JPH0725738A

JPH0725738A - 皮膚保湿組成物

Info

Publication number: JPH0725738A
Application number: JP5140939A
Authority: JP
Inventors: W Quigley John Jr; ダブリュ．クィグリー，ジュニアジョン; Goodman Harris; グッドマンハリス
Original assignee: PEENIDAM Inc
Current assignee: PEENIDAM Inc
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】寒冷気候および乾燥気候における皮膚保湿組
成物を提供する。【構成】皮膚保湿組成物であって、（ａ）局所投与
可能な局所用担体と、（ｂ）組成物の総重量に対して少
くとも約１重量パーセントの式（Ｉ）で示されるヒドロ
キシ末端を有するウレタン化合物とよりなる、皮膚保湿
組成物。〔式中、Ｒは一般的にはＣ_１〜Ｃ_２０アルキレン基また
はアルケニレン基、Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキレン基、
Ｃ_６〜Ｃ_１０単環性若しくは縮合環アリーレン基であ
り；Ｒ^１はアルキレン基またはアルキレン基であり；ｍ
は、分子量が約４０〜約６，０００の残基（０−Ｒ′）
を提供するように選択される整数であり；ｎおよびｎ′
は、分子量が約２００，０００までのヒドロキシ末端を
有するウレタン化合物を提供するようにｍと相関する０
〜３０までの同一のまたは異なる整数である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、乾燥またはひび割れた
皮膚、皮膚炎および他の増殖性の皮膚症状および疾患を
化粧品によりあるいは医薬により処理するための、皮膚
保湿組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヒト
および他の哺乳類における乾燥皮膚および非感染性で炎
症性の増殖性皮膚症状であって、通常は上皮細胞増殖ま
たは不完全な細胞分化を特徴とする症状、例えば乾皮
症、Ｘ染色体性魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー性の接触皮膚炎、表皮剥離性角化症および脂漏性
皮膚炎が、皮膚の角質層中の水分含量が不十分であるこ
とにより引き起こされたりあるいはこれに伴って見られ
ることがある。相対湿度が約６０％の室内で、正常なヒ
トの皮膚における角質層の水分濃度は、約１０〜１５％
となる。この水分量では、皮膚のケラチン層である角質
層（ｓｔｒａｔｕｍｃｏｒｎｅｕｍ）の下の角質層
（ｈｏｒｎｙｌａｙｅｒ）はプラスチック状態にまで
軟化する。環境中の相対湿度が上昇するにつれ、角質層
の水分濃度が上昇し、相対湿度が９５％になると、正常
な皮膚中の角質層の水分濃度は、約６５％となる。しか
しながら、周囲温度および相対湿度が低下すると、角質
層は乾燥して皮膚は柔軟性を失って、きめが粗く、剥が
れ落ち易くなり、曲げるとひび割れることさえある。

【０００３】乾燥皮膚および関連した皮膚症状、および
そのような症状を軽減するための既知の方法について
は、「非処方薬ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ
ＮｏｎｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎＤｒｕｇｓ）」第
７版（ワシントンＤ．Ｃ．、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｔ
ｈｅＮａｔｉｏｎａｌＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ
ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＰｈａｒｍａｃｉｓｔｓ、１９８
５年）の第３０章、５６１〜５９２頁の「皮膚炎、乾燥
皮膚、頭垢、脂漏症および乾癬用製品」に詳細に記載さ
れており、本明細書にその全文を参考として引用する。
特に、「保湿剤」（５７１−７２頁）と副題のついた第
３０章で、乾燥皮膚および他の類似の症状の治療にこれ
まで用いられてきた物質について次のように記載されて
いる。

【０００４】理想的な保湿剤は、所定の条件を満足する
ものである。それは角質の水分濃度を臨界濃度（１０
％）より高濃度に制御し保持すべきであるが、過剰水和
や浸軟を引き起こす程高くすべきでない。角質層の過剰
水和は、そのバリヤー効率を低下させ、微生物、刺激性
物質およびアレルゲンの侵襲を受けやすくなる。この極
めて重要な特徴の他に、保湿剤の効果は、環境の変化に
よる影響を受けず、継続して適用しても天然の保湿剤を
除去したり妨げて角質を損傷させることがないものであ
るべきである。この生成物は、化粧品配合物中で非刺激
性で非感作性であり、安定なものであるべきである。非
処方薬の保湿剤としてごく普通に用いられている薬剤
は、湿潤剤と吸蔵剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅｓ）である。

【０００５】湿潤剤湿潤剤は、その吸湿性により水分保持を促進する物質と
定義される。皮膚科学でごく普通に用いられる保湿剤に
は、グリセリンおよびプロピレングリコールがある。理
論的には、湿潤剤は皮膚に吸収されてあらゆる失われる
吸湿性物質の代わりを果たすか、吸収が起こらない場合
には、皮膚表面上の湿潤剤が、大気中から水分を取り込
み、角質層に対する貯水所として働く。しかしながら、
グリセリンの場合には、これらの理論的作用機構は当て
はまらない。

【０００６】５０％のグリセリン（グリセリンおよびば
ら水）を含む生成物は、乾燥した皮膚の状態を治療する
のに良く使用される。グリセリンは皮膚の中に浸透せ
ず、大気中から水を取り込むには高湿度を必要とする。
（相対湿度が高い時には、乾燥皮膚の発生率は最低にな
る。）グリセリンはまた、表皮からの水分消失率も増加
させる、通常所望の効果とは逆の効果を有する。これら
の制限があるにもかかわらず、グリセリンは、乾燥皮膚
の治療に有効である。

