JPH07258158A - 医薬及び化粧品のためのビオテンシド溶媒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医薬又は化粧活性物質を含む自発的分散性濃
縮物の調製に有用な新規ビオテンシドエステル及びそれ
らの調製方法を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）等で表わされるビオテンシ
ドエステル及びそれらの製法。 ［例えばＲ_１はシトロネリＲ_２は水素ｍ：

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規ビオテンシドエステル、そ
れらの調製方法及び治療又は化粧活性物質を含む自発的
分散性濃縮物の調製における溶媒及びハイドロトロピッ
ク剤又はコエマルゲーターとしてのそれらの使用に関す
る。

【０００２】スイス特許第６７８２７６−０号、第６８
１１５３−０号、第６８１１５２−８号及び第６８１８
９１−２号において、活性成分を含み、水不溶性であ
り、抗腫瘍活性を有し、そしてステロール、それらのグ
ルコシド及びホスファチド並びにそれらの化合物と脂肪
酸、レチノイン酸及びアザフリン酸とのエステルから成
る自発的分散性濃縮物が記載されている。

【０００３】その自発的分散性濃縮物は、ハイドロトロ
ピック剤又はコエマルゲーターとして、脂肪族アルコー
ルと脂肪族炭酸とのエステル、たとえばイソプロピルラ
ウレート、ヘキシルラウレート、デシルラウレート、イ
ソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート及
び／又はラウリルミリステートを含む。新しく合成され
たビオテンシドエステルは、通常使用される溶媒又はコ
エマルゲーターよりも、医薬的及び／又は化粧用活性剤
を含む自発的分散性濃縮物の調製のためにより有用であ
ることが見出された。

【０００４】新規のビオテンシドエステルを含む自発的
分散性濃縮物が水により希釈される場合、それらはひじ
ょうに小さなサイズの球状ミセルを含む熱安定性マイク
ロエマルジョンを生成する。自動的に発生するミセルの
流体力学的半径は、現在達成可能である寸法よりも十分
に小さい。″ウルトラマイクロエマルジョン″は、卓越
した相安定性を有する。

【０００５】結果的には、透過及び分散のためのそのよ
うなマイクロエマルジョンの強めろられた能力は、本発
明の濃縮物に含まれる医薬的及び／又は化粧用活性物質
の生物利用性を高め、そしてそれらの用量有効性を実質
的に高め、そして／又はそれらの相対的毒性を減じる。

【０００６】新規ビオテンシドエステルは、下記一般式
（Ｉ）〜（VII ）：

【化８】 〔式中：Ｒ₁ は、３，７−ジメチル−６−オクテニル、
（β−ロジニル）〔シトロネリル〕；（Ｅ）−３，７−
ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル〔ゲラニ
ル〕；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデ
カトリエン−１−イル〔ファルネシル〕；３，７，１
１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−イル
〔フィチル〕又は３，７，１１，１５−テトラメチル−
１−ヘキサデセン−３−イル〔イソフィチル〕を表わ
し；Ｒ₂ は、水素、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、
３，７−ジメチル−６−オクテニル、（Ｅ）−３，７−
ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル；３，７，
１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１
−イル；３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキ
サデセン−１−イル又は３，７，１１，１５−テトラメ
チル−１−ヘキサデセン−３−イルを表わし；ｍは１〜
１８の数であり；Ｒ₃ は水素又はメチルを表わし；Ｒ₅
はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル又はア
ルカポリエン基を表わし；ｎ，ｏ，ｐは１，２，３，４
又は５の数であり；そしてＲ₄ は下記式：

【化９】 で表わされる基の１つを表わす〕を有する。

【０００７】出発化合物マレイン酸及びフマル酸によれ
ば、式（II）の化合物はシス−又はトランス−形を取る
ことができる。Ｒ₂ での用語ハロゲンは、中素、塩素、
臭素又はヨウ素及び特に塩素を表わす。用語Ｃ₁ 〜Ｃ₄
のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブ
チル、特にメチル及びエチルを包合する。Ｒ₅ でのアル
キル、アルケニル又はアルカポリエン基は直鎖又は枝分
れのものであり、そして好ましくは、８〜２２個の炭素
原子から製造される鎖を有する。用語アルカポリエン
は、その対応するアルカジエン、アルカトリエン、アル
カテトラエン、アルカペンタエン、アルカヘキサエン及
びアルカヘプタエンを包含する。Ｒ₅ でのそのような基
の例は、中でも次のものである：

【化１０】

【０００８】式（Ｖ）〜（VI）の最とも重要な化合物
は、下記（VIII），（IX）及び（Ｘ）：

【化１１】 〔式中、Ｒ₁ は３，７−ジメチル−６−オクテニル；
（Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１
−イル；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエン−１−イル；３，７，１１，１５−テトラ
メチル−２−ヘキサデセン−１−イル；又は３，７，１
１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−イル
である〕により特徴づけられる。

【０００９】基３，７−ジメチル−６−オクテニル；
（Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１
−イル；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエン−１−イル；３，７，１１，１５−テトラ
メチル−２−ヘキサデセン−１−イル；又は３，７，１
１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−イ
ル、及び下記式：

【化１２】 で表わされる基は、異なった立体異性体又は回転形で存
在できる。

【００１０】特に重要なものは、下記一般式（Ｉ），
（II），（VII ），（VIII），（IX）及び（Ｘ）：

【化１３】 〔式中、Ｒ₁ がシトロネリル、ゲラニル、ファルネシ
ル、フィチル又はイソフィチルを表わし、Ｒ₂ が水素、
塩素、メチル、エチル、シトロネリル、ゲラニル、ファ
ルネシル、フィチル又はイソフィチルを表わし、Ｒ₃ が
水素を表わし、Ｒ₅がＣ₈ 〜Ｃ₂₂アルキル基又はＣ₈ 〜
Ｃ₂₂アルケニル及びアルカポリエン基をそれぞれ表わ
す〕で表わされるビオテンシドエステルである。

【００１１】本発明の新規ビオテンシドエステルの例は
数ある中で次のものである：琥珀酸ビス−フィチルエス
テル；マロン酸ビス−フィチルエステル；グルタル酸ビ
ス−フィチルエステル；フマル酸ビス−フィチルエステ
ル；アジピン酸ビス−フィチルエステル；ピメリン酸ビ
ス−フィチルエステル；スベリン酸ビス−フィチルエス
テル；アゼライン酸−フィチルエステル；セバシン酸ビ
ス−フィチルエステル；グルタル酸ビス−シトロネリル
エステル；フマル酸ビス−シトロネリルエステル；アゼ
ライン酸ビス−シトロネリルエステル；セバシン酸ビス
−シトロネリルエステル；すべてのトランスレチノイン
酸シトロネリルエステル；すべてのトランスレチノイン
酸ゲラニンエステル；すべてのトランスレチノイン酸フ
ァルネシルエステル；すべてのトランスレチノイン酸フ
ィチルエステル；アザフリン−フィチルエステル；クロ
トニル−フィトレート；バレリル−フィトレート；ピバ
ロイル−フィトレート；カプロイル−フィトレート；ペ
ラルゴニル−フィトレート；１０−ウンデセノイル−フ
ィトレート；トランス−２−ドデセニル−フィトレー
ト；ラウリル−フィトレート；パルミトイルフィトレー
ト；エライジン酸フィトレート；リノール酸フィトレー
ト；リノレン酸フィトレート；琥珀酸エチル−フィチル
−ジエステル；琥珀酸メチル−フィチル−ジエステル；
グルタル酸メチル−フィチル−ジエステル；グルタル酸
メチル−フィチル−ジエステル；アゼライン酸メチル−
フィチル−ジエステル；及びセバシン酸メチル−フィチ
ル−ジエステル。

【００１２】式（Ｉ）〜（Ｘ）の新規ビオテンシドエス
テルは一般的に、それ自体既知である次の方法により調
製され得る： （ａ）下記式（ＸＩ）及びＸ（II）：

【化１４】 〔式中、ｎ，ｏ及びｐは１，２，３，４又は５を表わ
し、そしてＲ₄ は下記式：

【化１５】 で表わされる基の１つを表わす〕で表わされる化合物
と、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの、中性溶
媒、たとえばテトラヒドロフラン、ベンゼン又はクロロ
ホルム中、触媒量のアルコレートの添加下で、２５〜７
０℃の温度での反応、続くシトロネリロール、ゲラニオ
ール、ファルネソール、フィトール又はイソフィトール
により形成されるイミダゾリドのアルコーリシス。

【００１３】（ｂ）下記一般式（ＸＩ）〜（ＸVIII）：

【化１６】 〔式中、ｎは１，２，３，４又は５であり、そしてＲ₃
は水素又はメチルを表わし、Ｒ₅ はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル
又はＣ₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル又はアルカポリエン基を表わ
し、そしてＲ₄ は下記式：

【化１７】 で表わされる基の１つを表わす〕で表わされるクロリド
又はブロミドの、塩素化剤又は臭素化剤、たとえばチオ
ニルクロリド、オキサリルクロリド又はオキサリルブロ
ミドによる形成、及び続いて、４０〜１２０℃の温度で
及び触媒、たとえばジメチルホルムアミド又はｐ−ジメ
チルアミノピリジンの存在下で、中性溶媒、たとえばト
ルエン又はキシレン中で、シトロネロール、ゲラニオー
ル、ファルネソール、フィトール又はイソフィトールと
の反応。

