JPH0725770A

JPH0725770A - 経皮吸収性抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH0725770A
Application number: JP17046893A
Authority: JP
Inventors: Takuro Niwa; 卓朗丹羽; Minako Yamamoto; 美奈子山本; Matsuo Igaki; 松男井▲がき▼
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1993-07-09
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）の６−ベンジル−１−エト
キシメチル−５−置換ウラシル誘導体を有効成分とする
経皮吸収性抗ウイルス剤【化１】Ｘ：酸素原子、硫黄原子Ｒ¹：エチル基、イソプロピル
基Ｒ²，Ｒ³：水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基、ハロ
ゲン原子【効果】本発明の抗ウイルス剤は、経皮吸収性、放出
性、持続性に優れている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は持続性の経皮吸収が可能
な抗ウイルス剤に関し、詳細には６−ベンジル−１−エ
トキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を有効成分とす
る抗ウイルス剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近
年、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）感染症（ＡＩＤＳ）が大きな社会問題となっ
ている。このＨＩＶ感染症の治療を目的として、現在数
多くの薬剤の開発が進められている。これらの薬剤は、
ＨＩＶと細胞との吸着・融合・進入を阻害する薬剤、
ＨＩＶの逆転写酵素を阻害する薬剤、ＨＩＶプロテ
アーゼを阻害する薬剤、ＨＩＶの転写・翻訳を阻害す
る薬剤（アンチセンス）、ＨＩＶの脱殻を阻害する薬
剤、ＨＩＶのエンベロープタンパクのグリコシレーシ
ョンを阻害する薬剤、の６種に大別されると考えられて
いる。これらの中で最も研究が進んでいるのが、のＨ
ＩＶ逆転写酵素を阻害する薬剤である。

【０００３】３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２’，３’−ダイデオキシイノシン（ｄｄ
Ｉ）および２’，３’−ダイデオキシシチジン（ｄｄ
Ｃ）は、ＨＩＶ逆転写酵素の拮抗阻害剤であり、いずれ
も臨床の場で供されている。この３つの薬剤は共に優れ
た抗ウイルス作用を有する反面、宿主細胞に対しても強
い毒性を示すことから、その副作用が問題化している。
また長期的に連用していると薬剤に耐性を示す変異株が
出現することも報告されており、臨床上での大きな問題
となっている。

【０００４】さらに上記したＨＩＶ逆転写酵素の拮抗阻
害剤は経口的に患者に与えられているが、１日に６回と
いう多くの投与によっても血中濃度が十分に維持できな
いことが報告されている（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｈｅｒ．，４１，４０７（１９８７））。一方、
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の中でも、ＨＩＶ逆転写酵素の
基質結合部位以外の部分に結合して同酵素の働きを阻害
する『アロステリック阻害剤』と呼ばれる新しい作用機
序を有する化合物が報告されてきた（Ｎａｔｕｒｅ，３
４３，４７０−４７４（１９９０）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２５０，１４１１−１４１３（１９９０）；Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，６８６３
−６８６７（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，２３５６−２３６０（１９
９１）等）。このアロステリック阻害剤は、ＨＩＶに対
して高い選択性を有し、かつ強いＨＩＶ阻害作用を示す
薬剤として期待が持たれている。そしてこのアロステリ
ック阻害剤に対しても、その効果が十二分に発揮できる
ような投与形態が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
に鑑みアロステリック阻害剤に着目して検討を重ねてき
た結果、特定の６−ベンジル−１−エトキシメチル−５
−置換ウラシル誘導体が経皮吸収性に優れ、その結果と
して血中の薬物濃度をあるレベル以上に持続できること
を初めて見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）で
表される６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−置換
ウラシル誘導体を有効成分とする持続性の経皮吸収性抗
ウイルス剤、に存する。

【０００７】

【化２】

【０００８】（上記式中で、Ｘは酸素原子または硫黄原
子を表し、Ｒ¹はエチル基またはイソプロピル基を表
し、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ₁
〜Ｃ₃のアルキル基またはハロゲン原子を表す。）以下、本発明につき詳細に説明する。本発明の抗ウイル
ス剤は、前記一般式（Ｉ）で表される６−ベンジル−１
−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を有効成分
とする。Ｒ²およびＲ³で定義されるＣ₁〜Ｃ₃のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基または
イソプロピル基が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。本発明に
おいてはＸが酸素原子を表し、Ｒ²およびＲ³が共に水
素原子を表す化合物が好ましく、中でもＲ¹がイソプロ
ピル基を表す化合物がより好ましい。同化合物は、欧州
公開特許第４２０７６３号公報に記載の化合物で、強力
な抗レトロウイルス作用、特にＨＩＶ−１に対する選択
的阻害作用を有する薬物である。かかる化合物は同公報
に記載の方法、あるいはそれに準じて合成することがで
きる。