【０００７】吸蔵剤吸蔵剤は、その吸湿性により水分保持を促進する物質で
あり、皮膚中の水分は、吸蔵剤の障壁を通過することが
できない。これらの薬剤は皮膚軟化薬としても知られて
おり、乾燥皮膚用の配合物において、湿潤剤と組み合わ
せて使用されることが多い。ごく普通に用いられる吸蔵
剤には、ワセリン、ラノリン、鉱油およびシリコーンが
ある。

【０００８】一般に、油性の製品は、油っぽい手触りと
伸びが悪いために、消費者へのアピールを欠く。殆どの
場合、効果は低いがより美的なＯ／Ｗ型エマルジョンが
好まれる。これらの薬剤は、皮膚表面から水分が蒸発す
る際の冷却効果により乾燥皮膚による掻痒感を軽減す
る。更に、ほとんどのＯ／Ｗ型エマルジョンには、ワッ
クス、ガムおよび他の配合剤を用いて皮膚表面に連続的
な吸蔵フィルムを形成するのに十分な油分がある。この
フィルムは、水を蒸発させると生成する。

【０００９】２番目の種類のエマルジョン系は、Ｗ／Ｏ
型エマルジョンである。これらの製品は、Ｏ／Ｗ型エマ
ルジョンより油っぽく感じられる。これらのうちいずれ
のエマルジョンがより安全で効果的であるかについて
は、決定されていない。Ｏ／Ｗ型エマルジョンの方が油
分が少ないので、Ｏ／Ｗ型エマルジョンからの皮膚上の
油膜の厚みはＷ／Ｏ型油中水エマルジョンからの油膜の
厚みより小さい。

【００１０】

【課題を解決するための手段】ヒドロキシ末端を有する
線状アルキレンまたはポリアルキレングリコールまたは
ポリエーテル２モルを、単量体性の有機ジイソシアネー
ト１モルと反応させることによって得られるヒドロキシ
末端を有するウレタン化合物を含む局所投与可能な局所
用組成物は、取り分け皮膚保湿薬として有用なことを見
出した。このような組成物は、皮膚表面上にウレタン
「障壁」を形成させ、皮膚の水分保持量を増加させ、典
型的な吸蔵性の皮膚保湿組成物に見られる油っぽい感触
はない。従って、本発明は、新規な皮膚保湿組成物であ
って、（１）局所投与可能な局所担体および（２）ヒド
ロキシ末端を有する線状アルキレンまたはポリアルキレ
ングリコールまたはポリエーテル２モルをモノマー性有
機ジイソシアネート１モルと反応させることによって得
られるヒドロキシ末端を有するウレタン化合物の有効
量、すなわち組成物の総重量に対して少なくとも約１重
量％を含んで成る新規な皮膚保湿組成物を供する。

【００１１】前記のヒドロキシ末端を有するウレタン化
合物は、一般式

【化２】（式中、Ｒはアルキレンまたはアルケニレン基、一般的
には約１〜約２０個の炭素原子を有する基で、メチレ
ン、トリメチレンおよびジメチルトリメチレン基などで
あり、アルケニレン基の場合は、１から約３個の二重結
合を有するもの、またはシクロアルキレンまたはシクロ
アルケニレン基で、一般的には約５〜約１０個の炭素原
子を有するもの、例えばシクロペンチレンまたはシクロ
ヘキシレンおよびシクロヘキセニレン基、または単核性
若しくは縮合環アリーレン基、一般的には約６〜約１０
個の炭素原子を有するもので、例えばフェニレンまたは
ナフチレンなどであり、これら全ては未置換であること
もまたはアルキル基例えば一般的には約６個までの炭素
原子を６まで含むもの、アリール基であって、アミン残
基、ニトロ、低級（１〜６Ｃ）アルキル、低級（１〜６
Ｃ）アルコキシ、低級（１〜６Ｃ）アルコキシ−置換低
級（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲンなどで置換されてい
てもよいもので置換することができ、Ｒ′は同一または
異なるアルキレンまたはアルケニレン基、一般的には約
２〜６個の炭素原子を有するもの、例えば−ＣＨ２ＣＨ
２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、アルケニレ
ン基の場合には、典型的には１または２個の二重結合を
有するものであり、ｍは分子量が約４０〜約６，００
０、更に典型的には約４００〜約２，０００の残基（０−Ｒ′）を供するように選択される整数であり、ｎおよびｎ′
は、分子量が約２００，０００まで、更に典型的には約
２００〜約３７，０００、好ましくは約１，０００〜約
１５，０００皮膚保湿剤を供するようにｍと相関する０
〜３０までの同一のまたは異なる整数である）によって
表わされる。

【００１２】本発明の非ポリマー性のヒドロキシ末端を
有するウレタン性皮膚保湿剤の分子量は、ウォータース
・アソシエーツ（ミルフォード、マサチューセッツ、米
国）製の５１０型ランプ、Ｕ６Ｋ試料エジェクターおよ
び４１０型屈折率検出器とから成る液体クロマトグラフ
ィ装置上で測定することができる。典型的には、カラム
セットは、１本の１０００オングストロームおよび２本
の５００オングストロームのウルトラスチラゲル（Ｕｌ
ｔｒａｓｔｙｒａｇｅｌ）ゲル濾過クロマトグラフィカ
ラムであって、それぞれ内径が７ｍｍで、長さが３０ｃ
ｍのものである。流速が１．０ｍｌ／分で送液されるテ
トラヒドロフランが、溶媒である。この装置を、ダイナ
ミック・ソリューションズ（ウォータース・アソシエー
ツの１部門）から供給されるマキシマ８２０ソフトウェ
アを用いて、マイクロコンピューター制御する。