【００１４】式（Ｉ）〜（VII ）の新規ビオテンシドエ
ステルは、医薬的に及び／又は化粧的に活性な化合物を
含む、自発的分散性濃縮物の調製において溶媒又はコテ
ンシド（ｃｏｔｅｎｓｉｄｅｓ）（すなわちハイドロト
ロープ）として使用され得る。この理由のために、溶媒
又はコエマルゲーター（ハイドロトロープ）として本発
明の式（Ｉ）〜（VII ）の新規ビオテンシドエステルを
含む、医薬的及び化粧的物質の自発的分散性濃縮物はま
た、本発明の対象物質であもある。水により処理される
場合、そのような濃縮物は、現在通常使されるよりもか
なり小さなサイズを有する、流体力学的半径のミセルを
有するマイクロエマルジョンを付与する。

【００１５】生成されるマイクロミセルの小さな粒径の
おかげで、″ウルトラマイクロエマルジョン″は、卓越
した相安定性のみならば、また改良された模造過性及び
拡がり性質を有する。これは、それらの生物学的作用パ
ターンが改良される結果を導びく：マイクロエマルジョ
ンに含まれる活性物質のより良好な生物利用性が、高め
られた用量−効能において著しく表わされ、そして減じ
られた相対毒性を導びく。

【００１６】そのようなウルトラマイクロエマルジョン
により得られるすべての実験観察は、平衡化されたシス
テムとして取られる選択された界面活性剤及びコテンシ
ドが水性相において、組織化された凝集体、いわゆるミ
セルを形成する仮定に基づいて堅実且つ均等に説明され
得る。それらは多かれ少なかれ球形状及び１．５〜３nm
の流体力学的半径を有する。テンシド及びハイドロトロ
ープ（コテンシド）は、マイクロエマルジョンの外部水
性層と内部油状相との間に境界を生成し、ここで前記マ
イクロエマルジョンは、式（Ｉ）〜（VII ）のビオテン
シドコエマルゲーターに溶解された医薬又は化粧用活性
物質を含み、そして前記層は、２つの相の混合を阻止す
る。

【００１７】内部相に活性物質を含む本発明のウルトラ
マイクロエマルジョンのミセルは、細胞膜への活性物質
の侵入及び細胞質への拡散を可能にするテンシドコーチ
ング又は保護膜によりその界面で保護される。腫瘍細胞
の細胞膜を通しての拡散は、分子移動の強さに基づいて
独占的に生じる。具体的な拡散工程により取られる方向
は、個々の細胞の外部と内部区画との間の細胞膜で存在
する濃度の差異により決定される。拡散は、その傾斜が
減じられるまで続く。活性物質又は活性物質システ
ム（″複数の薬物システム″）の濃度は、細胞の外部と
内部との間で平衡化される。これは、″持効性効果″を
包含する。この種類の自己拡散工程は、いづれのエネル
ギー入力に関係なく生じる。それらは細胞の通常の代謝
工程に関係されない。

【００１８】拡散の速度は、濃度傾斜の方向において、
下記フィックの拡散法則に支配される：

【数１】 ここで、dmは時間単位dt（秒）当たり細胞表面ｑ（c
m² ）を透過する活性物質分子のモル量であり、Ｄは拡
散係数であり、そして水は距離dxに対する濃度差であ
る。

【００１９】Ｎｅｒｎｓｔによれば、その拡散係数は、
下記式のように絶対温度Ｔ及び耐摩擦性ｆに依存する：

【数２】 耐摩擦性ｆは、下記ストークスの法則に従えは、 ｆ＝６πηγ 等式（Ｃ） 拡散溶液の粘度及び拡散粒子の半径の関数である。ｆを
Ｎｅｒｎｓｔ等式におけるｆ＝６πηγにより引き算す
ることにより、下記のように、拡散係数のためのＳｕｔ
ｈｅｒｌａｎｄ−Ｅｉｎｓｔｅｉｎ等式：

【数３】 〔ここで、ＫはＢｏｌｔｚｍａｎｎ定数を表わす〕を得
ることができる。

【００２０】特定の拡散工程に関して、腫瘍細胞の膜に
おける濃度の規則的な低下を仮定する場合、拡散法則に
おける次の表現：

【数４】 が、次の表現：

【数５】 〔ここで、前記式は、厚さｘの細胞膜に対する濃度差Δ
ｃである〕として新たに述べられ得る。ｘは、特定の
（均質の）膜のための定数値である。この理由のため
に、それは、新しい定数、すなわち透過係数Ｐ：

【数６】 を表わすために、拡散係数と組合され得る。拡散等式に
おける下記式：

【数７】 は、ＦＬＵＸ Ｊと呼ばれる。それは、モル次元／秒／
cm² を有する。その等式の右側の負の印は、活性物質又
は活性物質を含むそのシステムの調製物の分子の輸送が
低い方の濃度の方向に流れることを示す。

【００２１】従って、下記等式が得られる：

【数８】 細胞膜を通しての拡散工程の速度は下記要素により支配
されることが前記等式から推定され得る： １．細胞の外部区画と内部区画における濃度差Δｃ； ２．拡散活性物質又はシステム調製物の粒子の半径； ３．拡散水溶液（エマルジョン）の速度；及び ４．温度。

【００２２】界面活性剤（テンシド＋コエマルゲータ
ー）による、水に不溶性である活性物質の適切な溶解
は、生物学的細胞膜を通して活性物質の自己拡散及び従
って輸送を達成するために不可欠な条件である。

【００２３】本発明の自発的分散性濃縮物は、溶媒又は
ハイドロトロピック剤として、０．００１〜３０重量％
の１又は複数の医薬（治療）又は化粧用活性物質、０．
００１〜５０重量％の本発明の式（Ｉ）〜（VII ）のエ
ステル及びそのようなエステルの組合せ、０．００１〜
９０重量％の医薬的に許容できる界面活性剤又はその混
合物、及び場合によっては、１０重量％までのビタミン
又はプロピタミン、１０重量％までの遊離脂肪酸又はア
ミノ酸、並びに適切には、従来の賦形剤及び／又は希釈
剤を含む。

【００２４】用語、医薬活性物質とは、本発明において
は、ヒト用医薬において現在、治療的に使用されるすべ
ての活性物質を表わす。その列挙として、次のものを挙
げることができる： β−遮断薬 Ｐｉｎｄｏｌｏｌ〔１−（４−インドリルオキシ）−３
−イソプロピルアミノ−２−プロパノール〕 Ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ〔１−イソプロピルアミノ−３−
（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール〕 Ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ〔１−（ｏ−アリルオキシフェノ
キシ）−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノール〕 Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ〔Ｄｉ−｛（＋−）−１−（イソ
プロピルアミノ）−３−〔ｐ−｛２−メトキシエチル）
−フェノキシ−２−プロパノール〕−Ｌ（＋）タルトレ
ート〕 Ｌａｂｅｔａｌｏｌ〔５−〔１−ヒドロキシ−２｛（１
−メチル−３−フェニルプロピル−アミノエチル｝サリ
チルアミド〕 利尿剤 Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ〔５−アセトアミド−１，
３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド〕 Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ〔６−クロル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジ
アジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド〕 Ｃｈｌｏｒｔａｌｉｄｏｎ〔１−オキソ−３−（３−ス
ルファミル−４−クロルフェニル）−３−ヒドロキシ−
イソインドリン〕 Ｍｅｔｏｌａｚｏｎ〔７−クロル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル
−６−チアゾリンスルホンアミド〕 軽い鎮静剤 Ｄｉａｚｅｐａｍ〔７−クロル−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン〕 Ｍｅｄａｚｅｐａｍ〔７−クロル−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン〕 強い精神安定薬 Ｓｕｌｐｉｒｉｄ〔Ｎ−（１−エチル−２−ピロクジニ
ル−メチル）−２−メトキシ−５−スルファモイル−ベ
ンズアミド〕 筋肉弛緩薬 Ｂａｃｌｏｆｅｎ〔β−（アミノアセチル）−ｐ−クロ
ルヒドロ桂皮酸〕 抗生物質 Ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌ〔５−メチル−３−ス
ルファニルアミド−イソキサゾール〕 Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ〔２，４−ジアミノ−５−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピリミジン〕 Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ〔Ｄ（−）−トレオ−
２−シクロル−アセトアミド−１−（４−ニトロフェニ
ル）−１，３−プロパンジオール〕 Ｃｅｆａｃｌｏｒ〔３−クロロ−７−Ｄ（２−フェニル
−グリシンアミド）−セファロスポラン酸−水和物〕 Ｃｅｆｒａｄｉｎ〔７−｛Ｄ−２−アミノ−２−（１，
４−シクロヘキサジエン−１−イル）−アセトアミド｝
−３−メチル−セファロスポラン酸〕 Ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ〔１−エトキシカルボニル
オキシ−エチル−６−（Ｄ−α−アミノフェニルアセテ
ート−アミド）−ペニシリネート〕 Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎ〔７−ジエチルアミノ−６−デソ
キシ−６−デスメチルテトラサイクリン〕 Ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎ〔Ｎ′−（５，６−ジメトキシ−
４−ピリミジニル）−スルファニルアミド〕 Ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌ〔３−メチル−３−ス
ルファニル−アミド−イソキサゾール〕 Ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌ〔３，４−ジメチル−５−ス
ルファニル−アミド−イソキサゾール〕 Ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎ〔２，４−ジメトキシ
−６−スルファニルアミド−１，３−ジアジン〕