【０００９】前記一般式（Ｉ）の化合物を経皮投与する
に際しては、該化合物の理化学的性質に応じてそのまま
単独で、あるいは薬学的に許容され得る担体、基剤とと
もに組成物として使用することができる。形態として
は、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメ
ント剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、ゲル剤、
硬膏剤、テープ剤等が挙げられる。本発明において有効
成分である前記一般式（Ｉ）の化合物の一般的投与量と
しては、１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回経皮
投与することが好ましいが、年齢、病態、性別等により
適宜増減して使用される。組成物として使用する場合
は、前記一般式（Ｉ）の化合物が組成物中に０．１〜７
０％、より好ましくは０．５〜５０％となるように含有
されていることが好ましい。

【００１０】軟膏剤あるいはクリーム剤として使用する
場合は、担体として油脂性基剤、乳剤性基剤等を用いる
ことができる。油脂性基剤としては、炭化水素、高級ア
ルコール、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、グリコール
類、植物油、動物油等が挙げられる。炭化水素として
は、例えばＣ₁₂〜Ｃ₄₀程度の炭化水素、すなわち種々の
炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフ
ィン、固形パラフィン、ワセリン等が挙げられる。

【００１１】高級アルコールとしては、例えばＣ₁₂〜Ｃ
₃₀程度の脂肪族一価アルコール、すなわちラウリルアル
コール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプ
タデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイル
アルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコ
ール、セリルアルコール、メシリルアルコール等が挙げ
られる。

【００１２】高級脂肪酸としては、例えばＣ₆〜Ｃ₃₂程
度の飽和または不飽和脂肪酸、すなわちカプロン酸、エ
ナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン
酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、
ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキン
酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン
酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシ
ン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸等が挙
げられる。

【００１３】脂肪酸エステルとしては、（１）Ｃ₆〜Ｃ
₃₂程度の高級脂肪酸とＣ₁₂〜Ｃ₃₀程度の脂肪族一価アル
コールとのエステル、すなわちパルミチン酸ミリスチ
ル、ステアリン酸ステアリル、リグノセリン酸セリル、
セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリルや、ラノ
リン、蜜ロウ、鯨ロウ、セラックロウ、カルナウバロ
ウ、カンデリラロウ等、（２）Ｃ₆〜Ｃ₃₂程度の高級脂
肪酸とＣ₁〜Ｃ₁₀程度の低級アルコールとのエステル、
すなわちミリスチン酸イソプロピル等、または（３）Ｃ
₁₀〜Ｃ₂₂程度の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンと
のエステルもしくはそれらの水素添加物、すなわちグリ
セリルモノラウレート、グリセリルモノミリスチレー
ト、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリス
チレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリ
ラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリ
ルトリステアレート等が挙げられる。

【００１４】グリコール類としては、エチレングリコー
ル、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、１，３−ブタンジオールなどの
他、低重合度のポリエチレングリコールと高重合度のポ
リエチレングリコールとを適当な比率で混合したもの等
が挙げられる。植物油としては、ヒマシ油、オリーブ
油、ゴマ油、ヘントウ油、サフラワー油、綿実油、テレ
ピン油、これらに水素添加した植物油脂類等が挙げられ
る。

【００１５】動物油としては、ミンク油、卵黄油、スク
ワラン、スクワレン、ラノリン、またはこれらの誘導体
等が挙げられる。乳剤性基剤としては、Ｏ／Ｗ型基剤、
Ｗ／Ｏ型基剤、懸濁性基剤が挙げられる。Ｏ／Ｗ型基剤
としては、界面活性剤の存在もしくは非存在下にラノリ
ン、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ワ
セリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリルモノ
ステアレートなどの成分を水相中に乳化・分散せしめた
ものが挙げられ、Ｗ／Ｏ型基剤としてはワセリン、高級
脂肪族アルコール、流動パラフィンなどの成分に、親水
基をあまり持たない非イオン性界面活性剤の存在下で水
を加えて乳化・分散せしめたものが挙げられる。上記Ｏ
／Ｗ型基剤またはＷ／Ｏ型基剤で使用される界面活性剤
としては、脂肪族モノグリセライド、ソルビタン脂肪酸
エステル類、ショ糖並びにポリグリセリン脂肪酸エステ
ル等の多価アルコールエステル系の非イオン性界面活性
剤、脂肪族アルコールのポリオキシエチレン誘導体、脂
肪酸のポリオキシエチレン誘導体、多価アルコール脂肪
酸エステルのポリオキシエチレン誘導体等のポリオキシ
エチレン系非イオン性界面活性剤、これらをリン酸エス
テル化する等によりアニオン化したもの、さらにはアル
カリ石けん、金属石けん、有機塩基石けん等のアニオン
性界面活性剤等が挙げられる。懸濁性基剤としては、水
にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシビニルポリマーなどの懸濁化剤を加
えてゲル状にした水性基剤が挙げられる。

【００１６】ローション剤として使用する場合には、懸
濁型ローション、乳剤型ローション、溶液型ローション
等として使用される。懸濁型ローションの基剤として
は、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ペクチン、
トラガントゴム等のゴム類、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース等のセルロ−ス類、ヒドロキシエ
チルデンプン等のデンプン類、ベントナイト、ビーガム
ＨＶ等の粘土類と水との混合物等が挙げられる。乳剤型
ローションの基剤としては、水と脂肪酸、高級アルコー
ルなどの油性物質を乳化させたもの等が、溶液型ローシ
ョンの基剤としては、水やアルコール等が挙げられる。