【００１３】カラムのセットの較正は、分子量が４，０
００ダルトンを下回る場合には、ポリプロピレングリコ
ール標準（サイエンティフィク・ポリマー・プロダク
ツ、インコーポレーテド、オンタリオ、ニューヨーク、
米国）を用いて、分子量が２００，０００ダルトンまで
はポリスチレンを用いて行う。総ての分子量は、これら
の標準で較正したものである。試料をテトラヒドロフラ
ンの０．１％（１０００ｐｐｍ）溶液として調製し、こ
のようにして調製した溶液１００μｌを注入してそれぞ
れ分析する。

【００１４】典型的なクロマトグラムは、クロマトグラ
ムの未補正ピーク面積に対して、本明細書の例５に記載
の方法で調製したトピケア３５Ａサイクリック皮膚保湿
剤が、下記の範囲内の画分を有することを示している。ピーク組成^* １ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ２５〜３５％２ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ１８〜３０％３ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ−Ｉ−ＰＰＧ１４〜２２％４これより大きなオリゴマー種１０〜３０％＊ＰＰＧ＝ポリプロピレングリコール、平均分子量＝約
７２５；Ｉ＝ジシクロヘキシルメタンジイソシアネー
ト。

【００１５】前記のように、本明細書に用いる前記のヒ
ドロキシ末端を有するウレタン性皮膚保湿剤の「有効」
量とは、組成物の総重量に対して少なくとも約１重量％
の量を意味する。しかしながら、用いられるウレタン化
合物の量は、一般的には配合物の総重量に対して約１〜
約２０重量％、好ましくは約２〜約１５重量％の範囲で
よい。

【００１６】これらのヒドロキシ末端を有するウレタン
化合物の１種類以上を含むように配合された皮膚保湿組
成物は、１種類以上の局所用キャリヤーも含む。本明細
書に用いられる「局所用キャリヤー」という用語は、皮
膚保湿剤を含む配合物を局所的に適用するのに好適なキ
ャリヤー材料を表わし、化粧品および医薬品の技術分野
で知られているあらゆるキャリヤー材料を包含する。本
発明の実施に好適な局所用キャリヤーには、液体および
非液状ゲル、クリーム、軟膏、ローション、エマルジョ
ン、溶媒、液状希釈剤など、およびそれらの混合物であ
って、生きている哺乳類の組織に悪影響を及ぼすことが
ないまたは有害なやり方で保湿組成物の他の成分と相互
作用を行わないものが挙げられる。局所用キャリヤー
は、好ましい液状または半液状（ゲル）形態の本発明の
皮膚保湿配合物を提供するのに用いられる。本発明の実
施に好適な局所用キャリヤーには、水、液状アルコー
ル、液状グリコール、例えばエタノールおよびイソプロ
パノール、液状ポリアルキレングリコール、液状エステ
ル、液状アミド、液状タンパク加水分解物、液状アルキ
ル化タンパク加水分解物、液状ラノリンおよびラノリン
誘導体、および類似の物質並びにそれらの混合物が挙げ
られる。

【００１７】従来の皮膚保湿組成物に通常用いられる他
の成分も、本発明によって調製される配合物に従来の有
効量で含むことができる。これらには、尿素、乳酸およ
びアラントインのようなケラチン軟化剤、グリセリンお
よびソルビトールのような湿潤剤、局所用ヒドロコルチ
ゾンおよび他の局所用抗炎症性ステロイドのような抗炎
症剤、および「非処方薬ハンドブック」の第３０章、５
７１、５７２および５８７〜５８９頁に記載のされてい
るような乳化剤、エマルジョン安定剤、防腐剤および他
の二次的成分が挙げられる。

【００１８】本発明の実施には決定的なものではない
が、本発明によって調製される皮膚保湿配合物に用いら
れる局所用キャリヤーの量は、通常は配合物の総重量に
対して約１〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約
１５重量％、最も好ましくは約２重量％〜約１０重量％
の範囲にある。

【００１９】モノマー性の有機ジイソシアネートと反応
して本発明の非ポリマー性のヒドロキシ末端を有するウ
レタン性皮膚保湿組成物を形成するヒドロキシ末端を有
する線状のアルキレンまたはポリアルキレングリコール
またはポリエーテルは、一般式Ｈ―（Ｏ―Ｒ′）ｍ―Ｏ−Ｈ（ＩＩ）（式中、Ｒ′およびｍは、式Ｉについて前記で定義した
通りである）によって表わされる。これらのアルキレン
またはポリアルキレングリコールまたはポリエーテルに
は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチ
レングリコールなど、ポリアルキレンエーテルグリコー
ル、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレ
ングリコール、ポリヘキサメチレングリコール、ポリプ
ロペニレングリコールなどであって、エチレンオキシ
ド、プロピレンオキシドなどの低級アルキレンオキシド
とそれ自身またはエチレングリコール、プロピレングリ
コール、プロペニレングリコールなどとの酸触媒縮合に
よって得られるものがある。