【００２５】皮膚薬 Ｃｈｌｏｒｑｕｉｎａｌｄｏｌ〔５，７−ジクロル−８
−ヒドロキシ−シナルジン〕 Ｃｒｏｔａｍｉｔｏｎ〔Ｎ−クロトニル−Ｎ−エチル−
ｏ−トルイデン〕 Ｄｉａｍｔｈａｚｏｌ〔６（−）２−ジメチルアミノ−
エトキシ−（β−ジアエチルアミノ−）−ベンゾチアゾ
ール−ジヒドロクロリド〕 Ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎ−ｐｉｖａｌａｔ〔６α，９−
ジフルオル−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１
６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０、ジ
オン−２１−ピバレート〕 Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ〔ビタミン−Ａ−酸〕 コルチコステロイド Ｃｏｒｔｉｓｏｎ〔１７α−２１、ジヒドロキシ−プレ
グン−４−エン−３，１１，２０−トリエン−２１−ア
セテート〕 Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎ〔１１β−１７，２１−トリヒドロ
キシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン〕 Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎ〔９−フルオル−１１β，１
７，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン〕 Ｄｅｓｏｘｙｃｏｒｔｏｎ−ａｃｅｔａｔ〔２１−ヒド
ロキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン−アセ
テート〕 冠状剤 ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ） ニトログリセリン（グリセリルトリニトレート） Ｐｉｎｄｏｌｏｌ〔１−（４−インドリルオキシ−３−
イソプロピルアミノ−２−プロパノール〕 細胞増殖抑制剤 Ｍｅｌｐｈａｌａｎ〔ｐ−ジ−（２−クロルエチル）−
アミノ−Ｌ−フェニルアラニン〕 Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎ〔ｐ−（Ｎ′−メチル−ヒドラ
ジノメチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミズ〕 Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ〔アクチノマイシン Ｄ〕 ポリエストラジオールホスフェート Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ〔Ｎ，Ｎ−ビス−
（β−クロルエチル）−アミノ−１−オキサ−３−アザ
−２−ホスホシクロヘキサン−２−オキシド〕 抗炎症剤 Ｍｅｆｅｎａｍｉｎ ａｃｉｄ〔３−キシリル−２−ア
ミノ安息香酸〕 Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎ〔９−フルオル−１１β，１
７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオン〕 Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ〔１７α−ヒドロキシコ
ルチコステロン〕

【００２６】冠状拡張薬 Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（ｏ−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５
−二炭酸−ジメチルエステル〕 ｌｓｏｓｏｒｂｉｄ−ｄｉｎｉｔｒａｔｅ〔１，４；
３，６−ジアンヒドロソルビト−２，５−ジニトレー
ト〕 Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎｅ（グリセリル−トリニト
レート） Ｄｉｐｙｒａｍｉｄｏｌ〔２，６−ビス−（ジエタノー
ルアミノ）−４，８−ジピペリジノ（５，４−ジピリミ
ジン）〕 末梢血管拡張薬 Ｃｉｎｅｐａｚｉｄ〔４−（−３，４，５−トリメトキ
シ−シンナモイル）−１−ピペラジン−酢酸−ピロリジ
ド〕 Ｃｙｃｌａｎｄｅｌａｔｅ〔３，３，５−トリメチル−
シクロヘキシルマンデレート〕 Ｃｉｎｎａｚａｒｉｎ〔１−トランス−シンナミル−４
−ジフェニルメチル−ピペラジン〕 Ｐｅｎｔｏｘｙｆｙｌｌｉｎ〔３，７−ジメチル−１−
（５−オキソ−ヘキシル）−キサンチン〕 抗リウマチ薬 Ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ〔４−アミノ安息香酸−β−
ジエチルアミノエチルアミド〕 Ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄ〔４−ジイソプロピルアミノ−
２−フェニル−２−（２−ピリジル）−ブチルアミド〕 抗痛風剤 Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ〔１Ｈ−ピラゾロ−（３，４−
ｄ）−ピリミジン−４−オール〕 抗てんかん薬 Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ｛ジフェニルヒドラントイン｝；
〔５，５−ジフェニル−２，４−イミダゾリジン−ジオ
ン〕 Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎ〔５−カルバモイル−５Ｈ−
ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピン〕 抗ヒスタミン薬 Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｎｅ〔｛３−（ｐ−クロルフ
ェニル）−３−（２−ピリジル）−プロピルジメチルア
ミン〕 Ｃｌｅｍａｓｔｉｎ｛ヒドロゲンフマレート｝；〔１−
メチル−２−｛２−（α−メチル−ｐ−クロル−ジ−フ
ェニルメトキシ）エチル｝ピロリジン〕 Ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎ〔１０−（３−シヌクリジニルメ
チル）フェノチアジン〕 Ａｌｉｍｅｍａｚｉｎ〔１０−（３−ジメチルアミノ−
２−メチル−プロピル）−フェノチアジン〕 不快及びめまいに対する剤 Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎ〔５−クロル−１−｛１−（３−
〔２−オキソ−ベンズイミダゾリニル〕−プロピル）−
４−ピペリジル｝２−ベンズイミダゾリノン〕 Ｂｅｔａｈｉｓｔｉｎ〔２−｛２−メチルアミノエチ
ル｝ピリジン〕 Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ〔４−アミノ−５−クロ
ル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシ
−ベンズアミド〕

【００２７】血圧低下剤 Ｒｅｓｅｒｐｉｎ〔３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル−メチルレセルペート〕 Ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎ〔３，４，５−トリメトキシ−
メチルレセルペート〕Ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ｛Ｌ−α−
メチルドーパ｝；〔Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メチル−アラニン〕 Ｃｌｏｍｉｄｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ〔２，６−
ジクロル−Ｎ−２−イミダゾイジニリデン−ベンズアミ
ンヒドロクロリド〕 交感神経作用剤 ｌｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ〔Ｎ−イソプロピル−ノル
−アドレナリン〕 Ｅｔｉｌｅｆｒｉｎｅ〔ＤＬ−１−｛α−エチルアミノ
メチル｝−ｍ−ヒドロキシ−ベンジルアルコール〕 去痰薬 Ｃａｒｂｏｃｙｓｔｅｉｎ〔（Ｓ−カルボキシメチル）
システイン〕 Ｂｒｏｍｈｅｘｉｎ〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
−（２−アミノ−３，５−ジブロム−ベンジル）アミン
ＨＣＬ〕 Ｌ−エチルシステイン Ｌ−メチルシステイン 経口抗糖尿病薬 Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ〔Ｎ−４−２−（５−クロ
ル−２−メトキシ−ベンズアミド）−エチルフェニル−
スルホニル−Ｎ′−シクロヘキシル−ウレア〕 Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ〔Ｎ−（４−トリルスルホニ
ル）−Ｎ′−ｎ−ブチル−ウレア〕 心血管剤 Ｕｂｉｄｅｃａｒｅｎｏｎ Ａｄｅｎｏｓｉｎ〔６−アミノ−９−β−Ｄ−リボ−フ
ラノシル−９Ｈ−プリン〕 免疫抑制剤 シクロスポリン

【００２８】式（Ｉ）〜（VII ）の新規ビオテンシドエ
ステルは、次の抗腫瘍化合物を含む自発的分散性濃縮物
の調製に使用される場合、特に有用な溶媒及びコテンシ
ド（ハイドロトロープ）である： エルゴスタ−５，７−ジエン−３−オール−９−ヘキサ
デセノエート （エルゴスタ−５，７−ジエニルパルミトエレート） エルゴスタ−８，２２−ジエン−３−オール−１４−メ
チル−４，９−オクタデセノエート （１４α−メチルエルゴスタ−８，２２−ジエニルオレ
エート） ラノスト−８−エン−３−オール−９−オクタデセノエ
ート （ジヒドロラノステロール−オレエート） エルゴスタ−５−エン−３−オール−９，１２，１５−
オクタデカトリエノエート （ジヒドロブラシカステリル−リノレネート） エルゴスタ−５−エン−３−オール−９，１２−オクタ
デカジエノエート エルゴスタ−５−エン−３−オール−９−オクタデセノ
エート （ジヒドロブラシカステリン−オレエート） エルゴスタ−７，２４（２８）−ジエン−３−オール−
４−メチル−９−オクタデセノエート （グラミステリル−オレエート） スチグマスタ−８，２４（２８）−ジエン−３−オール
−９，１２−オクタデカジエノエート （Δ７−アベナステリル−リノレエート） エルゴスタ−７，２４（２８）−ジエン−３−オール−
４−メチル−９，１２−オクタデカジエノエート （グラミステリル−リノレエート） スチグマスト−２４（２８）−エン３−オール−９，１
２−オクタデカジエノエート エルゴスタ−５，２２−ジエン−３−オール−４，２３
−ジメチル−９−オクタデセノエート エルゴスタン−３−オール−４−メチル−９−オクタデ
セノエート ５α−スチグマスタン−３−β−オール−リノレネート ５α−スチグマスタン−３−β−オール−オレエート スチグマスタン−３−オール−９，１２−オクタデカジ
エノエート （５α−スチグマスタン−３−β−オール−リノレエー
ト） ２２−ジヒドロスピナステリル−リノレエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−
９，１２−オクタ−デカジエノエート （エルゴステロール−リノレエート） スチグマスタ−５，２４（２８）−ジエン−３−オール
−９−オクタデセノエート スチグマスタ−５，２４（２８）−３−オール−９，１
２−オクタデカジエノエート スチグマスタ−５−エン−３−オール−５，８，１１，
１４−エイコサテトラエノエート （β−シトステロール−アラキドネート） エルゴスタ−５−エン−３−オール−５，８，１１，１
４−エイコサテトラエノエート スチグマスタ−７，２４（２８）−ジエン−オール−４
−メチル−９，１２−オクタデカジエノエート

