機層を取り、３％重
曹水 ７５０ｍｌ、水 ７５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、濾液を６０℃に
加温し、これにフマル酸 ９７．７ｇ（０．８４２ｍｏ
ｌ）をエタノール ２０００ｍｌに５０℃に加温して溶
解した溶液を加えた。徐々に１０〜１５℃に冷却し、析
出晶を濾取し、酢酸エチル ５００ｍｌとエタノール２
５０ｍｌの混合溶媒で洗浄した。減圧下に乾燥して、白
色結晶 ３３８．３ｇ（０．７７１ｍｏｌ）を得た。 融点 １６０−１６５．５℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：１．４１−
１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（３Ｈ，
ｍ），２．１２−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．５１−
２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８９（４Ｈ，
ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２２（３
Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），６．６１
（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．
６８−７．７１（２Ｈ，ｍ）製造実施例６ （Ｒ）−１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（４
−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリ
ジノンの製造 （１）ラセミ体の製造 ３，４−ジクロロアニリンを出発原料とする以外は、製
造実施例１の（１）の（１−１）、（１−２）、（１−
３）、（１−４）及び製造実施例２の（１）の（１−
２）と同様に操作して、１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体３２ｇを得た。 融点：１１０〜１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５０−１．
６３（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．８８（１３Ｈ，
ｍ），２．００−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７１（１
Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３，６９−３，８１（２Ｈ，ｍ），７．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１，３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） （２）光学活性体の製造 上記（１）で得た１−（３、４−ジクロロフェニル）−
３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２
−ピロリジノンのラセミ体 ２３．２２ｇ（６５．０ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチル ４００ｍｌに溶解させ、（１
Ｓ）−（−）−カンファン酸 １２．９０ｇ（６５．１
ｍｍｏｌ）を加え、混合液中に析出した結晶を濾取し、
エタノール １５０ｍｌ、８０ｍｌ、８０ｍｌで３回再
結晶させた。この結晶に酢酸エチル ２００ｍｌと炭酸
ナトリウム ３ｇを溶解した水 １００ｍｌを加え、５
分間攪拌した。有機層を分取して濃縮し、析出した結晶
を濾取した。減圧下に乾燥させ、白色針状晶５．８ｇ
（１６．２ｍｍｏｌ）を得た。 融点 １３２〜１３３℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ）：１．５２−１．
６０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（２Ｈ，ｍ），
２．０２−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４２
（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．
６９−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（３
Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３４
（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） 製造比較例４ （Ｓ）−１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−（４
−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリ
ジノンの製造製造実施例６ の（１）で得た１−（３、４−ジクロロフ
ェニル）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イルメ
チル）−２−ピロリジノンのラセミ体 ８００ｍｇ
（２．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル １５ｍｌに溶解さ
せ、（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸 ４４４ｍｇ
（２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合液中に析出した結晶
を濾取し、エタノール ７ｍｌ，７ｍｌで２回再結晶し
た。これに酢酸エチル３０ｍｌと炭酸ナトリウム １０
０ｍｇを溶解した水１５ｍｌを加え、５分間攪拌した。
有機層を分取して濃縮し、析出した結晶を濾取した。減
圧下に乾燥させ、白色針状晶１２０ｍｇ（０．３４ｍｍ
ｏｌ）を得た。 融点 １３２〜１３３℃ 鏡像異性体過剰率 ９８％ｅｅ以上 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．４９−
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８９（２Ｈ，
ｍ），１．９９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５１−
２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８８（４Ｈ，
ｍ），３．１６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ）製造実施例７ （Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−
ピロリジノンの製造 製造実施例４の（２）で、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて最初に得られた結晶を
炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にして得た（Ｒ）体
リッチの結晶（２８．９％ｅｅ）０．８４ｇ（２．３６
ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（−）−マンデル酸０．７２ｇ
（４．７２ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに加温して
溶解させた。室温に冷却後、ＨＰＬＣの光学分割カラム
で採取した結晶種（９９％ｅｅ以上）を接種して２時間
放置した。析出した結晶を瀘取し、白色結晶０．１ｇを
得た。 融点：１２１．２〜１２２．０℃ 鏡像異性体過剰率：９８％ｅｅ以上 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．５３−
１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．９１（１１Ｈ，
ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３
