JPH0725756A - アリールオキシプロパノールアミン細胞遊走阻害剤 - Google Patents
アリールオキシプロパノールアミン細胞遊走阻害剤Info
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- JPH0725756A JPH0725756A JP5167837A JP16783793A JPH0725756A JP H0725756 A JPH0725756 A JP H0725756A JP 5167837 A JP5167837 A JP 5167837A JP 16783793 A JP16783793 A JP 16783793A JP H0725756 A JPH0725756 A JP H0725756A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アリールオキシプロパノールアミン誘導体を
有効成分として含有する細胞遊走阻害剤を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 はＣ3 〜Ｃ4 の分岐状のアルキル基を；Ｒ
2 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アシル基、シアノ
基等を；Ｒ3 は水素原子、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基
を；Ｒ4 は水素原子、（置換された）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基、（置換された）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜
Ｃ5 アシルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アシルオキシ基等を；
Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基を；それぞれ表し又はＲ2 およびＲ3 は一緒になっ
てＣ5 〜Ｃ6 の飽和もしくは不飽和の炭素環、あるいは
環内に酸素原子または窒素原子を含む５員環の芳香環を
形成してもよい。］で表される化合物およびその薬学的
に許容される酸付加体を有効成分として含有する細胞遊
走阻害剤。
有効成分として含有する細胞遊走阻害剤を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 はＣ3 〜Ｃ4 の分岐状のアルキル基を；Ｒ
2 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アシル基、シアノ
基等を；Ｒ3 は水素原子、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基
を；Ｒ4 は水素原子、（置換された）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基、（置換された）Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜
Ｃ5 アシルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アシルオキシ基等を；
Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基を；それぞれ表し又はＲ2 およびＲ3 は一緒になっ
てＣ5 〜Ｃ6 の飽和もしくは不飽和の炭素環、あるいは
環内に酸素原子または窒素原子を含む５員環の芳香環を
形成してもよい。］で表される化合物およびその薬学的
に許容される酸付加体を有効成分として含有する細胞遊
走阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば動脈硬化症、関
節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症
など、血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病の治療薬
及び／または予防薬として有用な、細胞遊走阻害剤に関
する。
節リウマチ、変形性関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症
など、血中モノサイトの組織への浸潤が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている疾病の治療薬
及び／または予防薬として有用な、細胞遊走阻害剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡ
ＦはＴリンパ球、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽
細胞、血管内皮細胞などより産生されるモノサイトに特
異的な細胞遊走因子であり（参考文献：Leonard, E.J.
及びYoshimura, T. （１９９０）Immunology Today第１
１巻９７〜１０１頁など）、ヒト及び動物の動脈硬化巣
あるいは関節リウマチ患者の病巣部などでの過剰な発現
が認められる（参考文献：Nelken, N.A.ら（１９９１）
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン第８８巻１１２１〜１１２７頁、Koch, A.E.ら（１９
９２）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
ーション第９０巻７７２〜７７９頁など）。すなわち、
かかるモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの過剰
な発現が、動脈硬化巣等の病巣部へのモノサイトの浸潤
を惹起し、その結果、動脈硬化症、関節リウマチ等の病
気の発症、進展、維持に深く関わっていると考えられて
いる。従って、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬剤は、
動脈硬化症、関節リウマチ等の治療薬及び／または予防
薬として有用であることが期待されるが、現在まで、か
かる阻害剤の報告はない。
ＦはＴリンパ球、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽
細胞、血管内皮細胞などより産生されるモノサイトに特
異的な細胞遊走因子であり（参考文献：Leonard, E.J.