【００２０】分子量がまた約４０〜約６，０００、更に
典型的には約４００〜約２，０００のポリアルキレンア
リーレンエーテルグリコールであり、前記のポリアルキ
レングリコールとは、このポリアルキレングリコールの
アルキレンまたはアルケニレン基の幾つかの代わりに、
シクロアルキレンまたはシクロアルケニレン基であって
約５〜約１０個の炭素原子を有する、例えばシクロペン
チレン、シクロヘキシレンおよびシクロヘキセニレン
基、または単核性または縮合環アリーレン基であって、
これらの基の総てが未置換であってもまたはアルキル
基、一般的には約６個までの炭素原子を有するもの、ア
ミン基、ニトロ基、低級アルコキシおよび低級アルコキ
シ−置換低級（１〜６Ｃ）アルキル基、ハロゲンなどで
置換していてもよいものを有する点で異なるものも、ポ
リアルキレングリコールまたはポリエーテル反応物とし
て用いることもできる。

【００２１】前記の式ＩＩの範囲内にある具体的なポリ
アルキレングリコールまたはポリエーテル反応物には、
次のようなものが挙げられる。ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリ
エチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４
００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレング
リコール９００、ポリエチレングリコール１０００、ポ
リエチレングリコール２０００、ポリプロピレングリコ
ール４００、ポリプロピレングリコール７００、ポリプ
ロピレングリコール１０００、ポリプロピレングリコー
ル１２００、ポリプロピレングリコール２０００、ポリ
プロピレングリコール３０００、ポリプロピレングリコ
ール４０００、ポリプロピレングリコール６０００、分
子量が約６００〜６，０００の範囲のポリテトラメチレ
ングリコールなど。

【００２２】容易に理解できるように、前記の様々な反
応性有機ポリアルキレングリコールまたはポリエーテル
の混合物も、本発明の実施に用いられる非ポリマー性の
ヒドロキシ−またはアルコキシ−末端を有するウレタン
性皮膚保湿剤の調製に用いることができる。

【００２３】一般式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＩＩ）（式中、Ｒは式Ｉについて前記に定義した通りである）
によって表わされる多種多様なモノマー性の有機ジイソ
シアネートを用いて、これらの粘着増強剤を形成させる
ことができる。このようなジイソシアネートには、芳香
族ジイソシアネート、例えばｍ−フェニレンジイソシア
ネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、４−ｔ−ブ
チル−ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−メトキシ
−ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−フェノキシ−
ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−クロロ−ｍ−フ
ェニレンジイソシアネート、トルエンジイソシアネー
ト、（異性体混合物、例えば８０％の２，４−トルエン
ジイソシアネートと２０％の２，６−トルエンジイソシ
アネートとの市販の混合物として、または個々の異性体
自体として）、ｍ−キシリレンジイソシアネート、−キ
シリレンジイソシアネート、クメン−２，４−ジイソシ
アネート、デュレンジイソシアネート、１，４−ナフチ
レンジイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシア
ネート、１，８−ナフチレンジイソシアネート、２，６
−ナフチレンジイソシアネート、１，５−テトラヒドロ
ナフチレンジイソシアネート、ｐ，ｐ′−ジフェニル−
ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４′−ジイ
ソシアネート、２，４−ジフェニルヘキサン−１，６−
ジイソシアネート、「ビトリレン−ジイソシアネート」
（３，３′−ジメチル−４，４′ビフェニレン−ジイソ
シアネート）、「ジアニジジンジイソシアネート」
（３，３′−ジメトキシ−４，４′−ビフェニレンジイ
ソシアネート）；脂肪族ジイソシアネート、例えばメチ
レンジイソシアネート、エチレンジイソシアネート、ト
リ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、オクタ−、ノナ
−およびデカメチレン−Ω，Ω−ジイソシアネート、２
−クロロトリメチレンジイソシアネート、２，３−ジメ
チルテトラメチレンジイソシアネートなどおよびそれら
の混合物が挙げられる。

【００２４】ウレタンの合成法は、当該技術分野におい
て以前から知られていた。例えば、１９４１年に発行さ
れた米国特許第２，２６６，７７７号明細書には、イソ
シアネート化合物とポリヒドロキシアルコールとを反応
させてポリウレタンを生成させる標準的合成法が記載さ
れている。ウレタンの化学を総覧したサンダース著「ポ
リウレタン：化学と工学」（ニューヨーク：ウィーリー
・アンド・サンズ、１９６１年）も参照することができ
る。

【００２５】式Ｉのウレタン化合物の調製において、ジ
オールとジイソシアネートとのモル比は約２：１であ
り、反応は高温（少なくとも約１００°Ｆ、好ましくは
少なくとも約１５０°Ｆ、温度は特定の反応物および使
用する触媒の量によって更に高くすることができる）
で、一定混合を行いながら行う。炭化水素溶媒、例えば
ジオキサン、キシレン、シクロヘキサンなどのような溶
媒を用いることができる。触媒は所望により使用する
が、所望ならば有機スズアルキルチタネートまたはオク
トエート、アミン例えばダブコグループのアミン（すな
わち、ダブコＤＣ−１、ＤＣ−２、Ｒ−８０２０、Ｒ−
５９５、３３ＬＶ、ＤＦおよびＷＴ、いずれもエアー・
プロダクツ・アンド・ケミカルス、インコーポレーテ
ド、アレンタウン、ペンシルバニア、米国から「ダブ
コ」の商標で発売されている）およびＮ−エチルモルホ
リンなどの触媒を用いることができる。類似の反応に関
する他の情報は、米国特許第２，２６６，７７７号およ
び第２，２８２，８２７号明細書に記載されており、こ
れらの明細書の開示内容は全体を参考として本明細書に
引用するものである。