【００２９】コレスト−５−エン−３−オール−（３
β）−９−ヘキサデセノエート （コレステリル−トラン−９−ヘキサデセノエート エルゴスタ−７−エン−３−オール−９，１２，１５−
オクタデカトリエノエート エルゴスタ−５−エン−３−オール−９，１２，１５−
オクタデカトリエノエート （カムペステリル−リノレネート） エルゴスタ−３−オール−９，１２−オクタクタデカジ
エノエート コレスト−７−エン−３−オール−９，１２−オクタオ
クタデカジエノエートエルゴスタ−５，２４−（２８）
−ジエン−３−オール−９−ヘキサデセノエート コレスタン−３−オール−９−ヘキサデセノエート エルゴスタ−５，２２−ジエン−３−オール−オクタデ
セノエート （ブラシカステリル−オレエート） コレスト−７−エン−３−オール−９−オクタデセノエ
ート （ラソステリル−オレエート） ラノスタ−８，２４−ジエン−３−オール−９−オクタ
デセノエート （ラノステロール−オレエート） スチグマスタ−５，２４（２８）−ジエン−３−オール
−９オクタデセノエート （フコステリル−オレエート） コレスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９．オクタ
デセノエート （デスモステリル−オレエート） エルゴスタ−５−エン−３−オール−１２−オクタデカ
ジエノエート （カンペステリル−リノエレート） エルゴスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９−オク
タデセノエート エルゴスタ−２２−エン−３−オール−９−ヘキサデセ
ノエート コレスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９−ヘキサ
デセノエート エルゴスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９，１２
−オクタデカジエノエート （ブラシカステリル−リノレエート） エルゴスタ−７，２４（２β）−ジエン−３−オール−
９，１２−オクタデカジエノエート スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９，１
２，１５−オクタデカトリエノエート （スチグマステリル−リノレネート） スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−９，１
２−オクタデカジエノエート （スチグマステリル−リノレエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−５，８，
１１，１４−エイコサテトラエノエート コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−４，７，
１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９，１２
−オクタデカジエノエート コレスタ−８，（１４），２４、ジエン−３−オール−
９−オクタデセノエート （ジモステリル−オレエート）

【００３０】エルゴスト−５−エン−３−オール−９−
オクタデセノエート （カンペステリル−オレエート） コレスト−５，７，９（１１）−トリエン−３−オール
−９−オクタデセノエート （コレスタ−５，７，９（１１））−トリエン−３β−
イル−オレエート） エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−９
−ヘキサデセノエート （エルゴステリル−９−ヘキサデセノエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−１１−オ
クタデセノエート （コレステリル−１１−オクタデセノエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９，１２
−オクタデカジエノエート （コレステリル−９，１２−オクタデカジエノエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９−オク
タデセノエート （コレステロール−テライデート） ５ａ−スチグマスタ−７，２２−ジエン−３β−オール
−オレエート （α−スピナステロール−オレエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９−ヘキ
サデセノエート （コレステロール−パルミトレエート） コレスタン−３−オール−９，１２，１５−オクタデカ
トリエノエート （コレスタノール−リノレネート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−１１−オ
クタデセノエート （コレステロール−１１−オクタデセノエート） コレスタ−５，７−ジエン−３−オール−９−オクタデ
セノエート コレスタ−５，７−ジエン−（３β）−オール−リノレ
エート （コレカルシフェロン−リノレエート；コレカルシオー
ル−リノレエート） エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−９
−オクタデセノエート （エルゴステロール−オレエート） スチグマスト−５−エン−３−オール−９−オクタデセ
ノエート （β−シストステロール−オレエート） スチグマスト−５−エン−３−オール−９，１２−オク
タデカジエノエート （β−シストステロール−リノレエート） スチグマスト−５−エン−３−オール−９，１２，１５
−オクタデカトリエノエート （β−シストステロール−リノレネート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９，１
２，１５−オクタデカトリエノエート （コレステリル−リノレネート） コレスタン−３−オール−９−オクタデセノエート （コレスタノール−オレエート） コレスタン−３−オール−９，１２−オクタデカジエノ
エート （コレスタノール−リノレエート）

【００３１】コレスト−５−エン−３−オール−（３
β）−９−ヘキサデセノエート （コレステロール−９−ヘキサデセノエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−５，８，
１１，１４−エイコサテトラエノエート （コレステロール−アラキドネート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９，１２
−オクタデカジエノエート （コレステロール−リノレエート） コレスト−５−エン−３−オール−（３β）−９−オク
タデセノエート （コレステロール−オレエート） β−シトステロール−ウンデセノエート β−シトステロール−ラウロイレート β−シトステロール−パルミテート スチグマステロール−ウンデセノエート スチグマステロール−ラウレート スチグマステロール−パルミテート γ−シトスタノール−オレエート γ−シトスタノール−リノレエート γ−シトスタノール−リノレネート γ−シトステロール−オレエート コレスト−５−エン−３α−オール−オレエート ５−α−スチグマスタン−３β−オール−オレエート ５−α−スチグマスタン−３β−オール−リノレネート コレスタ−５，７−ジエン−３β−オール−リノレエー
ト コレカルシフェロール−リノレネート（コレカルシオー
ル−リノレエート） １０−α−エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３β
−オール−リノレエート スチグマスト−５−エン−３−オール−ドデセノエート （β−シトステロール−２−ドデセノエート） エルゴスト−５−エン−３−オール−ドデセノエート （カンペステリル−１０−ドデセノエート） コレスト−７−エン−３−オール−ドデセノエート スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−ドデセ
ノエート （スチグマステロール−２−ドデセノエート） γ−シトステロール−ドデセノエート コレスト−５−エン−３−オール−１０−ウンデセノエ
ート コレスト−５−エン−３−オール−２−ドデセノエート ５−コレスタン−３β−オール−２−ドデセノエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−ａ
ｌｌ−トランス−レチネート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−１
３−シス−レチネート

【００３２】コレスト−５−エン−１３−シス−レチネ
ート スチグマスト−５−エン−３−オール−ａｌｌ−トラン
ス−レチネート （β−シトステロール−ａｌｌ−トランス−レチネー
ト） スチグマスト−５−エン−３−オール−１３−シス−レ
チネート （β−シトステロール−１３−シス−レチネート） スチグマスト−５−エン−３−オール−アザフリネート スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−ａｌｌ
−トランス−レチネート （スチグマステロール−ａｌｌ−トランス−レチネー
ト） スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−１３−
シス−レチネート （スチグマステロール−１３−シス−レチネート） スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−ララキ
ドネート スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−アラフ
リネート スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−１，２
−ジパルミトイル−グリセロ−ホスファチド スチグマスタ−５，２２−ジエン−３−オール−１，２
−ジパルミトイル−グリセロ−チオホスファチド エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−
１，２−ジパルミトイル−グリセロ−ホスファチド エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−ク
ロトネート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−カ
プロイレート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−１
０−ウンデセノエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−２
−トランス−ドデセノエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−パ
ルミテート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−オ
レエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−リ
ノレエート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−リ
ノレネート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−ア
ラキドネート エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３−オール−ア
ザフリネート β−エストラジオール−３，１７−ジ−ａｌｌ トラン
ス−レチネート β−エストラジオール−３−ベンゾエート−１７−レチ
ネート コレカルシフェロール−カプロイレート エルゴカルフェロール−カプロイレート コレカルシフェロール−１０−ウンデセノイレート エルゴカルシフェロール−１０−ウンデセノイレート コレカルシフェロール−ラウレート エルゴカルシフェロール−ラウレート コレカルシフェロール−パルミテート

【００３３】エルゴカルシフェロール−パルミテート コレカルシフェロール−リノレエート エルゴカルシフェロール−リノレエート コレカルシフェロール−リノレネート エルゴカルシフェロール−リノレネート コレカルシフェロール−ａｌｌ トランス−レチネート エルゴカルシフェロール−ａｌｌ トランス−レチネー
ト コレカルシフェロール−３−オール−１，２，−ジパル
ミトイルグリセロ−ホスファチド コレカルシフェロール−３−オール−１，２，−ジパル
ミトイルグリセロ−チオホスファチド コレカルシフェロール−ゲラニル−ホスファチド コレカルシフェロール−ファルネシル−ホスファチド エルゴカルシフェロール−３−オール−１，２，−ジパ
ルミトイル−グリセロ−ホスファチド エルゴカルシフェロール−３−オール−１，２，−ジパ
ルミトイル−グリセロ−チオホスファチド エルゴカルシフェロール−ゲラニル−ホスファチド エルゴカルシフェロール−ファルネシル−ホスファチド ＤＬ−α−トコフェリル−１０−ウンデセノエート ＤＬ−α−トコフェリル−パルミテート ＤＬ−α−トコフェリル−ａｌｌ トランス−レチネー
ト ＤＬ−α−トコフェリル−１３−シス−レチネート マロン酸ビス−スチグマステリルエステル 琥珀酸ビス−スチグマステリルエステル グルタル酸ビス−スチグマステリルエステル アジピン酸ビス−スチグマステリルエステル ピメリン酸ビス−スチグマステリルエステル スベリン酸ビス−スチグマステリルエステル アゼライン酸ビス−スチグマステリルエステル セバシン酸ビス−スチグマステリルエステル アゼライン酸ビス−β−シトステリルエステル セバシン酸ビス−β−シトステリルエステル アゼライン酸ビス−エルゴステリルエステル セバシン酸ビス−エルゴステリルエステル アゼライン酸ビス−コレステリルエステル セバシン酸ビス−コレステリルエステル

【００３４】マレイン酸ビス−スチグマステリルエステ
ル フマル酸ビス−スチグマステリルエステル マレイン酸ビス−β−シトステリルエステル フマル酸ビス−β−シトステリルエステル マレイン酸ビス−エルゴステリルエステル フマル酸ビス−エルゴステリルエステル マレイン酸ビス−コレステリルエステル フマル酸ビス−コレステリルエステル アゼライン酸カルシフェリルジエステル セバシン酸カルシフェリルジエステル アゼライン酸コレカルシフェリルジエステル セバシン酸コレカルシフェリルジエステル アゼライン酸ＤＬ−α−トコフェリルジエステル セバシン酸ＤＬ−α−トコフェリルジエステル