及びYoshimura, T. （１９９０）Immunology Today第１
１巻９７〜１０１頁など）、ヒト及び動物の動脈硬化巣
あるいは関節リウマチ患者の病巣部などでの過剰な発現
が認められる（参考文献：Nelken, N.A.ら（１９９１）
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン第８８巻１１２１〜１１２７頁、Koch, A.E.ら（１９
９２）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
ーション第９０巻７７２〜７７９頁など）。すなわち、
かかるモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの過剰
な発現が、動脈硬化巣等の病巣部へのモノサイトの浸潤
を惹起し、その結果、動脈硬化症、関節リウマチ等の病
気の発症、進展、維持に深く関わっていると考えられて
いる。従って、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬剤は、
動脈硬化症、関節リウマチ等の治療薬及び／または予防
薬として有用であることが期待されるが、現在まで、か
かる阻害剤の報告はない。
【０００３】一方、アリールオキシプロパノールアミン
誘導体は、β―Adrenergic receptor の遮断作用が知ら
れている（参考文献：Annual Report of Medicinal Che
mistry第１４巻、８１頁（１９７９）、New York Acade
mic Press など）が、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害するこ
とはまだ知られていない。
誘導体は、β―Adrenergic receptor の遮断作用が知ら
れている（参考文献：Annual Report of Medicinal Che
mistry第１４巻、８１頁（１９７９）、New York Acade
mic Press など）が、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害するこ
とはまだ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような従来技術に
鑑みて、本発明者らはモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬
剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールオキ
シプロパノールアミン誘導体またはその薬学的に許容し
得る塩が、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦに
よって引き起こされる細胞遊走を阻害する優れた活性、
及び、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの標的
細胞への結合を阻害する優れた活性を有していることを
知見して本発明を完成するに至った。
鑑みて、本発明者らはモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻害する薬
剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールオキ
シプロパノールアミン誘導体またはその薬学的に許容し
得る塩が、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦに
よって引き起こされる細胞遊走を阻害する優れた活性、
及び、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦの標的
細胞への結合を阻害する優れた活性を有していることを
知見して本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式［Ｉ］
式［Ｉ］
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒ1 はＣ3 〜Ｃ4 の分岐状の低級
アルキル基を表し；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ
基、Ｃ3〜Ｃ5 低級シクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級
アルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニルオキシ基、Ｃ
2 〜Ｃ4 低級アルキニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシ
ル基、またはシアノ基を表し；Ｒ3 は水素原子、または
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は水素原子、無
置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、無
置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ5 低級アシルアミノ基、Ｃ2 〜
Ｃ5 低級アシルオキシ基、水酸基、Ｃ4 〜Ｃ 7 低級シク
ロアルキル尿素基、またはＣ3 〜Ｃ7 低級ジアルキル尿
素基を表し；Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、またはＣ
1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表し；またはＲ2 およびＲ3
は一緒になって無置換もしくは置換されたＣ5 〜Ｃ6 の
飽和もしくは不飽和炭素環を形成してもよく、またはＲ
2 およびＲ3 が一緒になって無置換もしくは置換され
た、環内に酸素原子もしくは窒素原子を含む５員環の芳
香環を形成してもよい。］で表されるアリールオキシプ
ロパノールアミン誘導体およびその薬学的に許容される
酸付加体を有効成分として含有する細胞遊走阻害剤であ
る。
アルキル基を表し；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ
基、Ｃ3〜Ｃ5 低級シクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級
アルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニルオキシ基、Ｃ
2 〜Ｃ4 低級アルキニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシ
ル基、またはシアノ基を表し；Ｒ3 は水素原子、または