【００２６】式Ｉの化合物についてのｎおよびｎ′の値
は、合成中に反応温度、もしあれば反応混合物中の水の
量および出発物質を変化させることによって調整するこ
とができる。例えば、温度を高くすると、典型的には更
に重合度の増した構造、すなわち一層大きなｍの値を有
する構造を生成するが、含まれる水の量を増加させる
と、通常は様々な分子量の化合物を生じる。本発明の反
応条件の選択は当該技術分野の技術の範囲内にあるもの
と考えられ、いずれにせよウレタン化学についての前記
の文献から容易に誘導することができる。

【００２７】当業者が本発明を更に完全に理解できるよ
うにするため、下記の例を記載する。これらの例は単な
る例示のためのものであり、特許請求の範囲に記載され
ていないかぎり制限を表わすものと考えるべきでない。
総ての部およびパーセントは特に断らないかぎり重量に
よるものである。

【００２８】Ｉ．本発明の皮膚保湿剤の調製を例示する例例１１００ｍｌビーカー中で、ポリエチレングリコール４０
０４０ｇをオクタン酸第一スズ２〜３滴と、テフロン
撹拌棒を用いて５分間混合した。次いで、トルエンジイ
ソシアネート８．７ｇを、反応温度が約１６０°Ｆを越
えないように注意しながら、少量ずつ撹拌しながら徐々
に加えた。総てのトルエンジイソシアネートを加え終わ
ったならば、反応混合物の温度を約１６０°Ｆに保持し
ながら、反応混合物を更に４０分間撹拌した後、室温ま
で放冷した。生成するウレタン化合物は、前記の式Ｉ
（式中、Ｒは２つの異性体

【化３】の混合物であり、ＯＲ′は（Ｏ―ＣＨ２ＣＨ２）であり、ｍは、それぞれのポリエチレングリコール残基
におけるオキシエチレン基の数がその残基の平均分子量
を約４００とする数である）によって表わすことができ
る。この例では、下記の例と同様に、反応の完結および
生成物の同定は、赤外分光分析法によって確かめた。特
に断らないかぎり、これらの例に用いた総ての試薬はユ
ニオン・カーバイドコーポレーション（ニューヨーク、
ニューヨーク、米国）またはダウ・ケミカル（ミドラン
ド、ミシガン、米国）から得た。

【００２９】例２ポリエチレングリコール４００４０ｇを、１００ｍｌ
ビーカー中で、テフロン撹拌棒を用いて５分間オクタン
酸第一スズ０．０８ｇと混合した。次いで、ジシクロヘ
キシルメタンジイソシアネート１３．１ｇを徐々に撹拌
しながら加えた。ジシクロヘキシルメタンジイソシアネ
ートを総て加えた後、混合物を更に３０分間撹拌した。
次いで、オクタン酸第一スズを更に１ｃｃ加え、混合物
を更に１０分間撹拌した。この時点で、発熱作用を認め
た。混合物を１６０°Ｆで２時間反応させた後、室温ま
で放冷した。

【００３０】例３〜１１一連のウレタン化合物を、表Ｉに示す様々なポリプロピ
レングリコールとジシクロヘキシルメタンジイソシアネ
ートを用いて調製した。ポリプロピレングリコール２モ
ルをジシクロヘキシルメタンジイソシアネートそれぞれ
１モルに対して使用し、更に３０分間攪拌している間、
反応混合物の温度を１５０°Ｆ〜１６０°Ｆの温度に維
持したこと以外は、例１の手順に従った。表Ｉ例ポリプロピレングリコール３ジプロピレングリコール４ポリプロピレングリコール４１０５ポリプロピレングリコール７２５６ポリプロピレングリコール１０００７ポリプロピレングリコール１２００８ポリプロピレングリコール２０００９ポリプロピレングリコール２０００１０ポリプロピレングリコール３０００１１ポリプロピレングリコール４０１０

【００３１】例１２〜１８例１の手順に従い、表ＩＩに記載の様々なポリプロピレ
ングリコールとトルエンジイソシアネートを、ポリプロ
ピレングリコール２モルに対しトルエンジイソシアネー
ト１モルの割合で使用して、一連のウレタン化合物を調
製した。表ＩＩ例ポリプロピレングリコール１２ジプロピレングリコール１３ポリプロピレングリコール４００１４ポリプロピレングリコール７２５１５ポリプロピレングリコール１０００１６ポリプロピレングリコール２０００１７ポリプロピレングリコール３０００１８ポリプロピレングリコール４０００１０ポリプロピレングリコール３０００１１ポリプロピレングリコール４０１０

【００３２】例１９〜２１表ＩＩＩに挙げた様々なポリプロピレングリコールとメ
チレンビス（４−フェニルイソシアネート）を用いて、
一連のウレタン化合物を調製した。更に１時間攪拌して
いる間に反応混合物を１６０°Ｆ〜１６０°Ｆの温度に
加熱して保持したこと以外は、例１の手順および条件に
従った。表ＩＩＩ例ポリプロピレングリコール１９ポリプロピレングリコール１０００２０ポリプロピレングリコール１２００２１ポリプロピレングリコール２０００

【００３３】例２２例１の手順および反応条件を用い、融解したポリエチレ
ングリコール１４５０７２．５ｇを、ジシクロヘキシル
メタンジイソシアネート２６．２ｇおよびオクタン酸第
一スズ２滴と混合した。