Ｈ，ｓ），３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．６１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 製造比較例５ 製造実施例１の（１）で得た１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−ヘキサメチレンイミン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノンのラセミ体２８０ｍｇ（０．９
１ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解させ、（２Ｓ，
３Ｓ）−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３６
０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。析出した結晶を
濾取した。白色結晶５７８ｇを得たが、鏡像異性体過剰
率はほとんど０％ｅｅであった。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８２】薬理試験例４（抗精神病活性：抗ｍＡＭＰ
作用） 抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔ
ａｍｉｎｅ（ｍＡＭＰ）誘発運動亢進により調べた。実
験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１
群１０匹使用した。被験薬経口投与３０分後に測定用ｐ
ｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動
量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用と
した）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈ
ｅｔａｍｉｎｅ １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元
のケージに戻し３０分間運動量を測定した。薬効評価は
ｍＡＭＰ投与後３０分間の各群の運動量の平均値からｃ
ｏｎｔｒｏｌ群に対する抑制率を求め、ＥＤ５０を算出
して行った。結果を表６に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 31/55 ＡＡＥ 31/55 ＡＡＥ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ ２２３ ２２３ ２２５ ２２５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 大戸 範雄 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 掘込 和利 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 三輪 高市 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 神岡 健 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 川島 章治 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［上記式（１）中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素
   原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
   数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロ
   アルキル基あるいは炭素数１〜３のパーフルオロアルコ
   キシ基を示し、 Ｒ³は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、
   炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフル
   オロアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキ
   シ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基あるいは炭素
   数３〜５のアルキニルオキシ基を示し、 ｎは４〜７の整数を示す］で表されることを特徴とする
   光学活性ピロリジノン誘導体及びその薬学的に許容され
   る塩。
2. 【請求項２】 下記式（２） 【化２】 ［式（２）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
   １〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
   素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
   〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、ｎは４〜７の
   整数を示す］で表される請求項１に記載の光学活性ピロ
   リジノン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 下記式（３） 【化３】 ［式（３）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
   １〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
   素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
   〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ⁵は水酸
   基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
   キシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基、炭素
   数１〜２のパーフルオロアルコキシ基、炭素数２〜５の
   アルケニルオキシ基あるいは炭素数３〜５のアルキニル
   オキシ基を示す］で表される請求項１に記載の光学活性
   ピロリジノン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴がハロゲン原子、炭素数１〜４のア
   ルキル基または炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基
   であり、Ｒ⁵が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
   ４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキ
   ル基または炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ基で
   ある請求項３に記載の光学活性ピロリジノン誘導体及び
   その薬学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 下記式（４） 【化４】 ［式（４）中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン
   原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
   コキシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基ある
   いは炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、 Ｒ⁸は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、
   炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパーフル
   オロアルキル基、炭素数１〜２のパーフルオロアルコキ
   シ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基あるいは炭素
   数３〜５のアルキニルオキシ基を示す］で表される請求
   項１記載の光学活性ピロリジノン誘導体及びその薬学的
   に許容される塩。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の光学活
   性ピロリジノン誘導体またはその薬学的に許容される塩
   を有効成分とする抗精神病薬。
7. 【請求項７】 下記式（５） 【化５】 ［上記式（５）中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に、水素
   原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素
   数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロ
   アルキル基あるいは炭素数１〜３のパーフルオロアルコ
   キシ基を示し、 Ｒ³は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、
   炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフル
   オロアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキ
   シ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基あるいは炭素
   数３〜５のアルキニルオキシ基を示し、 ｎは４〜７の整数を示す］で表されるピロリジノン誘導
   体のラセミ体と光学分割剤よりジアステレオマー塩の混
   合物を得る工程と、（ｂ）前記ジアステレオマー塩の混
   合物から、請求項１に記載の光学活性ピロリジノン誘導
   体のジアステレオマー塩を分離する工程と、（ｃ）分離
   されたジアステレオマー塩から前記光学活性ピロリジノ
   ン誘導体を分離し、回収する工程とを有することを特徴
   とする光学分割方法。
8. 【請求項８】 前記ラセミ体が下記式（６） 【化６】 ［式（６）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
   １〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
   素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
   〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、ｎは４〜７の
   整数を示す］で表されるピロリジノン誘導体のラセミ体
   であり、請求項２に記載の光学活性ピロリジノン誘導体
   を分割する請求項７に記載の光学分割方法。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴がハロゲン原子であり、ｎが５また
   は６であり、前記光学分割剤が光学活性マンデル酸であ
   る請求項８に記載の光学分割方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴が塩素原子であり、ｎが６である
    請求項９に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁴が炭素数１〜２のパーフルオロア
    ルキル基であり、ｎが５または６であり、前記光学分割
    剤が光学活性ジベンゾイル酒石酸である請求項８に記載
    の光学分割方法。
12. 【請求項１２】 前記ラセミ体が下記式（７） 【化７】 ［式（７）中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
    素数１〜２のパーフルオロアルキル基あるいは炭素数１
    〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、Ｒ⁵は水酸
    基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
    キシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基、炭素
    数１〜２のパーフルオロアルコキシ基、炭素数２〜５の
    アルケニルオキシ基あるいは炭素数３〜５のアルキニル
    オキシ基を示す］で表されるピロリジノン誘導体のラセ
    ミ体であり、請求項３に記載の光学活性ピロリジノン誘
    導体を分割する請求項７に記載の光学分割方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁴がハロゲン原子、炭素数１〜４の
    アルキル基または炭素数１〜２のパーフルオロアルキル
    基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
    〜４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアル
    キル基または炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ基
    である請求項１２に記載の光学分割方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁴がハロゲン原子または炭素数１〜
    ２のパーフルオロアルキル基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜
    ４のアルコキシ基であり、光学分割剤が光学活性マンデ
    ル酸である請求項１２に記載の光学分割方法。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁴が塩素原子またはトリフルオロメ
    チル基であり、Ｒ⁵がメトキシ基である請求項１４に記
    載の光学分割方法。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁴が炭素数１〜２のパーフルオロア
    ルキル基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜４のアルコキシ基で
    あり、光学分割剤が光学活性ジベンゾイル酒石酸である
    請求項１３に記載の光学分割方法。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁴がトリフルオロメチル基であり、
    Ｒ⁵がメトキシ基である請求項１６に記載の光学分割方
    法。
18. 【請求項１８】 前記ラセミ体が下記式（８） 【化８】 ［式（８）中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
    コキシ基、炭素数１〜２のパーフルオロアルキル基ある
    いは炭素数１〜２のパーフルオロアルコキシ基を示し、
    Ｒ⁸は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、
    炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜２のパーフル
    オロアルキル基、炭素数１〜２のパーフルオロアルコキ
    シ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基あるいは炭素
    数３〜５のアルキニルオキシ基を示す］で表されるピロ
    リジノン誘導体のラセミ体であり、請求項５に記載の光
    学活性ピロリジノン誘導体を分割する請求項７に記載の
    光学分割方法。
19. 【請求項１９】 Ｒ⁶及びＲ⁷がハロゲン原子であり、Ｒ
    ⁸が水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基であ
    り、光学分割剤が光学活性カンファン酸である請求項１
    ８に記載の光学分割方法。
20. 【請求項２０】 Ｒ⁶及びＲ⁷が塩素原子であり、Ｒ⁸が
    メトキシ基である請求項１９に記載の光学分割方法。