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表し；Ｒ4 は水素原子、無
置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、無
置換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、Ｃ2〜Ｃ5 低級アシルアミノ基、Ｃ2 〜
Ｃ5 低級アシルオキシ基、水酸基、Ｃ4 〜Ｃ 7 低級シク
ロアルキル尿素基、またはＣ3 〜Ｃ7 低級ジアルキル尿
素基を表し；Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、またはＣ
1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表し；またはＲ2 およびＲ3
は一緒になって無置換もしくは置換されたＣ5 〜Ｃ6 の
飽和もしくは不飽和炭素環を形成してもよく、またはＲ
2 およびＲ3 が一緒になって無置換もしくは置換され
た、環内に酸素原子もしくは窒素原子を含む５員環の芳
香環を形成してもよい。］で表されるアリールオキシプ
ロパノールアミン誘導体およびその薬学的に許容される
酸付加体を有効成分として含有する細胞遊走阻害剤であ
る。
【０００８】上記式［Ｉ］においてＲ1 はＣ3 〜Ｃ4 の
分岐状の低級アルキル基を表す。その好適な具体例とし
ては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などが挙げられる。なかでもイソプロピル基が好ま
しい。
分岐状の低級アルキル基を表す。その好適な具体例とし
ては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基などが挙げられる。なかでもイソプロピル基が好ま
しい。
【０００９】式［Ｉ］におけるＲ2 は水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低級ア
ルコキシ基、Ｃ3 〜Ｃ5 低級シクロアルキル基、Ｃ2 〜
Ｃ4低級アルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニルオキ
シ基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルキニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5
低級アシル基、またはシアノ基を表す。ハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などが挙げられる。その好適な具体例としては塩素原子
が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基とは、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル基等の
Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、
その好適な具体例としてはメチル、イソプロピル基など
が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基とは、前記
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基とオキシ基とからなる基を意
味し、好適な具体例としてはメトキシ基が挙げられる。
Ｃ 3 〜Ｃ5 低級シクロアルキル基とは、Ｃ3 〜Ｃ5 の環
状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、
シクロプロピル、シクロペンチルなどが挙げられる。Ｃ
2 〜Ｃ4 低級アルケニル基とは、例えばエチニル、アリ
ル、プロペニル、ブテニル基等のＣ2 〜Ｃ4 の直鎖また
は分岐状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例と
してはアリル基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ4 低級アル
ケニルオキシ基とは前記Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニル基と
オキシ基からなる基を意味し、好適な具体例としては、
アリルオキシ基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ4 低級アル
キニルオキシ基とは、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルキニル基とオ
キシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例として
はプロパルギルオキシ基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ5
低級アシル基とは、前記低級アルキル基とカルボニル基
とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、ア
セチル基、イソプロピルカルボニル基などが挙げられ
る。
ン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低級ア
ルコキシ基、Ｃ3 〜Ｃ5 低級シクロアルキル基、Ｃ2 〜
Ｃ4低級アルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニルオキ
シ基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルキニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5
低級アシル基、またはシアノ基を表す。ハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などが挙げられる。その好適な具体例としては塩素原子
が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基とは、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル基等の
Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、
その好適な具体例としてはメチル、イソプロピル基など
が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基とは、前記
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基とオキシ基とからなる基を意
味し、好適な具体例としてはメトキシ基が挙げられる。
Ｃ 3 〜Ｃ5 低級シクロアルキル基とは、Ｃ3 〜Ｃ5 の環