【００３４】例２３ジプロピレングリコールの代わりにポリエチレングリコ
ール９００４５ｇを用いて、例３の手順を繰り返し
た。

【００３５】例２４例１９の反応条件および手順を用い、分子量が約２００
０のポリプロピレングリコール（オリン・ケミカル・カ
ンパニー、スタンフォード、コネチカット、米国によ
り、登録商標「ＰｏｌｙＧ−５５−５６」として製造）
２０ｇを、メチレンビス（４−フェニルイソシアネー
ト）１．２５ｇおよびオクタン酸第一スズ２滴と混合し
た。

【００３６】例２５例２４の手順を、ポリエチレングリコール６００３０
ｇ、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート６．５５
ｇおよびオクタン酸第一スズ２滴を用いて繰り返した。

【００３７】例２６例２５の手順を、ポリエチレングリコール６００３０
ｇ、４，４−ジフェニルメタンジイソシアネート６．３
５ｇおよびオクタン酸第一スズ３滴を用いて繰り返し
た。

【００３８】例２７〜２９例１９の手順を、表ＩＶに挙げた様々なポリプロピレン
グリコール２モルと４，４′ジフェニルメタンジイソシ
アネート１モルを用いて繰り返した。表ＩＶ例ポリプロピレングリコール２７ポリプロピレングリコール３０００２８ポリプロピレングリコール４０００２９ポリプロピレングリコール１０２５および４２５の混合物：平均分子量＝７００

【００３９】例３０混合物を１４０°Ｆ〜１５０°Ｆで１時間攪拌したこと
以外は、ポリプロピレングリコール１０２５５０ｇ、
ｐ−フェニルジイソシアネート４ｇおよびオクタン酸第
一スズ３滴を用いて例１９の手順を繰り返した。

【００４０】例３１例３０の反応条件および手順を用い、９０°Ｆで融解し
たポリエチレングリコール９００３６ｇをトルエンジ
イソシアネート１．７４ｇと混合した。得られたウレタ
ン化合物は、式

【化４】（式中、ｍはそれぞれのポリエチレングリコール残基に
おけるオキシエチレン基の数が平均分子量を約９００と
するような数であり、ｎは０〜５の整数である）で表わ
すことができる。

【００４１】例３２例１９の反応条件および手順を用いて、ポリプロピレン
グリコール１０００５０ｇを、ポリエチレングリコール
３３５０３３．５ｇ、ジシクロヘキシルメタンジイソ
シアネート７．８ｇおよびオクタン酸第一スズ３滴と混
合した。

【００４２】ＩＩ．皮膚保湿組成物における例５のウ
レタン化合物の効力の検討例３３２つのイン・ビトロ実験において、４つの乳酸含有配合
物を、ヒト皮膚への乳酸の供給について評価した。下記
の成分から成る配合物の総重量に対して５．００重量％
の総乳酸濃度に相当する乳酸および乳酸ナトリウムの組
み合わせをローションの形態で含む５％ＰｅｎｅＣａｒ
ｅＴＭ乳酸ローション：成分量、％¹ Ｌ−乳酸ＵＳＰ（８８％）２．８０乳酸ナトリウム溶液ＵＳＰ６０％５．２５イソステアリン酸７．００ステアリン酸ＮＦ（３回圧縮）４．５０Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１（Ｂｒｉｊ７２１）３．２０例５のウレタン化合物３．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２（Ｂｒｉｊ７２）１．３０ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶｅｅｇｕｍＫ）．８０セチルアルコールＮＦ０．５０イミドウレアＮＦ０．３０キサンタンガム（食品級、ＬｅｋｔｒｏｌＴ）０．１０ソルビン酸カリウムＮＦ０．１０芳香剤ＢｅｌｌＣｉｔｒｕｓＪ６０５６０．０１６精製水７１．１３１００．００％¹ 組成物の総重量に対する重量％。下記の配合を有する７．５％ＰｅｎｅＣａｒｅＴＭ乳酸
ローション：成分量、％ ² Ｌ−乳酸ＵＳＰ（８８％）４．２０乳酸ナトリウム溶液ＵＳＰ６０％７．８８カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド８．００（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２）ステアリン酸ＮＦ（３回圧縮）７．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１（Ｂｒｉｊ７２１）２．５０例５のウレタン化合物３．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２（Ｂｒｉｊ７２）１．５０軽質鉱油ＮＦ（Ｄｒａｋｅｏｌ７）１．００ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶｅｅｇｕｍＫ）０．７５セチルアルコールＮＦ０．８５イミドウレアＮＦ（防腐剤）０．３０キサンタンガム（食品級、ＬｅｋｔｒｏｌＴ）０．１０ソルビン酸カリウムＮＦ０．１０芳香剤ＢｅｌｌＣｉｔｒｕｓＪ５０５６０．０２５精製水５７．８０１００．００％² 組成物の総重量に対する重量％。および、２種類の市販ローションである５％乳酸を含有
する「Ｌａｃ−Ｈｙｄｒｉｎ−５」および１２％乳酸を
アンモニウム塩として含有する「Ｌａｃ−Ｈｙｄｒｉ
ｎ」。それぞれの配合物をヒトの死体の皮膚に適用し、
４０時間後に皮下に蓄積した乳酸の適用量のパーセント
として記録した量を測定した。バウマン、アール・エ
イ、エストレラ、ディ・ジェイおよびクィグレイ、ジェ
イ・ダブリュ（１９９０年）「経皮浸透研究の後のマス
バランスの計算値を改良する方法」Ａｍｅｒｉｃａｎ
ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｔｉｓｔｓ、第５回年会および展示
会、ラスベガス、ネバダ、１９９０年を参照されたい。