【００１７】リニメント剤の基剤としては、例えばオリ
ーブ油、ゴマ油、ヘントウ油、綿実油、テレピン油等の
植物油類、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ルまたはこれらと水との混合物等のアルコール類が挙げ
られる。パップ剤の基剤としては、ポリアクリル酸また
はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ンなどの水溶性高分子もしくはその架橋体が挙げられ
る。水溶性高分子の架橋体としては、かかる水溶性高分
子をミョウバンなどの多価金属塩によって架橋せしめた
もの、あるいは水溶性高分子に放射線照射のような物理
的処理を施して架橋せしめたもの等が挙げられる。

【００１８】プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤の基剤と
しては、不織布等の支持体、天然ゴム、ＳＢＲ、ブチル
ゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルアルキルエーテ
ル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリア
ミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アクリル酸、ア
クリル酸エステル−アクリル酸共重合体、ジメチルポリ
シロキサン、ポリイソプレンゴム、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体ゴム、スチレン−ブタジ
エンゴム、ブチルゴム等の弾性体ポリテルペン樹脂、ロ
ジンもしくはそのエステル、フェノール樹脂等の粘着付
与剤等が挙げられ、さらに各種充填剤、剥離処理剤、軟
化剤、老化防止剤等を配合することもできる。

【００１９】また経皮吸収の効果を促進する目的で、メ
チルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプ
チルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコ
ール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノニ
ルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコー
ル、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミル
スチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルア
ルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアル
コール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、
ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール等のＣ₁
〜Ｃ₂₀のアルコール、２−ピロリドン、１−メチル−２
−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−
ジメチルピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン等の
ピロリドン誘導体、尿素、チオ尿素等の尿素類、エイゾ
ン、メントール等を必要に応じて適宜配合することもで
きる。さらに、パラオキシ安息香酸、メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール等の保存剤や、着香料等を添加
しても差し支えない。

【００２０】なお本発明の抗ウイルス剤を組成物として
使用する際には、かかる組成物は常法により製造するこ
とができる。

【００２１】

【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げてさらに具
体的に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定
されるものではない。実施例１欧州公開特許第４２０７６３号公報に記載の方法に従っ
て、６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロ
ピルウラシル（以下、「ＭＫＣ−４４２」と略記する」
を合成した。融点１０９〜１１０℃。ＭＫＣ−４４２
０．２２５ｇをオレイン酸２．８１３ｇに溶解し
た。この溶液にポリオキシエチレンオレインエーテル
０．１３５ｇおよび白色ワセリン５．８７３ｇを加え、
５０〜６０℃に加温し、攪拌して均一な溶液とした。こ
の溶液を攪拌しながら室温まで冷やし、軟膏剤を得た。

【００２２】実施例２ＭＫＣ−４４２０．２２５ｇをミリスチン酸イソプロ
ピル１１．２５ｇに溶解した。この溶液にモノステア
リン酸グリセリン０．１３５ｇ、サラシミツロウ
１．５３ｇおよびデキストリン脂肪酸エステル０．２
７ｇを加え、５０〜６０℃に加温し、攪拌して均一な溶
液とした。この溶液を攪拌しながら室温まで冷やし、軟
膏剤を得た。参考例ＭＫＣ−４４２０．５ｇをトラガントガム０．５ｇ
とともにメノウ乳鉢で粉砕しながら、ミリポア水に懸濁
させた後１００ｍｌにメスアップして、経口投与用の組
成物を得た。

【００２３】実施例３実施例１および２で得られた軟膏剤をアルミホイルに計
りとり、４ｃｍ×５ｃｍの範囲に均一に塗布し、それを
電気バリカンで除毛したＳＤ系雄性ラットの背部に貼付
した。軟膏剤の塗布量は、ラットの体重１ｋｇ当たり２
ｇ（実施例１）および３ｇ（実施例２）とした。貼付後
所定の時間にエーテル麻酔下、腹部後大静脈より採血
し、血漿を分離した。血漿中の薬物濃度は高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。

【００２４】また参考例で調製した経口投与用の組成物
をＳＤ系雄性ラットに体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの容量
で経口投与し（比較例１）、同様にしてエーテル麻酔
下、腹部後大静脈より採血して血漿を分離し、血漿中の
薬物濃度を測定した。結果を図１に示す。

【００２５】

【発明の効果】本発明の抗ウイルス剤は、高レベルの一
定した血漿中濃度を長時間に渡り維持することが可能で
あるので、経皮吸収性、さらに放出性、持続性にも優れ
た薬剤としての利用が期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】抗ウイルス剤（ＭＫＣ−４４２）をラットに経
皮投与および経口投与した場合の血漿中薬物濃度と投与
経過時間との関係を表す図面である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される６−ベンジ
ル−１−エトキシメチル−５−置換ウラシル誘導体を有
効成分とする持続性の経皮吸収性抗ウイルス剤。【化１】（上記式中で、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ
¹はエチル基またはイソプロピル基を表し、Ｒ²および
Ｒ³はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキ
ル基またはハロゲン原子を表す。）