状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、
シクロプロピル、シクロペンチルなどが挙げられる。Ｃ
2 〜Ｃ4 低級アルケニル基とは、例えばエチニル、アリ
ル、プロペニル、ブテニル基等のＣ2 〜Ｃ4 の直鎖また
は分岐状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例と
してはアリル基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ4 低級アル
ケニルオキシ基とは前記Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニル基と
オキシ基からなる基を意味し、好適な具体例としては、
アリルオキシ基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ4 低級アル
キニルオキシ基とは、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルキニル基とオ
キシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例として
はプロパルギルオキシ基などが挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ5
低級アシル基とは、前記低級アルキル基とカルボニル基
とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、ア
セチル基、イソプロピルカルボニル基などが挙げられ
る。
【００１０】式［Ｉ］におけるＲ3 は水素原子、または
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表す。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アル
キル基とは前記Ｒ2 の定義と同じであり、好適な具体例
としてはメチル基が挙げられる。
Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表す。Ｃ1 〜Ｃ4 低級アル
キル基とは前記Ｒ2 の定義と同じであり、好適な具体例
としてはメチル基が挙げられる。
【００１１】式［Ｉ］におけるＲ4 は、水素原子、無置
換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、無置
換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ
5 低級アシルオキシ基、水酸基、Ｃ4 〜Ｃ7 低級シクロ
アルキル尿素基、またはＣ3 〜Ｃ7 低級ジアルキル尿素
基を表す。
換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、無置
換もしくは置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ
5 低級アシルオキシ基、水酸基、Ｃ4 〜Ｃ7 低級シクロ
アルキル尿素基、またはＣ3 〜Ｃ7 低級ジアルキル尿素
基を表す。
【００１２】Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低
級アルコキシ基、及びハロゲン原子の定義は前記Ｒ2 の
定義と同じである。Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシルアミノ基と
は、前記Ｒ2 の定義で述べたＣ2 〜Ｃ5 低級アシル基と
アミノ基とからなる基を意味し、その好適な具体例とし
ては、エチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、
プロピルカルボニルアミノ基などが挙げられる。
級アルコキシ基、及びハロゲン原子の定義は前記Ｒ2 の
定義と同じである。Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシルアミノ基と
は、前記Ｒ2 の定義で述べたＣ2 〜Ｃ5 低級アシル基と
アミノ基とからなる基を意味し、その好適な具体例とし
ては、エチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、
プロピルカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００１３】Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシルオキシ基とは、前記
Ｒ2 の定義で述べたＣ2 〜Ｃ5 低級アシル基とオキシ基
とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、ア
セチルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ2 の定義で述べたＣ2 〜Ｃ5 低級アシル基とオキシ基
とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、ア
セチルオキシ基などが挙げられる。
【００１４】Ｃ4 〜Ｃ7 低級シクロアルキル尿素基と
は、Ｃ3 〜Ｃ6 の低級シクロアルキル基と尿素基とから
なる基を意味し、その好適な具体例としては、３−シク
ロヘキシル尿素基などが挙げられる。Ｃ3 〜Ｃ7 低級ジ
アルキル尿素基とはＣ1 〜Ｃ3の直鎖または分岐状のア
ルキル基と尿素基とからなる基を意味し、その好適な具
体例としては３，３−ジエチル尿素基などが挙げられ
る。
は、Ｃ3 〜Ｃ6 の低級シクロアルキル基と尿素基とから
なる基を意味し、その好適な具体例としては、３−シク
ロヘキシル尿素基などが挙げられる。Ｃ3 〜Ｃ7 低級ジ
アルキル尿素基とはＣ1 〜Ｃ3の直鎖または分岐状のア
ルキル基と尿素基とからなる基を意味し、その好適な具
体例としては３，３−ジエチル尿素基などが挙げられ
る。
【００１５】また、前記のＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基お
よびＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基はさらに置換されてい
てもよく、その場合の置換基としては、カルバモイル
基、置換もしくは無置換のＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ
基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アルキル尿素基、またはＣ2 〜Ｃ5
低級アルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