【００４３】ＰｅｎｅＣａｒｅ^TM配合物は、２種類の市
販のローションよりも効率的に乳酸を皮下に供給した。
図１を参照されたい。５％乳酸を含有する配合物は、乳
酸の適用量の３３〜３６％を皮下に供給したが、同じ条
件下では５％の乳酸を含有する市販の配合物は乳酸の適
用量の８％しか皮下に供給しなかった。同様に、それぞ
れ５％および７．５％乳酸を含有するＰｅｎｅＣａｒｅ
^TM配合物は、それぞれ乳酸の適用量の３４％および５０
％を皮下に供給したが、同じ条件下では１２％乳酸を含
有する市販の配合物は乳酸の適用量の２３％しか皮下に
供給しなかった。したがって、７．５％乳酸を含有する
ＰｅｎｅＣａｒｅ^TM配合物は、１２％乳酸を含有する市
販の配合物の適用量と同じ量の乳酸をイン・ビトロで皮
膚に堆積させる。

【００４４】例３４２つの臨床的検討において、乳酸を含有する２種類の局
所用配合物である、ローションおよびクリームの効果を
女性の乾皮症の治療に用いられる２種類の市販の配合物
に対して評価した。評価したローションおよびクリーム
配合物は、下記の成分から成る配合物の総重量に対して
５．００重量％の総乳酸濃度に相当する乳酸および乳酸
ナトリウムの組み合わせをローションの形態で含む５％
ＰｅｎｅＣａｒｅ^TM乳酸ローション：成分量、％ ³ Ｌ−乳酸ＵＳＰ（８８％）２．８０乳酸ナトリウム溶液ＵＳＰ６０％５．２５イソステアリン酸７．００ステアリン酸ＮＦ（３回圧縮）４．５０Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１（Ｂｒｉｊ７２１）３．２０例５のウレタン化合物３．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２（Ｂｒｉｊ７２）１．３０ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶｅｅｇｕｍＫ）．８０セチルアルコールＮＦ０．５０イミドウレアＮＦ０．３０キサンタンガム（食品級、ＬｅｋｔｒｏｌＴ）０．１０ソルビン酸カリウムＮＦ０．１０芳香剤ＢｅｌｌＣｉｔｒｕｓＪ６０５６０．０１６精製水７１．１３１００．００％³ 組成物の総重量に対する重量％。下記の配合を有する７．５％ＰｅｎｅＣａｒｅ^TM乳酸ロ
ーション：成分量、％ ⁴ Ｌ−乳酸ＵＳＰ（８８％）４．２０乳酸ナトリウム溶液ＵＳＰ６０％７．８８カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド８．００（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２）ステアリン酸ＮＦ（３回圧縮）７．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１（Ｂｒｉｊ７２１）２．５０例５のウレタン化合物３．００Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２（Ｂｒｉｊ７２）１．５０軽質鉱油ＮＦ（Ｄｒａｋｅｏｌ７）１．００ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶｅｅｇｕｍＫ）０．７５セチルアルコールＮＦ０．８５イミドウレアＮＦ（防腐剤）０．３０キサンタンガム（食品級、ＬｅｋｔｒｏｌＴ）０．１０ソルビン酸カリウムＮＦ０．１０芳香剤ＢｅｌｌＣｉｔｒｕｓＪ５０５６０．０２５精製水５７．８０１００．００％⁴ 組成物の総重量に対する重量％。第一の検討において、ローションおよびクリーム配合物
を２種類の市販のローションである５％乳酸含有「Ｌａ
ｃ−Ｈｙｄｒｉｎ−５」および１２％乳酸をアンモニウ
ム塩として含有する「Ｌａｃ−Ｈｙｄｒｉｎ」を比較し
た。この検討は、１９９０年１１月１２日から１９９０
年１２月１７日までの３週間４１名の女性で寒冷気候
（ウィニィペグ、ＭＢカナダ）で行った。３８名の女性
が検討を完了した。検討は、治療を行わない２週間と、
試験物質で治療する３週間と、治療を行わない２週間の
後退期とから成っていた。第二の検討では、ローション
およびクリーム配合物を２種類の市販のローションであ
る、１２％乳酸をアンモニウム塩として含む「Ｌａｃ−
Ｈｙｄｒｉｎ」および乳酸を含まない「Ｌｕｂｒｉｄｅ
ｒｍ」と比較した。この研究は、１９９０年１１月１２
日から１９９０年１２月１７日までの３週間４０名の女
性で、乾燥気候（スコッツデール、アリゾナ）で行っ
た。３７名の女性が検討を完了した。この検討は、治療
を行わない２週間の後、試験物質で治療する３週間と、
その後の治療を行わない３週間の後退期とから成ってい
た。女性被験者（寒冷気候の研究では４１名、乾燥気候
の研究では４０名）、２５〜６０才、を、脚部の顕著な
乾燥皮膚をそれぞれ呈する研究に入れた。被験者は、乾
燥皮膚以外には明らかな脚部の病態または症状を持たな
かった。試験物質を、被験者がシャワーを浴びた後、一
日に２回脚部に適用した。検討中に治療部位に水の接触
が許容されるのは、１日２回のシャワーのときであっ
た。治療した皮膚の部位を治療前、治療の初日、および
それぞれの検討における３週間の治療中の定期的な時期
に検討し、評価した。治療部位は、後退期にも定期的に
検討して、評価した。評点は０（滑らか、乾燥の徴候な
し）から６（極めて乾燥した皮膚、裂溝、紅斑が見られ
ることがある）までであった。総ての被験者は、検討の
開始時にはそれぞれの脚部について少なくとも５（著し
く乾燥した皮膚、明らかな薄片形成、剥離）の乾燥皮膚
の評点を示していた。寒冷気候および乾燥気候の研究は
共通の結果を示し、後者の結果を以下に報告し、図２に
示す。試験を行ったそれぞれの配合物は、ベースライン
の水準を越えて改良を示した。総ての治療に対する応答
は速やかであり、総ての場合に乾燥皮膚は著しく改善さ
れた。経時的な治療効果に対する変動分析では、総ての
治療では乾燥皮膚の酷さは、治療期間中および研究の後
退期中に有意に改善された（ｐ＜０．００１）。図２を
参照されたい。乾燥気候での研究の３週間の後退期中
に、乾燥皮膚の評点は総ての治療についてベースライン
評点より低く止どまった。３種類の配合物それぞれにつ
いて記録された乾燥度の評価には有意差は見られなかっ
た。治療期間が終了した時点行ったアンケート長鎖の結
果では、本発明によって調製したローションおよびクリ
ーム配合物は保湿、伸び、吸収性および皮膚感触につい
て高い得点を得た。市販の処方薬製品（「ＬａｃＨｙｄ
ｒｉｎ」）および２種類のＰｅｎｅＣａｒｅＴＭ製品の
の検討における治療等量は、後者の配合物では乳酸の濃
度が著しく低い（ＰｅｎｅＣａｒｅ^TM製品ではそれぞれ
５％および７．５％であるのに対して、市販の処方薬製
品では１２％）ので、特に重要である。本発明の以上の
説明は、主として好ましい態様およびその実施のための
ものである。当業者であれば、本明細書に記載された概
念を実際に実行する際の変更および修飾は、特許請求の
範囲によって定義される本発明の精神および範囲から離
反することなく、容易に行うことができることを容易に
理解するであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】例３３に記載の方法で行った実験から得られる
結果をグラフに表わしたもの。