【００３５】本発明に使用される界面活性剤又はその混
合物は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性
であり得る。理想的には、それらは非イオン性であり、
そして２〜１８のＨＬＢ値（すなわち親水性−親油性平
衡）を有し；好ましくはそれは、一方では２〜６であ
り、そして他方では１０〜１５である。ＨＬＢ値は、乳
化剤の親水性質及び親油性質を説明する。これについて
は、″Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂ
ａｌａｎｃｅ：Ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ Ｒｅｃｅｎｔ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″，Ｐａｕｌ Ｂｅｃｈｅ
ｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈａｏｌｏｇｙ，５
（１），８１〜９６（１９８４）を参照のこと。

【００３６】適切なアニオン性界面活性剤は、いわゆる
水溶性ソープ及び水溶性合成化合物であり得る。適切な
ソープは、高級脂肪酸（Ｃ₁₂〜Ｃ₂₂）のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩又は任意に置換されたアンモニ
ウム塩、たとえばオレイン酸又はステアリン酸の天然の
Ｎａ又はＫ塩、又はココナッツ油又は牛脂からそれ自
体、得られる脂肪酸の天然の混合物の天然のＮａ又はＫ
塩である。言及され得る他の界面活性剤は、脂肪酸メチ
ルタウリン塩、及び変性された及び変性されていないリ
ン脂質である。

【００３７】しかしながら、より頻繁に使用される界面
活性剤は、いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪スルホネ
ート、脂肪スルフェート、スルホネート化されたベンズ
イミダゾール誘導体又はアルキルアリール−スルホネー
トである。

【００３８】脂肪スルホネート及び脂肪スルフェートは
通常、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は任意に
置換されたアンモニウム塩の形で存在し、そして一般的
には、８〜２２個のＣ原子を有するアルキル基を有し、
アルキルはまた、アシル基のアルキル成分を包含する。
その例は、リグニンスルホン酸、ドデシル硫酸エステル
及び脂肪アルコール／酸化エチレンアダクトのスルホン
酸のＮａ又はＣａ塩である。スルホン化されたベンズイ
ミダゾール誘導体は好ましくは、２つのスルホニル基及
び約８〜２２個のＣ原子を含む１つの脂肪酸基を含む。
アルキルアリールスルホネートは、ドデシルベンゼンス
ルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸又はナフタレ
ンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のＮａ，Ｃ
ａ又はトリエタノールアミン塩である。

【００３９】非イオン性界面活性剤は主に、３〜３０個
のグリコールエーテル基及び（脂肪族）炭化水素基に８
〜２０個のＣ原子及びアルキル基に６〜１８個のＣ原子
を含む、脂肪族又は脂環式、飽和又は不飽和脂肪酸及び
アルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体か
ら選択される。他の適切な非イオン性界面活性剤は、ポ
リプロピレングリコール及びアルキル鎖に１〜１０個の
Ｃ原子を有するアルキルポリプロピレングリコールに対
する水溶性ポリエチレンオキシアダクトであり、前記ア
ダクトは２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル
基及び１０〜１００個のプロピレンエーテル基を含む。
従来言及されて来た化合物は、プロピレングリコール単
位当たり１〜５個のエチレン単位を含む。

【００４０】次のものは、非イオン性界面活性剤の例と
して言及され得る：ノニルフェノールポリエトキシエタ
ノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピ
レン／酸化ポリエチレンアダクト、トリブチルフェノキ
シ−ポリエトキシ−エタノール、ポリエチレン−グリコ
ール及びオクチルフェノキシ−ポリエトキシエタノー
ル。さらに、ポリオキシエチレン−ソルビタンの脂肪酸
エステル、たとえばポリオキシエチレンソルビタントリ
オレエートがまた適切である。

【００４１】カチオン性界面活性剤は、Ｎ−置換基とし
て、８〜２２個のＣ原子を有する少なくとも１つのアル
キル基を含み、そして追加の置換基として低級、任意に
ハロゲン化されたアルキル基、ベンジル基又は低級ヒド
ロキシアルキル基を有する第四アンモニウム塩である。
この塩は主に、ハライド、メチルスルフェート又はエチ
ルスルフェート、たとえばステアリルトリメチルアンモ
ニウムクロリド又はベンジルジ−（２−クロロエチル）
−エチルアンモニウムブロミドの形で存在する。

【００４２】本発明の自発的分散性濃縮物を調製する場
合、一方では、リン酸エステルテンシド、たとえばトリ
スチリルフェノールポリオキシエチレン−１８−モノ／
ジメチル−リン酸エステル：

【化１８】 ノニルフェノール−１０−ポリオキシエチレン−モノ／
ジメチルリン酸エステル（Ｄｉｐｈａｓｏｌ（Ｒ）３８
７３，ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）；又は同一のＳｅｒｍｕ
ｌ（Ｒ）ＥＡ１８８（ＳＥＲＶＯ）：

【化１９】 Ｔｉｎｏｖｅｔｉｎ（Ｒ）ＪＵ（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧ
Ｙ）；ヒドロキシビフェニル−１０−エトキシリン酸エ
ステル；ブチル−モノ−４−エトキシ−リン酸エステル
（Ｚｅｒｏｓｔａｔ（Ｒ）ＡＴ，ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧ
Ｙ）及び下記化合物：

【化２０】 及び他方では、ベタイン化合物、すなわち両性塩及び無
水イミダゾール誘導体、たとえば下記化合物：

【化２１】 〔式中、Ｍｅ〔＋〕は水素、アルカリ及び／又はアルカ
リ土類金属を表わし、そしてＲ_x はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル
又はＣ₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル基を表わす〕又は多官能グル
コース誘導体、たとえばＧｌｕｃａｔｅ（Ｒ）ＳＳ及び
ＳＳＥ−２０（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）が好ましい。

【００４３】次の化合物は、ハイドロトロピック剤又は
補乳化剤として作用する医薬的に許容できる溶媒として
使用され得る：たとえば脂肪族カルボン酸（Ｃ₁₀〜
Ｃ₂₂）と脂肪族アルコール（Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈）とのエステ
ル、たとえばイソプロピルラウレート、ヘキシルラウレ
ート、デシルラウレート、イソプロピルミリステート及
びラウリルミリステート；６〜１６個のメチル基により
置換され、そして６個までの二重結合を有する直鎖炭素
鎖（Ｃ₁₂〜Ｃ₃₂）を有する炭化水素、たとえばテンペ
ン、たとえばポリメチルブタン及びポリメチルブタン；
エチレングリコール又はプロピレングリコールと脂肪族
カルボン酸（Ｃ₆ 〜Ｃ₂₂）とのモノエステル、たとえば
プロピレングリコール モノラウレート及びプロピレン
グリコール モノミリステート；脂肪族アルコール（Ｃ
₁₂〜Ｃ₂₂）と乳酸とのエステル、たとえばミリスチルラ
クテート又は好ましくはラウリルラクテート；グリセロ
ールと脂肪族カルボン酸（Ｃ₆ 〜Ｃ₂₂）とのモノエステ
ル又はジエステル、たとえばグリセリルカプリレート又
はＭｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８１２中性油（ｏｌｅｕｍ ｎ
ｅｕｔｒａｌｅ）；少なくとも１つの遊離ヒドロキシル
基を有するポリ（２〜７）エチレングリコール グリセ
ロールエーテルと脂肪族カルボン酸（Ｃ₆ 〜Ｃ₂₂）、た
とえば脂肪族アルコール、たとえばドデカノール、テト
ラドデカノール、オレイルアルコール、２−ヘキシルデ
カノール及び２−オクチル−テカノールとのエステル；
ポリ−（２〜１０）グリコールと脂肪族カルボン酸（Ｃ
₆ 〜Ｃ₂₂）との、少なくとも１つの遊離ヒドロキシル基
を含むエステル、ポリエチレングリコールと脂肪族アル
コール（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）とのモノエーテル、たとえばポリ
オキシエチレン−（Ｃ１０）オクチルエーテル；複素環
式化合物、たとえば１−メチル−２−ピロリドン。

【００４４】自発的分散性濃縮物におけるそれらの適用
の前、すべての技術的なテンシドは、溶離剤として不活
性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、エチルアルコー
ル又はジクロロメタンによる酸化アルミニウム上でのク
ロマトグラフィー処理又は濾過により清浄されて来た。

【００４５】本発明の自発的分散性濃縮物のための適切
な添加剤は、ビタミン及びプロビタミン〔たとえば、ビ
タミンＡ（レチノイン酸）、レチノール、カロテン、ト
コフェロール〕、及びまた遊離脂肪酸、たとえば吉草
酸、イソ吉草酸、ソルビン酸、イソカプロン酸、ペラル
ゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、ヘキサコサン酸、
オクタコサン酸、ペンタデカン酸、デシル酸、ウンデシ
ル酸、ドデシル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、アラキドン酸、エルカ酸、等である。

【００４６】医薬投与のために必要とされる毎日の用量
は、０．００１〜２５mg／kg体重であり、可能なら、２
〜３回の用量に分けられる。この目的のためには、新規
ステロールエステル及びテルペンエステル、又はそれら
の化合物を有する自発的分散性濃縮物が従来の医薬製剤
及び投与形、たとえば被覆された錠剤、錠剤、カプセ
ル、粉末、顆粒、ペレット、溶液、アンプル、エマルジ
ョン、クリーム又は坐剤中に、従来の賦形剤及び／又は
希釈剤及び安定剤と共に導入され得る。