この置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基の好適な具体
例としては、カルバモイルメチル基、メトキシエチル
基、シクロプロピルメトキシエチル基、イソプロポキシ
エトキシメチル基、３−イソプロピル尿素エチル基、メ
トキシカルボニルアミノエチル基などが挙げられる。置
換されたＣ2 〜Ｃ5 低級アルコキシ基の好適な具体例と
しては、シクロプロピルメトキシエトキシ基、メトキシ
エトキシ基などが挙げられる。
よびＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基はさらに置換されてい
てもよく、その場合の置換基としては、カルバモイル
基、置換もしくは無置換のＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ
基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アルキル尿素基、またはＣ2 〜Ｃ5
低級アルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
この置換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基の好適な具体
例としては、カルバモイルメチル基、メトキシエチル
基、シクロプロピルメトキシエチル基、イソプロポキシ
エトキシメチル基、３−イソプロピル尿素エチル基、メ
トキシカルボニルアミノエチル基などが挙げられる。置
換されたＣ2 〜Ｃ5 低級アルコキシ基の好適な具体例と
しては、シクロプロピルメトキシエトキシ基、メトキシ
エトキシ基などが挙げられる。
【００１６】式［Ｉ］におけるＲ5 は、水素原子、ハロ
ゲン原子、またはＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表す。ハ
ロゲン原子及びＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基は前記Ｒ2 の
定義と同じである。その好適な具体例としては、塩素原
子、メチル基などが挙げられる。
ゲン原子、またはＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を表す。ハ
ロゲン原子及びＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基は前記Ｒ2 の
定義と同じである。その好適な具体例としては、塩素原
子、メチル基などが挙げられる。
【００１７】式［Ｉ］におけるＲ2 とＲ3 は一緒になっ
て無置換もしくは置換されたＣ5 〜Ｃ6 の飽和もしくは
不飽和炭素環を形成してもよい。この場合の炭素環上の
置換基としては水酸基などが挙げられる。その場合に得
られる式［Ｉ］で表される化合物の環部分の好適な具体
例としては下記の式［II］および［III ］で表される構
造が挙げられる。
て無置換もしくは置換されたＣ5 〜Ｃ6 の飽和もしくは
不飽和炭素環を形成してもよい。この場合の炭素環上の
置換基としては水酸基などが挙げられる。その場合に得
られる式［Ｉ］で表される化合物の環部分の好適な具体
例としては下記の式［II］および［III ］で表される構
造が挙げられる。
【００１８】
【化３】
【００１９】式［Ｉ］におけるＲ2 とＲ3 は一緒になっ
てＣ6 の不飽和炭素環を形成する場合には、炭素芳香環
を形成してもよい。この場合に得られる式［Ｉ］で表さ
れる化合物の環部分の好適な具体例としては下記の式
［IV］の構造が挙げられる。
てＣ6 の不飽和炭素環を形成する場合には、炭素芳香環
を形成してもよい。この場合に得られる式［Ｉ］で表さ
れる化合物の環部分の好適な具体例としては下記の式
［IV］の構造が挙げられる。
【００２０】
【化４】
【００２１】式［Ｉ］におけるＲ2 とＲ3 は一緒になっ
て無置換または置換された環内に酸素原子もしくは窒素
原子を含む５員環の芳香環を形成してもよい。この場合
の置換基としてはＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ
5 低級アシル基、またはシアノ基等が挙げられる。この
場合に得られる式［Ｉ］で表される化合物の環部分の好
適な具体例としては、下記の式［Ｖ］［VI］および［VI
I ］で表される構造が挙げられる。
て無置換または置換された環内に酸素原子もしくは窒素
原子を含む５員環の芳香環を形成してもよい。この場合
の置換基としてはＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ
5 低級アシル基、またはシアノ基等が挙げられる。この
場合に得られる式［Ｉ］で表される化合物の環部分の好
適な具体例としては、下記の式［Ｖ］［VI］および［VI
I ］で表される構造が挙げられる。
【００２２】
【化５】
【００２３】本発明におけるアリールオキシプロパノー
ルアミン誘導体は、酸付加体であってもよく、かかる酸
として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸
などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、
メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
ルアミン誘導体は、酸付加体であってもよく、かかる酸
として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸
などの鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、
メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【００２４】本発明におけるアリールオキシプロパノー
ルアミン誘導体は、ラセミ体および可能なすべての光学
活性体を含む。
ルアミン誘導体は、ラセミ体および可能なすべての光学
活性体を含む。
【００２５】本発明によれば、前記式［Ｉ］で表される
アリールオキシプロパノールアミン誘導体の好適な具体
例として下記の化合物を挙げることができる。
アリールオキシプロパノールアミン誘導体の好適な具体
例として下記の化合物を挙げることができる。
【００２６】
【化６】
【００２７】上記式［Ｉ］で表される本発明のアリール
オキシプロパノールアミン誘導体は従来公知の化合物で
あり、例えばＣＨ４６９００２号公報、ＤＥ２００７７
５１号明細書、ＵＳ３３３７６２８号明細書、ＵＳ３５
２０９１９号明細書、ＵＳ３８５７９５２号明細書、Ｕ
Ｓ３４０８３８７号明細書、ＧＢ１０７７６０３号公報
等に記載された方法で得ることができる。
オキシプロパノールアミン誘導体は従来公知の化合物で
あり、例えばＣＨ４６９００２号公報、ＤＥ２００７７
