JPH0725693B2 - 炎症性関節疾患の治療のための医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はリウマチ学に関する。詳しくは、本発明は、リ
ウマチ性状態及び特に炎症性関節疾患の治療への既知の
物質、すなわちソマトスタチンの使用に関する。

〔従来の技術〕

連続して起こる軟骨及び骨の損傷を伴って、軟膜の炎症
性関与によって特徴づけられる、急性及び慢性の炎症性
関節疾患は、びじょうに一般的である。最っとも典型的
な炎症性関節疾患は、リウマチ性関節炎（RA）であり、
ここでこの関節炎（可能性ある炎症性関与を伴ってその
軟骨の変性疾患）の場合、症候性、鎮痛性及び抗炎症性
薬剤のすべて、及び他の治療剤、たとえば金属塩、抗−
マラリア剤及びペニシラミンなどが、その疾患の傾向を
緩和する目的で現在使用されている。

炎症性特徴を有する典型的な関節疾患は、たとえば、通
風、Sjgren′ｓ症候群，強直形成脊椎炎、間欠性関節
水症，炎症を伴っての外傷及び関節炎、並びに上記の成
人リウマチ性関節炎及びその乳児及び児童への変異であ
る。

RAの病因はまだ知られていない。種々の仮説は、精神身
体型（神経理論）の病因病原結果を含み、又はその原因
は、肝機能障害による変性された代謝（代謝理論）又は
他の感染性病因病原論（病染理論）であると思われ、又
は最終的に、RAは過敏症（免疫理論）による疾患に分類
される。後者が現在最っとも信用される理論である。

RA及びより一般的には炎症性関節疾患の症候性理論は、
抗炎症性及び鎮痛性特性を有する薬剤、たとえばコーチ
ゾン及び非ステロイド性抗炎症性薬剤（NSAID）に基づ
かれる。

基本的な治療は、合成抗−マラリア剤、たとえばリン酸
クロロキン、金塩類、ペニシラミン及びある免疫抑制
剤、たとえばアザチオピリン及びシクロホスファミドに
基づかれる。

一般的に炎症性関節疾患及びRAの場合でさえ、上記に示
されたすべての治療はまた、この種の病気によくあるこ
とだが、特に、治療が長期である場合、それらが、多く
の患者の治療にそれらの使用を勧められなくする強い副
作用及びしばしば禁忌を多少有する薬剤に、頼ることに
おいて、都合良くない。

従って、リウマチ学の分野においては、実質的に副作用
及び禁忌を欠く有効な薬剤を使用することが、RA及び他
の炎症性関節疾患の治療のためには必要であると思われ
る。

ソマトスタチン（SS）は、下垂体による成長ホルモンの
分泌に対する抑制効果に関して元来研究されたペプチド
ホルモンであり、またソマトトロピンとしても知られて
いる。この性質により、SSはまた、SRIF（ソマトトロピ
ン放出抑制因子）としても知られている。

元来、牛及び羊の視床下部から単離されたソマトスタチ
ンは、良く知られた構造式を有し、そして現在、化学合
成により製造される。

ソマトスタチン環状テトラデカペプチドの構造は下記の
通りである： 最近の研究は、ソマトスタチンが、胃の分泌、膵臓の内
分泌、グルカゴンの分泌を抑制することができ、そして
動脈圧に相当の変化を与えないで内臓領域に血液の流れ
を減じることができることを示して来た。

さらに最近は、成長ホルモンの分泌に対するソマトスタ
チンの抑制効果が、重い場合の乾癬におけるソマトスタ
チンの認識された治療効果と相互関係を示した。この真
の機構はなお、さらに研究の目的である。

さらに、ソマトスタチンは、特発性頭痛、特に片頭痛及
び群発性頭痛の治療に有効であることが見出された。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、ソマトスタチンが、炎症性関節疾患の治療の
ために効果的な治療手段を構成するという発見に基づか
れている。その治療は、主に、ひじょうに短いこの物質
の半減期により、実質的に副作用を欠いている。

〔具体的な説明〕

ソマトスタチンは、連続した静脈内注入によって一般的
に投与され、時々、巨丸静脈内注入によって処理され
る。通常の治療においては、筋肉内、皮下内及び鼻口内
ルートを通してこの物質の投与がまた、効果的であると
思われる。特別な場合、鞘内、硬膜、脊椎内及び心室内
ルートがまた知られている。