【００４７】本発明の対象物質を形成する、活性物質又
はその混合物、及びそれらの活性物質又はその混合物を
含む自発的分散性濃縮物は、ヒトに対して経口、注射
（静脈、皮下又は筋肉内）又は他の手段で投与される。
それらが経口投与のために固体形として提供される場
合、これは錠剤、顆粒、ペレット、粉末又はカプセル等
の形で存在できる。製剤は添加剤、たとえば医薬賦形
剤、たとえばサッカリド又はセルロース基材、結合剤、
たとえばスターチペースト又はメチルセルロース、充填
剤、又は破壊剤、等を含むことができ、そして薬剤又は
医薬製剤の調製に通常使用される添加剤が使用される。
本発明の活性物質又はその混合物が液体投与形で経口投
与される場合、それらは内部使用のための水性調製物、
懸濁液、エマルジョン及びシロップ等から選択されたい
づれかの形で存在でき、そしてそれらはまた、使用する
前、溶解され又は乳化される乾燥調製物の形でも存在で
きる。

【００４８】本発明の活性物質又はその混合物が水溶
液、懸濁液又は油状又は水性エマルジョン、好ましくは
マイクロエマルジョンの形で本発明の自発的分散性濃縮
物から加工される場合でも、それらはまた注身され得
る。しかしながら、抽出物又は濃縮物を水性、液体媒
体、たとえば殺菌水又は生理学的塩化ナトリウム溶液又
はグルコース溶液に溶解し又は懸濁することによって、
投与のすぐ前で、注身用溶液を通常調製する。必要な
ら、通常使用される溶媒、安定剤、保存剤及び等張溶液
の調製のための添加剤が注射のための調製物に添加され
得る。この態様で得られる注射液は、静脈、筋肉内、皮
下又はいづれか他の適切な手段で投与される。

【００４９】本発明はまた、腫瘍細胞の増殖を制御する
ために、上記活性物質又はその混合物、又は自発的分散
性濃縮物を含む医薬製剤にも関する。本発明の医薬製剤
は、温血動物への腸（たとえば経口又は直腸）又は非経
口又は局部投与のために使用されるものであり、この製
剤は、単独で又は医薬的に許容できる賦形剤と共に自発
的分散性濃縮物を含む。

【００５０】本発明の濃縮物の用量は、温血動物の種、
年齢、及び個々の状態、並びに投与の状態に依存する。
たとえば、約０．１〜５０mg／kg体重の範囲での用量が
皮下投与され、そして０．０５〜５mg／kg体重の範囲で
の用量が軽い温血動物、たとえばマウス、ラット及びハ
ムスターに腹腔内投与され、腫瘍細胞破壊の効果を達成
する。

【００５１】新規医薬製剤の経口及び直腸形は、１〜９
５％、好ましくは１０〜９５％及び特に２０〜９５％の
本発明の自発的分散性濃縮物を含む。たとえば、それら
は、単位型投与形；すなわち被覆錠剤、マイクロペレッ
ト、錠剤、坐剤又はアンプル及び特にカプセルとして存
在できる。

【００５２】経口形のための医薬的に許容できる適切な
賦形剤は、主に充填剤、たとえば糖（たとえばラクトー
ス、スクロース、マンニトール又はソルビトール）、セ
ルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム（たとえば
リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）さらに
結合剤、たとえばスターチペースト、中でもコーンスタ
ーチ、小麦スターチ、米スターチ、又はポテトスター
チ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルカルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ−
メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン及び
／又は破壊剤（所望により）、たとえば上記スターチ、
さらにカルボキシ−メチルスターチ、架橋されたポリビ
ニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、たとえ
ばアルギン酸ナトリウムである。適切な流れ調節剤は、
ポリエチレングリコールＮｏ．２００〜６００及びそれ
以上のものである。

【００５３】ヒトのための好ましい投与形であるゼラチ
ンカプセルは、適切なコーチング、濃縮糖溶液〔場合に
よっては、アラビアゴム、タルリ、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを
含む〕、ラッカー溶液（有機溶媒を用いて調製された水
溶液）、又は適切なセルロース調製物、たとえば微結晶
セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ））、アセチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシ−メチルセルロース−フタレ
ート、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（Ｒ），ＡＱＯＡＴ（Ｒ）、又
はコポリマー、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ３０
Ｄの溶液の腸用コーチングを供給される。

【００５４】本発明において特に適切である経口使用の
ための医薬投与形は、可塑剤、たとえばグリセロール又
はソルビトールを含む２個構成（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）
ゼラチンカプセルである。軟質ゼラチン又は硬質ゼラチ
ン及びＡＱＯＡＴ（Ｒ）ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースから製造されたカプセルは、充填剤、たとえばラ
クトース、結合剤、たとえばスターチ及び／又はタルク
又はステアリン酸マグネシウム、及び適切には安定剤及
び酸化防止剤、たとえばα−，β−又はγ−トコフェロ
ールとの混合物として、本発明の自発的分散性濃縮物を
含むことができる。安定剤及び酸化防止剤がまた添加さ
れ得る、適切な液体、たとえば液体ポリエチレングリコ
ールＮｏ．２００〜６００を希釈剤として使用すること
が好ましい。

【００５５】非経口投与のためには、蒸留水が本発明の
濃縮物に添加される。注射のための水性マイクロエマル
ジョンに、増粘物質、たとえばＮａ−カルボキシメチル
セルロース、ソルビトール、マンエトール及び／又はデ
キストラン並びに所望には、また安定剤及び酸化防止剤
が添加され得る。非経口投与のための医薬製剤は好まし
くは、０．１〜６０％、特に１〜４０％の本発明の自発
的分散性濃縮物を含む。特に、皮膚癌の予防及び処理の
ために適切である、局部使用のための適切な製剤は、た
とえばクリーム、軟膏、ペースト、フォーム、チンキ剤
及び溶液であり、これは０．００１〜７０％の本発明の
濃縮物を含む。

【００５６】クリーム、及び５０％以上の水を含む水中
油エマルジョンのために使用される油状基材は主に、脂
肪アルコール、たとえばラウリルアルコール、セチルア
ルコール又はステアリルアルコール、液体〜固体コンシ
ステンシ−のワックス、たとえばイソプロピルミリステ
ート、羊毛ワックス又はミツロウ及び／又は炭化水素、
たとえば石油ゼリー（ペトロラタム）又はパラフィン油
である。それらの油状基材を乳化するのに主に適切であ
る物質は、主に親水性質を有する医薬的に許容できる界
面活性物質、たとえば８以下のＨＬＢ値を有する非イオ
ン性乳化剤、特にポリアルコール又は酸化エチレンアダ
クトの脂肪酸エステル（たとえばポリグリセロール脂肪
酸エステル又はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル）である。水性相に添加される添加剤は、クリームの
乾燥を防ぐ剤、たとえばポリアルコール、たとえばグリ
セロール、ソルビトール、プロピレングリコール及び／
又はポリエチレングリコールＮｏ．２００〜６００及び
さらに、保存剤、臭気付与物質等である。

【００５７】軟膏は、７０％まで、但し好ましくは２０
〜５０％の水又は水性相を含む油中水エマルジョンであ
る。脂質相として適切である物質は主に炭化水素、たと
えば石油ゼリー、パラフィン油及び／又は固体パラフィ
ンであり、これは水結合能力を改良するのに適切なヒド
ロキシ化合物、たとえば脂肪アルコール又はエステル、
たとえばセチルアルコール又は羊毛ワックスアルコール
を含む。多くの場合、８〜１６のＨＬＢ値を有する乳化
剤、たとえばソルビタン脂肪酸エステル（たとえばソル
ビタン イソステアロール）がまた添加される。水性相
に添加される添加剤は、中でも保湿剤、たとえばポリア
ルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ソル
ビトール及び／又はポリエチレングリコールＮｏ．２０
０，４００，６００）；及び保存剤、臭気付与物質等で
ある。

【００５８】脂肪軟膏は無水性であり、そして主に、基
材として炭化水素、たとえばパラフィン、石油ゼリー及
び／又は液体パラフィン；天然又は一部合成の脂肪、た
とえばココナッツ脂肪トリグリセリド、グリセロールの
脂肪酸一部エステル、たとえば脂肪アルコール、水吸収
能力を高める乳化剤及び／又は添加剤を含み、それらの
すべては、軟膏に関してこれまで言及されている。

【００５９】ペーストは、分泌物を吸収する粉末成分、
たとえば金属酸化物（たとえば酸化チタン又は酸化亜
鉛）及び存在するいづれかの湿気を結合し又は放出する
アルミニウムシリケートを含むクリーム及び軟膏であ
る。フォームは加圧された容器から投与され、そしてエ
アゾール形で存在する本発明の自発的分散性濃縮物の水
中油エマルジョンであり、そしてハロゲン化された炭化
水素（たとえば低級クロロフルオロアルカン；たとえば
ジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロ
エタン）が噴射剤として添加される。添加され得る他の
物質は、従来の添加剤、たとえば保存剤、等である。

【００６０】本発明はまた、腫瘍細胞の増殖を阻害する
ためへの、又はヒト及び動物における腫瘍症の予防剤と
しての本発明の活性物質、その混合物及び自発的乳化性
濃縮物の使用に関し、その投与は好ましくは、上記医薬
製剤に対応する投与形で実施される。

【００６１】

【実施例】本発明のビオテンシドエステルの調製例： １．アザフリン（Ａｚａｆｒｉｎ）フィチルエステルの
調製方法 クロロホルム５０ml中、アザフリン〔式（ＸＸII）に対
応する化合物；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５８
（１９７５）１７２２−１７２７及びＨｅｌｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｔａ ６５（１９８２）３５３〜３５４〕８０
mgに、Ｎ，Ｎ′−カルボニルイミダゾール６５mgを添加
する。その反応混合物を２０℃で１２時放置し；次にフ
ィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘ
キサデセン−１−オール；３３％シス及び６７％トラン
ス）３０mgを添加する。３０℃でさらに１２時間後、溶
媒を蒸留し、そして残渣を酢酸エチルに取る。この溶液
を１／１０Ｎの塩酸により１度及び１／１０Ｎの水酸化
ナトリウムにより１度洗浄し、そして次に溶媒を蒸留す
る。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処
理する；溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１．λ
_max ．２３３．０nm（ 及び０．９２（ＴＬＣ）のＲ_f 値を有するアザフリンフ
ィチルエステルを得る。