５１号明細書、ＵＳ３３３７６２８号明細書、ＵＳ３５
２０９１９号明細書、ＵＳ３８５７９５２号明細書、Ｕ
Ｓ３４０８３８７号明細書、ＧＢ１０７７６０３号公報
等に記載された方法で得ることができる。
【００２８】本発明の前記式［Ｉ］で表されるアリール
オキシプロパノールアミン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容
される担体および／または希釈剤とともに医薬組成物等
とすることによって本発明の細胞遊走阻害剤とすること
ができる。
オキシプロパノールアミン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容
される担体および／または希釈剤とともに医薬組成物等
とすることによって本発明の細胞遊走阻害剤とすること
ができる。
【００２９】すなわち、本発明のアリールオキシプロパ
ノールアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付
加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経
皮、直腸内等非経口的に投与することができる。
ノールアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付
加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経
皮、直腸内等非経口的に投与することができる。
【００３０】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
【００３１】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
【００３２】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
【００３３】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
【００３４】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
【００３５】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。
セルなどの通常の座剤が用いられる。
【００３６】本発明のアリールオキシプロパノールアミ
ン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患
の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり１〜
５００ｍｇ／日である。
ン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患
の程度などによって異なるが、通常成人一人当たり１〜
５００ｍｇ／日である。
【００３７】
【発明の効果】本発明のアリールオキシプロパノールア
ミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を含
有してなる細胞遊走阻害剤は、モノサイト遊走因子ＭＣ
Ｐ―１／ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻
害する作用を有し、従って血中モノサイトの組織への浸
潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じ
ている疾病、例えば動脈硬化症、関節リウマチ、変形性
関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症等の治療及び／また
は予防薬として有用である。
ミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加体を含
有してなる細胞遊走阻害剤は、モノサイト遊走因子ＭＣ
Ｐ―１／ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走を阻
害する作用を有し、従って血中モノサイトの組織への浸
潤が病態の発症、進展、維持において重要な役割を演じ
ている疾病、例えば動脈硬化症、関節リウマチ、変形性
関節炎、糖尿病性網膜症、肺繊維症等の治療及び／また
は予防薬として有用である。
【００３８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００３９】
【実施例１】細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１を遊走細胞として用い、Fallらの方法
（J. Immunol.Methods.３３，２３９―２４７（１９８
０）に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイ
クロケモタキシスチャンバー（Neuroprobe；登録商標）
のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ―１細胞を
２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ １６４０（Flow Laborat
ories 社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室
（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ―
１（Peprotech 社製）を最終濃度２０ｎｇ/ ｍｌになる
ように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネー
トフィルター（ＰＶＰ―free，Neuroprobe；登録商標）
を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下に２時間インキュベー
トを行った。フィルターを取り出し、ＤｉｆｆＱｕｉｃ
ｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細
胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Molecular
Device社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴の
平均値を求めることにより、遊走細胞数の指標とした。
この時、被験化合物を上室にＴＨＰ―１細胞とともに各
種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ
50（μＭ）を求めた。阻害度は｛（上室に被験化合物無
添加の場合のＭＣＰ―１による遊走細胞数）―（下室に