本発明によれば、炎症性関節状態の治療に最良の効果を
もたらすソマトスタチンの投与ルートは、関節内ルート
である。

従って、本発明の好ましい目的は、炎症病理学的に冒さ
れている関節中に直接的にソマトスタチンを注入するこ
とから成り、すなわち、換言すればソマトスタチンの関
節内投与から成る。臨床的な試験において最っとも普通
に用いられる、関節部位中に注入される用量は、750μ
ｇである。上記に指摘された量よりも低い用量及び高い
用量が、病理学的重病度に依存して効果的であることが
わかった。目だった副作用を与えないで、満足する効果
を付与することができる用量の範囲は、関節内ルートに
よって投与される場合、ソマトスタチン500〜1500μｇ
である。

全身投与、たとえば連続した静脈内注入が行なわれる場
合、その用量は通常１時間当り250μｇであり、そして
期間は、得られる治療効果に従って変化する。

ソマトスタチンは、ペプチド及び不活性賦形剤、たとえ
ばラクトース又はマンニトールを含む凍結乾燥生成物の
アンプル又はバイアル中に通常利用できる。さらに説明
されるであろう臨床的試験に使用される生成物は、商標
“Stilamin"として市場で入手可能であり、そして本特
許出願の譲受人によって製造される。ソマトスタチンの
医薬的に許容される形は、本発明の範囲内に含まれ、こ
の発明の観点は、種々の治療用途に有用であるソマトス
タチンがリウマチ性関節炎及び他の炎症性関節疾患の治
療に驚くべき有効性をもたらしたという発見に本質的に
基づかれていることが理解される。

ソマトスタチンの臨床的効力は、二重盲検法VS.プラシ
ーボ（偽薬）によって実証された。

多関節のRAによって冒かされた17人の患者を、研究のた
めに選択した。おのおのの患者は、治療の実験内容につ
いて知らされた。研究のために選択された関節部位はひ
ざであった。

二重盲検法（ソマトスタチンVS.プラシーボ）に従っ
て、10人の患者を、ひざ関節にソマトスタチン“Stilam
in",750μｇ）を注射することにより治療した。

臨床的な観察を、初めの１時間、０、そして10分ごとに
及び３時間、１時間ごとに行なった。さらに評価を、１
週間後、行なった；治療と７日目での評価との間の期
間、患者は自己評価のために表を完成した。選ばれたパ
ラメーターは、リッチーズ指数（Ritchie′s Index）及
び苦痛のハスキソンズ基準（Huskisson′s Scale of Pa
in）（苦痛の評価は、歩行時、屈曲時及びあお向け時に
行なわれる）であった。

比較するために、７人の患者は、生理的溶液2mlに溶解
されたプラセボによる関節内注射を受けた。

リッチーズ指数は、手での圧縮による関節の直接的な試
験を通じて臨床医によって評価された。その基準の意味
は次の通りである： ０＝苦痛なし １＝苦痛 ２＝苦痛及び顔をしかめるほどの苦痛 ３＝苦痛、顔をしかめるほどの苦痛及び退縮。

ハスキソンの基準、すなわち試験に使用された他の評価
基準は、１〜10の主観的な評価により苦痛を測定する類
似する基準である。

次の表は、SSにより治療された10人の患者（第１表）及
び比較のために、プラセボにより治療された７人の患者
（第２表）から得られた結果を要約する。

表から見られるように、ソマトスタチン（“Stilamin"S
erono）により治療された患者において、屈曲及び歩
行，並びに休息時、苦痛の明らかな且つ急速な緩和が観
察され、そしてこれは、投与から７日間まで維持され
た。治療後、すでに１時間、過ぎたリッチーズ指数もま
た、７日目にそのレベルを維持した。

プラセボにより処理された対照グループに関しては、非
ステロイド性抗炎症剤又はコルチソン（倫理的理由のた
めに）による付随処理の存在にもかかわらず、有意な改
良は示めされなたった。

次の表は、両グループ、すなわちソマトスタチン（第３
表）及びプラセボ（第４表）により処理された同じ患者
に関するより詳細なデータを示す。これらのデータは、
前の第１及び２表に報告された実質的な結果の有用な補
足を構成する。

試みられた臨床的ケースのそれぞれに関して、治療前の
症候に関連した特色、治療の効力の評価（無、かろうじ
て良好、良好、卓越して良好）及びソマトスタチン（S
S）又はプラセボ（PL）による治療後の最終的な臨床的
観察が下記に与えられている。