【００６２】２．すべてのトランスレチノイン酸フィチ
ルエステルの調製 ５℃でのトルエン５０ml中、すべてのトランスレチノイ
ン酸６００mg及びジメチルホルムアミド５０mgに、トル
エン３０ml中、塩化オキサリル３６０mgを滴下する。２
０℃で４時間放置した後、溶媒の半分を真空下で蒸留す
る。その残渣に、トルエン３０ml中、フィトール（３，
７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１
−オール；３３％シス及び６７％トランス）３００mg及
びｐ−ジメチルアミノピリジン５０mgを添加する。その
反応溶液を６０〜７０℃で２時間、還流する。続いて、
溶媒をＲｏｔａｒａｐｏｒ上で蒸留する。残渣を、ヘキ
サン／酢酸エチル（９：１）によるシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィー処理する。λ_max ．３６０．５
nm（ジクロロメタン）のＵＶ−吸光度；１．４９２ 有するすべてのトランスレチノイン酸フィチルエステル
を得る。 ＩＲ ２９２９cm^-1 ν（ＣＨ） ２８６７cm^-1 ν（ＣＨ） １７３８cm^-1 ν（Ｃ＝Ｏ）エステル １７０１cm^-1 ν（Ｃ＝Ｏ）エステル １５８３cm^-1 ν（Ｃ＝Ｃ）ａ．ｔ．レチネート １４６２cm^-1 δ（ＣＨ） １３７８cm^-1 δ（ＣＨ₃ ） １１５２cm^-1 ν（Ｃ−Ｏ）エステル ９６９cm^-1 δ（ＣＨ）トランス（Ｃ−Ｃ） ＦＴ ＲＡＭＡＮ １５８５cm^-1 （Ｃ＝Ｃ） Ｃ¹³ ＮＭＲ エステルは６３ppm でα（ＣＨ₂ ）フィトールを結合 する。

【００６３】３．すべてのトランスレチノイン酸ファル
ネシルエステルの調製 ５℃でのトルエン５０ml中、すべてのトランスレチノイ
ン酸６００mgに、トルエン３０ml中、塩化オキサリル３
６０mgを滴下する。２０℃で１０分間放置した後、溶媒
の半分を真空下で蒸留する。残る溶液を、３，７，１１
−トリメチル−（２，６，１０−ドデカトリエン−１−
オール）〔トランス−トランス及びシス−トランスファ
ルネソールの混合物〕２２０mg、トルエン４０ml中、ジ
メチルホルムアミド１５０mgから成る溶液に、２０℃で
撹拌しながら３０分間にわたって滴下する。続いて、そ
の反応溶液を６０〜７０℃で２時間、還流する。次に、
溶媒を真空下で還流し、そして残渣を溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィ
ー処理する。３６６．５nmのλ_max ．のＵＶ−吸光 のＲ_f 値を有するすべてのトランスレチノイン酸ファル
ネシルエステルを得る。類似する態様で、次のビオテン
シドエステルをまた得る： すべてのトランスレチノイン酸 ＵＶ λ_max ．３６０．５nm フィチルエステル ＲＩ １．４９２６６ Ｒ_f 値 ０．６７，０．７１及び０．８３ すべてのトランスレチノイン酸 ＵＶ λ_max ．３６５．５nm シトロネリルエステル ＲＩ １．５１３６２ Ｒ_f ０．７９及び０．８８ すべてのトランスレチノイン酸 ゲラニルエステル

【００６４】４．カプリル酸フィチルエステルの調製 フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−
ヘキサデセン−１−オール）３ｇ及びジメチルホルムア
ミド１．５ｇのトルエン５０ml溶液に、２０℃でのトル
エン２５ml中、カプリル酸クロリド２ｇ（過剰）から成
る溶液を、３０分間にわたって滴下する。続いて、その
反応溶液を６０〜７０℃に加熱し、そして２時間、還流
する。溶媒を真空下で蒸留した後、残渣をシリカゲルカ
ラム上に取り、そして溶離剤としてのヘキサン／酢酸エ
チル（９：１）によりクロマトグラフィー処理する。 カプリル酸フィチルエステルを得る ＵＶ λ_max ．２４０．０nm ＲＩ １．４６３２８ 類似する態様で、次のビオテンシドエステルをまた得
る： ピバル酸フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３６．８nm ＲＩ １．４５７５０ ペラルゴン酸フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３１．８nm ＲＩ １．４６１９８ クロトン酸フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２４２．０nm ＲＩ １．４６３２８ １０−ウンデシレン酸フィチルエステル ラウリン酸フィチルエステル パルミチン酸フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３２．８nm ＲＩ １．４６１８２ オレイン酸フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３２．６nm ＲＩ １．４６５８６ パルミチン酸ファルネシルエステル オレイン酸ファルネシルエステル パルミチン酸シトロネリルエステル オレイン酸シトロネリルエステル パルミチン酸ゲラニルエステル オレイン酸ゲラニルエステル

【００６５】５．アゼライン酸−ビス−フィチルエステ
ルの調製 トルエン５０ml中、フィトール（３，７，１１，１５−
テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール）６ｇ及
びジメチルホルムアミド２ｇに、２０℃でトルエン２５
ml中、アゼライン酸ジクロリド２．５ｇ（過剰）から成
る溶液を、３０分内にわたって滴下する。続いて、その
反応混合物を加熱し、そして７０℃で３時間、還流す
る。溶媒をＲｏｔａｖａｐｏｒ上で真空蒸留した後、残
渣をシリカゲルカラム上に取り、そして溶離剤としての
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）によりクロマトグラフ
ィー処理する。アゼライン酸ビス−フィチルエステルを
得る。ＵＶλ_max ．２３３．０nm（ジクロロメタン）、
ＲＩ １．４６４４４，Ｒ_f０．８９。 類似する態様で次のビオテンシドジエステルを得る： セバシン酸ビス−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３２．６nm ＲＩ １．４６７２２ グルタル酸ビス−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２４０．０nm ＲＩ １．４６６２２ フマル酸ビス−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２４１．６nm ＲＩ １．４６８８４ マロン酸ビス−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２３６．８nm ＲＩ １．４６５８８ 琥珀酸ビス−フィチルエステル ＩＲ ２９２９cm^-1 ν（ＣＨ） ２８６８cm^-1 ν（ＣＨ） １７３０cm^-1 ν（Ｃ＝Ｏ）エステル １３８５cm^-1 δ（ＣＨ₃ ） １１６１cm^-1 ν（Ｃ−Ｏ）エステル アゼライン酸ビス−ゲラニルエステル アゼライン酸ビス−ファルネシルエステル アゼライン酸ビス−シトロネリルエステル 琥珀酸エチル−フィチルエステル 琥珀酸メチル−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２４０．０nm ＲＩ １．４６０２４ グルタル酸エチル−フィチルエステル ＵＶ λ_max ．２４０．０nm ＲＩ １．４６３１０ グルタル酸メチル−フィチルエステル アゼライン酸エチル−フィチルエステル アゼライン酸メチル−フィチルエステル

【００６６】溶媒及びハイドロトロピック剤（コエマル
ゲーター）として式（Ｉ）〜（VII）のビオテンシドエ
ステルを含む本発明の自発的分散性濃縮物の組成物例： ａ）０．５〜３０重量％の１又は複数の治療又は化粧
剤、１〜４０重量％の１又は複数の式（Ｉ）〜（VII ）
の本発明のビオテンシドエステル、０〜４５重量％のリ
ン酸エステルテンシド、たとえばＤＩＰＨＡＳＯＬ
（Ｒ）３８７３（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）又は同一のＳ
ＥＲＭＵＬ（Ｒ）ＥＡ１８８（ＳＥＲＶＯ）、テンシド
５０８（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ），ＺＥＲＯＳＴＡＴ
（Ｒ）ＡＮ又はＡＴ（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ），ＴＩＮ
ＯＶＥＴＩＮ（Ｒ）ＪＵ（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ），Ｓ
ＯＰＲＯＰＨＯＲ（Ｒ）ＦＬ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅ
ｎｅ），５〜９０重量％のＩＮＶＡＤＩＮ（Ｒ）ＪＦＣ
８００％（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）。

【００６７】ＩＮＶＡＤＩＮ（Ｒ）ＪＦＣ８００％（Ｃ
ＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）は、９〜１０個のオキシエチレン
基を有する医薬的に許容できるｔｅｒｔ．オクチル−フ
ェニル−ポリオキシエチレン−エーテルである。Ｄｉｐ
ｈａｓｏｌ（Ｒ）３８７３（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）及
び同一のＳｅｒｍｕｌ（Ｒ）ＥＡ１８８（ＳＥＲＶＯ）
は、それぞれ５０％の次の式の化合物から成る組合せの
エマルゲーターである：

【化２２】

【００６８】テンシド５０８（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）
は、下記式のエマルゲーターである：

【化２３】

【００６９】Ｔｉｎｏｖｅｔｉｎ（Ｒ）ＪＵ（ＣＩＢＡ
−ＧＥＩＧＹ）は、ヒドロキシビスフェニル−１０−エ
トキシ−リン酸エステルであり；Ｚｅｒｏｓｔａｔ
（Ｒ）ＡＴ（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）は、ブチル−モノ
−４−エトキシ−リン酸エステルであり；Ｚｅｒｏｓｔ
ａｔ（Ｒ）（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ）は下記式のエマル
ゲーターである：