ＭＣＰ―１無添加の場合の遊走細胞数）＝１００％｝と
してその５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50と
し、結果を表１に示した。
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１を遊走細胞として用い、Fallらの方法
（J. Immunol.Methods.３３，２３９―２４７（１９８
０）に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイ
クロケモタキシスチャンバー（Neuroprobe；登録商標）
のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ―１細胞を
２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ １６４０（Flow Laborat
ories 社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室
（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ―
１（Peprotech 社製）を最終濃度２０ｎｇ/ ｍｌになる
ように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネー
トフィルター（ＰＶＰ―free，Neuroprobe；登録商標）
を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下に２時間インキュベー
トを行った。フィルターを取り出し、ＤｉｆｆＱｕｉｃ
ｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細
胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Molecular
Device社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴の
平均値を求めることにより、遊走細胞数の指標とした。
この時、被験化合物を上室にＴＨＰ―１細胞とともに各
種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ
50（μＭ）を求めた。阻害度は｛（上室に被験化合物無
添加の場合のＭＣＰ―１による遊走細胞数）―（下室に
ＭＣＰ―１無添加の場合の遊走細胞数）＝１００％｝と
してその５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50と
し、結果を表１に示した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【実施例２】ＴＨＰ―１細胞へのＭＣＰ―１の結合に対する阻害能の
測定 ヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ―１へのＭＣＰ―１の
結合に対する被験化合物の阻害能の測定は、Zachariae
らの方法に準じて行った（J. Exp. Med.（１９９０）１
７１，２１７７―８２）。
測定 ヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ―１へのＭＣＰ―１の
結合に対する被験化合物の阻害能の測定は、Zachariae
らの方法に準じて行った（J. Exp. Med.（１９９０）１
７１，２１７７―８２）。
【００４２】ＴＨＰ―１細胞を５×１０7 ｃｅｌｌｓ／
ｍｌになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ １６
４０（Flow Laboratories 社製）に１％ＢＳＡ、２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳを加えたもの）に懸濁し、ＲＩＡ用チュー
ブ（栄研科学社製）に２００μｌづつ分注した。［125
Ｉ］ＭＣＰ―１（ＮＥＮ社製）を上記のバッファーに１
μＣｉ／ｍｌになるよう溶かし、１０μｌ（０．０４ｎ
ｇのＭＣＰ―１にあたる）を各チューブに加え、同時に
表２記載の被験化合物を各種濃度にして加え、３７℃で
１５分間インキュベートした。２０００ｒｐｍで３分間
遠心した後上清を吸引除去し、ＰＢＳに１％ＢＳＡを添
加した溶液５００μｌを加え、ボルテックス後２０００
ｒｐｍで３分間遠心して上清を吸引除去する操作を３回
繰り返した後沈殿して残った細胞の 125Ｉ量をγカウン
ターで測定した。被験化合物の代わりにＭＣＰ―１ １
ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し
引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１０
０％として［ 125Ｉ］ＭＣＰ―１のＴＨＰ―１細胞への
結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。結果を表
２に示した。
ｍｌになるようにアッセイバッファー（ＲＰＭＩ １６
４０（Flow Laboratories 社製）に１％ＢＳＡ、２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳを加えたもの）に懸濁し、ＲＩＡ用チュー
ブ（栄研科学社製）に２００μｌづつ分注した。［125
Ｉ］ＭＣＰ―１（ＮＥＮ社製）を上記のバッファーに１
μＣｉ／ｍｌになるよう溶かし、１０μｌ（０．０４ｎ
ｇのＭＣＰ―１にあたる）を各チューブに加え、同時に
表２記載の被験化合物を各種濃度にして加え、３７℃で
１５分間インキュベートした。２０００ｒｐｍで３分間
遠心した後上清を吸引除去し、ＰＢＳに１％ＢＳＡを添
加した溶液５００μｌを加え、ボルテックス後２０００
ｒｐｍで３分間遠心して上清を吸引除去する操作を３回
繰り返した後沈殿して残った細胞の 125Ｉ量をγカウン
ターで測定した。被験化合物の代わりにＭＣＰ―１ １
ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し
引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１０
０％として［ 125Ｉ］ＭＣＰ―１のＴＨＰ―１細胞への
結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。結果を表
２に示した。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【実施例３】錠剤の製造 化合物Ｎｏ．１の塩酸塩を３０ｍｇ含有する錠剤を下記
処方により製造した。 化合物Ｎｏ．１（塩酸塩） ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