ケース１−SS. イニシャル:A.T.年齢:65 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:30年。

患者は、重い副作用により一時的停止を行なうべきであ
る多くの基本的治療（金塩類、筋肉内；骨に対して金塩
類、ペニシラミン、等）を受けた。さらに、患者は、重
い医原性骨粗しょう症（ステロイド）によって冒されて
いた。

現在の治療:Piroxicam 20mg及び ６−α−メチルプレドニゾロン8mg。

効力：かろうじて良好。

観察：患者は、局部的な注射治療にすぐに応答し、そし
てその効果は７日目まで維持された。

ケース２−SS. イニシャル:C.A.年齢:40 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:15年。

患者は、２年間、金塩類による筋肉内治療を受けたが、
しかしそのような治療は満足の行くものではなかった。
浸潤が、持続する苦痛及びひざでの流体の存在のために
明確であった。

現在の治療:Piroxicam 20mg。

効力：かろうじて良好。

観察：患者は、関節内注射の後、即座の良好な改良（流
体の存在にもかかわらず）を経験した。７日目、患者
は、ひき続いての流体の存在にもかかわらず、苦痛なし
に歩行することができた。

ケース３−SS. イニシャル:F.E.年齢:66 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:25年。

患者は、種々の基本治療を受けたが、好結果は得られな
かった。浸潤が、目立った流体の存在及び機械的苦痛の
ために明確であった。

現在の治療:Piroxicam 20mg。;6−α−メチルプレドニ
ゾロン4mg。

効力：かろうじて良好。

観察：卓越した良好な即座の応答がその期間（７日目で
チェックされた）、維持された。

ケース４−SS. イニシャル:C.G.年齢:72 性別：女性 症候：多関節の
RA。

疾病の期間:23年。

骨への金塩類の治療を受けた患者は、かろうじて良好な
効果を有した。彼女は糖尿病であり、そして毎日インシ
ュリンの投薬を受ける必要がある。従来の臨床的な骨液
の除去にもかかわらず、ひざは、力をかけた時、特に苦
痛を伴なった。

現在の治療:Diclofenac 30mg。

効力：かろうじて良好。

観察：患者は、その期間にわたって卓越した良好な即座
の応答が維持された。

ケース５−SS. イニシャル:B.G.年齢:68 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:16年。

患者は、副作用のために基本的治療を一時停止せざるを
得なかった。ひざへの注射の治療は、苦痛及び流体（従
来の臨床的な骨液除去）の存在を考慮して選択された。

現在の治療:Piroxicam 20mg。

効力：かろうじて良好。

観察：卓越した良好な即座の応答が７日目まで存在し
た。

ケース６−SS. イニシャル:C.G.年齢:62 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:7年。

かろうじて良好な結果が骨への金塩類の投与治療により
得られた。ひざは、わずかにはれたが、しかし流体は存
在しなかった。

現在の治療:1日当りNaproxen 500×２。

効力：良好。

観察：卓越した良好な即座の応答が７日目まで維持され
た。

ケース７−SS. イニシャル:B.M.年齢:50 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:4年。

特に攻撃的な形は、基本的な治療からはほとんど効力を
得なかった。注射が、特に力をかけた時の苦痛のために
決定された。

現在の治療:Diclofenac 50。

効力：かろうじて良好。

観察：卓越した良好な即座の応答が、７日目まで維持さ
れた。

ケース８−SS. イニシャル:G.M.年齢:68 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:5年。

特に攻撃的な形の患者は、骨への金塩類の投与治療を受
けた。ひざは、液体によりはれ、そして強い苦痛を伴っ
た。

現在の治療:Diclofenac 50。

効力：かろうじて良好。

観察：卓越した良好な即座の応答が、７日目まで維持さ
れた。

ケース９−SS. イニシャル:R.A.年齢:74 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:12年。

ヒドロキシクロロキンによる治療は、かろうじて良好な
結果を生んだ。ひざは、ひじょうにはれ、そして主に力
をかけた時、苦痛を伴った。

現在の治療:Piroxicam 20mg。

効力：かろうじて良好。

観察：卓越した良好な即座の応答が、７日目まで維持さ
れた。

ケース10−SS. イニシャル:D.L.年齢:48 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:7年。