【図２】例３４に記載の方法で行った乾燥気候での研究
から得られる結果をグラフに表わしたもの。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０８Ｌ 75/08 ＮＦＸ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】皮膚保湿組成物であって、（ａ）局所投与可能な局所用担体と、（ｂ）式【化１】（式中、Ｒは、１〜約２０個の炭素原子を有するアルキ
レンまたはアルケニレン基、または約５〜約１０個の炭
素原子を有するシクロアルキレンまたはシクロアルケニ
レン基、または約６〜１０個の炭素原子を有する未置換
若しくは１個以上の低級アルキル、低級アルコキシ置換
低級アルキル、ニトロまたはアミノ基若しくはハロゲン
原子で置換した単核性若しくは縮合環アリーレン基であ
り、Ｒ′は、同一のまたは異なるアルキレンまたはアル
ケニレン基であり、ｍは、分子量が約４０〜約６，００
０の残基（０−Ｒ′）を提供するように選択される整数
であり、ｎおよびｎ′は、分子量が約２００，０００ま
でのヒドロキシ末端を有するウレタン化合物を提供する
ようにｍと相関する０〜３０までの同一のまたは異なる
整数である）を有するヒドロキシ末端を有するウレタン
化合物を、組成物の総重量に対して少なくとも約１重量
パーセントである、皮膚保湿組成物。
【請求項２】ｎおよびｎ’はそれぞれ０である、請求
項１に記載の皮膚保湿組成物。
【請求項３】ｍは、分子量が約４０〜約６，０００の
残基（０−Ｒ′）基を提供するように選択される整数で
あって、ｎおよびｎ′と分子量が約２２０〜約３７，０
００のヒドロキシ末端を有するウレタン化合物を供する
ように相関している、請求項１に記載の皮膚保湿組成
物。
【請求項４】ｍは、分子量が約４００〜約２，０００
の残基（０−Ｒ′）基を提供するように選択される整数
であって、ｎおよびｎ′と分子量が約１，０００〜約１
５，０００のヒドロキシ末端を有するウレタン化合物を
供するように相関している、請求項１に記載の皮膚保湿
組成物。
【請求項５】局所担体は液体または非液状ゲル、クリ
ーム、軟膏、ローション、乳化剤、溶媒または液状希釈
剤、およびそれらの混合物である、請求項４に記載の皮
膚保湿組成物。
【請求項６】ヒドロキシ末端を有するウレタン化合物
は、組成物の総重量に対して約１重量％〜約２０重量％
の量で含まれる、請求項５に記載の皮膚保湿組成物。
【請求項７】ヒドロキシ末端を有するウレタン化合物
は、組成物の総重量に対して約２重量％〜約１５重量％
の量で含まれる、請求項５に記載の皮膚保湿組成物。
【請求項８】ヒドロキシ末端を有するウレタン化合物
は、プロピレングリコール２モルとジシクロヘキシルメ
タンジイソシアネート１モルとの反応生成物であり、平
均分子量が約７００である、請求項７に記載の皮膚保湿
組成物。
【請求項９】局所担体は組成物の総重量に対して約１
％〜約２０重量％の量で含まれる、請求項８に記載の皮
膚保湿組成物。
【請求項１０】ケラチン柔軟化剤、湿潤剤、皮膚軟化
剤、抗炎症剤、乳化剤、エマルジョン安定剤または防腐
剤の１種類以上の有効量も含まれる、請求項５−８のい
ずれか１項に記載の皮膚保湿組成物。
【請求項１１】ケラチン柔軟剤としての乳酸の有効量
も含まれる、請求項１０に記載の皮膚保湿用組成物。