処方により製造した。 化合物Ｎｏ．１（塩酸塩） ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
【００４５】
【実施例４】注射剤の製造 １ｍｌ中に化合物Ｎｏ．２の塩酸塩を０．３ｍｇ含有す
る注射用溶液を下記の処方により製造した。 化合物Ｎｏ．２（塩酸塩） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
る注射用溶液を下記の処方により製造した。 化合物Ｎｏ．２（塩酸塩） ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 217/64 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/43 209/08 9284−4Ｃ 307/83 (72)発明者 遠藤 則明 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 はＣ3 〜Ｃ4 の分岐状の低級アルキル基を
表し；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ5
低級シクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニル基、
Ｃ2 〜Ｃ4 低級アルケニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ4 低級ア
ルキニルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシル基、またはシ
アノ基を表し；Ｒ3 は水素原子、またはＣ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を表し；Ｒ4 は水素原子、無置換もしくは置
換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルキル基、無置換もしくは置
換されたＣ1 〜Ｃ4 低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
Ｃ2〜Ｃ5 低級アシルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アシル
オキシ基、水酸基、Ｃ4 〜Ｃ 7 低級シクロアルキル尿素
基、またはＣ3 〜Ｃ7 低級ジアルキル尿素基を表し；Ｒ
5 は水素原子、ハロゲン原子、またはＣ1 〜Ｃ4 低級ア
ルキル基を表し；またはＲ2 およびＲ3 は一緒になって
無置換もしくは置換されたＣ5 〜Ｃ6 の飽和もしくは不
飽和炭素環を形成してもよく、またはＲ2 およびＲ3 が
一緒になって無置換もしくは置換された環内に酸素原子
もしくは窒素原子を含む５員環の芳香環を形成してもよ
い。］で表されるアリールオキシプロパノールアミン誘
導体およびその薬学的に許容される酸付加体を有効成分
として含有する細胞遊走阻害剤。 - 【請求項２】 式［Ｉ］において、Ｒ1 がイソプロピル
基を表し、Ｒ2 とＲ 3 が一緒になって無置換のＣ6 不飽
和炭素環を表し、Ｒ4 とＲ5 が水素原子を表す請求項１
記載のアリールオキシプロパノールアミン誘導体および
その薬学的に許容される酸付加体を有効成分として含む
細胞遊走阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5167837A JPH0725756A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アリールオキシプロパノールアミン細胞遊走阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5167837A JPH0725756A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アリールオキシプロパノールアミン細胞遊走阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725756A true JPH0725756A (ja) | 1995-01-27 |
Family
ID=15857005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5167837A Pending JPH0725756A (ja) | 1993-07-07 | 1993-07-07 | アリールオキシプロパノールアミン細胞遊走阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0725756A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032468A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anilide derivative, production and use thereof |
| US6936602B1 (en) | 1999-06-16 | 2005-08-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzazepine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
| JP2009261338A (ja) * | 2008-04-25 | 2009-11-12 | Naoto Takahashi | 小型魚飼育用水槽および小型魚産卵回収方法 |
-
1993
- 1993-07-07 JP JP5167837A patent/JPH0725756A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032468A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anilide derivative, production and use thereof |
| US6936602B1 (en) | 1999-06-16 | 2005-08-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzazepine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
| JP2009261338A (ja) * | 2008-04-25 | 2009-11-12 | Naoto Takahashi | 小型魚飼育用水槽および小型魚産卵回収方法 |
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