骨への金塩類による治療は、かろうじて良好な結果を生
んだ。はれたひざは相当の流体がたまり、そして急性の
苦痛が伴った。

現在の治療：チアプロフェン酸 250。

効力：無。

観察：良好な即座の応答が、維持され、そして卓越した
反応が７日目に観察された。

ケース１−PL. イニシャル:F.S.年齢:57 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:6年。

筋肉内への金塩類の治療を受けた患者は良好な結果を有
したが、しかし基本的治療に対して感受性がない持続性
ひざ関節炎を有した。

現在の治療:Naproxene 500×２。

効力：良好。

観察:3時間以上長く続かなった、わずかに良好な即座の
応答がまた、７日目にも明確であった。

ケース２−PL. イニシャル:G.M.年齢:55 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:9年。

患者は基本的な治療に十分に応答したが、しかし副作用
のために、一時停止せざるを得なかった。ひざでの高度
の自然な苦痛及び流体の存在が生じた。

現在の治療:Naproxene 500×２。

効力：かろうじて良好。

観察：単にわずかな応答が、注射の後すぐに、及び７日
間にわたって観察された。

ケース３−PL. イニシャル:A.L.年齢:50 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:15年。

攻撃的且つ損傷的な形の疾患（流体及び不安定性）が両
ひざに存在した。かろうじて良好な結果が基本的な治療
から得られた。

現在の治療:Piroxicam 20mg。

効力：かろうじて良好。

観察：わずかに初めより良くなった。７日目には何の進
歩も見うけられなかった。

ケース４−PL. イニシャル:F.R.年齢:52 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:12年。

基本的な治療に対して、特に攻撃的な形の珍しい応答が
存在した。ひざ関節炎は、流体を有し、そして力を入れ
た時、苦痛を伴なった。

現在の治療：チアプロフェン酸。

効力：かろうじて良好。

観察：注射の後すぐに又は７日後のいづれでも、何の応
答も見うけられなかった。

ケース５−PL. イニシャル:B.A.年齢:51 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:9年。

少関節のRAが、ひざのほとんどに存在した。

現在の治療:Piroxicam 20mg。

効力：かろうじて良好。

観察：注射の後すぐに又は７日目のいづれでも、何の応
答も見うけられなかった。

ケース６−PL. イニシャル:C.E.年齢:60 性別：女性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:21年。

患者は、種々の基本的な治療を受けたが、しかし何の効
力も得なかった。

現在の治療:6−α−メチルプレドニゾロン8mg。

効力：かろうじて良好。

観察：わずかな初期反応が３日目に存在したが、しかし
７日目に消滅した。

ケース７−PL. イニシャル:A.Q.年齢:55 性別：男性 症候：多関節のRA。

疾病の期間:8年。

疾病は、ヒドロキシクロロキンによる基本的な治療にも
かかわらず、なお急性様相であった。ひざははれ、そし
て流体が存在した。

現在の治療:Ketoprofene。

効力：無。

観察：有効な効果は存在しなかった。

結論として、ソマトスタチンによる治療は、卓越した臨
床的な効果を与えた。事実、注射した後、数分後でさ
れ、患者は、リッチーズ指数又はハスキソンによる苦痛
クレベル（歩行、屈曲及びあお向けの姿勢での休息時）
において、苦痛の相当の緩和が見うけられた。治療の効
果は、７日目のチェックでなお相当存在した。

確認できる臨床的な副作用は、ソマトスタチンにより治
療された患者において、投与のすぐ後又は続く日におけ
るいづれでも現れなかった。

数人の患者に行なわれた非管理下の試験において、ソマ
トスタチンは、24〜72時間にわたっての１時間当り250
μｇの用量での，静脈内注入による従来の投与ルートに
よってされ、効果的であることが見出された。

この発明は、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なう
ことができる。

上記の例は、例示的であって、本発明を限定するもので
はない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/43 ＡＢＪ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】哺乳類における炎症性関節疾患の治療のた
   めのソマトスタチンを含んで成る医薬組成物。
2. 【請求項２】前記ソマトスタチン含有組成物を、ソマト
   スタチン500〜1500μｇの範囲の用量で関節内注射によ
   り投与することをさらに特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。
3. 【請求項３】前記ソマトスタチン含有組成物を、１時間
   当り250μｇの用量で連続的な静脈内注入により投与す
   ることをさらに特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。
4. 【請求項４】前記炎症性関節疾患がリウマチ性関節炎で
   あることをさらに特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。