【化２４】

【００７０】Ｓｏｐｒｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＦＬ（Ｒｈｏｎ
ｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）は、下記式のトリスチリルフェノ
ール−ポリオキシエチレン１８−リン酸エステルであ
る：

【化２５】

【００７１】ｂ）０．５〜３０重量％の１又は複数の治
療又は化粧剤、１〜４０重量％の１又は複数の式（Ｉ）
〜（VII ）の本発明のビオテンシドエステル、０〜４５
重量％のベタイン化合物、すなわち下記式：

【化２６】 〔式中、Ｍｅ〔＋〕は水素、アルカリ及びアルカリ土類
原子を表わし、そしてＲ _x はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル又はＣ
₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル基を表わす〕で表わされる中性、塩
−及び無水イミダゾール誘導体、特定の例として、製品
Ａｍｐｈｏｎｙｌ（Ｒ）ＣＡＡ（Ｏｒａｎｉｅｎｂｕｒ
ｇｅｒ Ｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ Ａ．Ｇ．）〔ココナ
ッツ脂肪酸に基づいて生成されるイミダゾール誘導体〕
を挙げることができる。

【００７２】ｃ）１０重量％の油状抗腫瘍剤、たとえば
前記で列挙されたものから選択された化合物、たとえば
１０−ウンデセニル−エルゴカルシフェリル−エステ
ル、２０重量％の式（Ｉ）〜（VII ）の本発明のビオテ
ンシドエステル、３５重量％のＩｎｖａｄｉｎ（Ｒ）Ｊ
ＦＣ８００％、３５重量％のＤｉｐｈａｓｏｌ（Ｒ）３
８７３。

【００７３】ｄ）５重量％の結晶性抗腫瘍剤、たとえば
前記で列挙されたものから選択された化合物、たとえば
１０−ウンデセニル−エルゴカルシフェリル−エステ
ル、１５重量％の式（Ｉ）〜（VII ）の本発明のビオテ
ンシドエステル、４０重量％のＩｎｖａｄｉｎ（Ｒ）Ｊ
ＦＣ８００％、４０重量％のＳｏｐｒｏｐｈｏｒ（Ｒ）
ＦＬ又はＡｍｐｈｏｎｙｌ（Ｒ）Ｃ−ＡＡ。 試験濃縮物の異なった組成物による比較アッセイ： 基本原料：１０重量％のコレカルシオール−１０−ウン
デセノエート（Ｃ １１：１−Ｄ₃ ）、１０重量％のウ
ンデセニル シトロネリルエステル（Ｃ １１：１−シ
トロネリルエステル）、８０重量％のテンシド混合物Ｎ
ｏ．１〜８。

【００７４】Ｐｙ６−細胞（ウィルス形質転換されたマ
ウス−線維芽細胞）によるインビトロでの水性マイクロ
−及びマクロエマルジョン〔１：１０００（＝１０００
ppm の活性物質含有量）〕の試験： 下記のものを含む濃縮物： 表面張力 （プレート法） Ｎｏ．１ ５０：５０ Ｉｎｖａｄｉｎ ３３．８mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ｓｏｐｒｏｐｈｏｒ ＦＬ Ｎｏ．２ ６０：４０ Ｉｎｖａｄｉｎ ３０．６mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ａｍｐｈｏｎｙｌ ＣＡＡ Ｎｏ．３ ５０：５０ Ｉｎｖａｄｉｎ ３１．６mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ｄｉｐｈａｓｏｌ ３８７３ Ｎｏ．４ １００％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ ３６．９mN／ｍ Ｎｏ．５ ５０：５０ Ｉｎｖａｄｉｎ ３１．７mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ｇｌｕｃａｔｅ ＳＳ Ｎｏ．６ ５０：５０ Ｉｎｖａｄｉｎ ２８．３mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ｐｈｏｓａｌ ７５ＳＡ Ｎｏ．７ ５０：５０ Ｉｎｖａｄｉｎ ３２．６mN／ｍ ＪＦＣ８００％／Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ８０ Ｎｏ．８ １００％ Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎ ＰＭＰ９ ３１．７mN／ｍ Ｐｙ６−細胞に対する細胞毒性：最高活性の希釈度１：

【００７５】

【表１】

【００７６】″複数単位″の形で本発明のＭＡＲＩＧＥ
ＮＯＬ（Ｒ）濃縮物を含む全身性製剤の医薬製品の例： ａ）顆粒化（顆粒及びペレット） Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（Ｒ）９０ＳＨ−４０００ ９０．０ｇ （Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ） Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ−１０１ ８０．３ｇ 本発明のＭＡＲＩＧＥＮＯＬ（Ｒ）−濃縮物 １３９．４ｇ Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００ ８０．３ｇ ──────── Σ ３９０．０ｇ １１０ｇのエタノールの添加、粉砕、１８〜４２メッシ
ュスクリーン上で篩分け、４０℃で２４時間の乾燥を伴
っての、高速度ミキサー又は流動層における顆粒化。

【００７７】ｂ）ＡＱＯＡＴ（Ｒ）ＡＳ−ＨＧ（Ｓｈｉ
ｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）及びタルクを用いて
の流動層におけるＭＳＲ−及び持効性コーチング： ｃ）最終顆粒又はマイクロペレットの組成： コア材料 ４４重量％ 本発明のＭＡＲＩＧＥＮＯＬ（Ｒ）−濃縮物 ２５重量％ 腸コーチング ３１重量％ ──────── Σ １００重量％ Ｎ．Ｂ． ａ）のペレット又は顆粒をまた、ＡＱＯＡＴ
（Ｒ）（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ又はＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｎ）
から製造され、アセトン／エタノール（１：１）により
密封され、そして従って、pH調節及び持効性の機能を行
なうことができるカプセル中に、続いてのコーチングを
伴わないで充填する。この新規投与形は、それらの高め
られた安定性のために本発明の濃縮物のために好まし
い。 Ｎ．Ｂ．：ＭＡＲＩＧＥＮＯＬ（Ｒ）は、ＭＡＲＩＧＥ
Ｎ Ｓ．Ａ．，ＲＩＥＨＥＮの登録商標（ＴＭ）であ
る。

【００７８】本発明のＭＡＲＩＧＥＮＯＬ（Ｒ）−濃縮
物により生成された、マイクロエマルジョンにおけるミ
セルの流体力学的半径の測定： 次の本発明の濃縮物を、１：１０００の比で蒸留水によ
り希釈した（活性物質の含有量に基づいて計算され
た）： ａ）１０重量％の１０−ウンデセニル酸エルゴカルシフ
ェリルエステル、２０重量％のアゼライン酸ビスシトロ
ネリルエステル、３５重量％のＩｎｖａｄｉｎ（Ｒ）Ｊ
ＦＣ ８００％、３５重量％のＤｉｐｈａｓｏｌ（Ｒ）
３８７３。

【００７９】ｂ）５重量％の１０−ウンデセニル酸エル
ゴステリルエステル、１５重量％の１０−ウンデセニル
酸フィチルエステル、４０重量％のＩｎｖａｄｉｎ
（Ｒ）ＪＦＣ ８００％、４０重量％のＤｉｐｈａｓｏ
ｌ（Ｒ）３８７３。 Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆｔｈｅ Ｓｗｉｓｓ Ｆｅｄｅｒａ
ｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
（Ｅ．Ｔ．Ｈ．），Ｚｕｅｒｉｃｈ（Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．
Ｐｉｅｒｌｕｉｇｉ ＬＵＩＳＩ ａｎｄ Ｐｒｏｆ．
Ｄｒ．Ｐｅｔｅｒ ＳＣＨＵＲＴＥＮＢＥＲＧＥＲ）
で、前記生成されたマイクロエマルジョンを、超感受性
光分散測定にゆだねた。その結果は、試験されたマイク
ロエマルジョンに形成されたミセルの流体力学的半径は
１〜１．２μｍであることを示した。

【００８０】本発明のテルペンエステルを溶媒として含
む濃縮物の高められた生物利用性／治療効能を示す例： Ｐｙ６−細胞（ポリオーマー形質転換３Ｔ３−マウス細胞：線維芽細胞）に対 する細胞毒性： 最高の細胞毒性希釈度 ２４時間の実験 ４８時間の実験 β−エストラジオール １：３２７′６８０ １：６５５′３６０ −濃縮物１） Ｎ．Ｂ．： １）下記成分により形成される濃縮物：３．２重量％の
β−エストラジオール〔１，３，５−エストラジオール
−３，１７β−ジオール〕、３２．２重量％のフマル酸
フィチル−ジエステル、６４．５重量％のＩｎｖａｄｉ
ｎ ＪＦＣ ８００％。 最高の細胞毒性希釈度 ２４時間の実験 ４８時間の実験 ＤＭＳＯにより希釈された Ｃ１１：１−Ｄ₃ −濃縮物 １：２′５６０ １：２′５６０ 水により希釈された Ｃ１１：１−Ｄ₃ −濃縮物２） １：５１２′０００ １：５１２′０００ Ｎ．Ｂ．： ２）下記成分を含む濃縮物：１０重量％の活性物質とし
てのウンデセニル酸コレカルシフェリルエステル、４５
重量％のアゼライン酸フィチル−ジエステル、４５重量
％のＩｎｖａｄｉｎ ＪＦＣ ８００％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コンラド ハー．オイグスター スイス国，ツェーハー−8304 バーリセレ ン，ヘレンギートリシュトラーセ 18 (72)発明者 バルター ハルデマン スイス国，ツェーハー−4102 ビンニンゲ ン，ツァイゲルベーク 23 (72)発明者 ジョルジョ リバラ イタリア国，イ−10126 トリノ，コルソ ブラマンテ，88，レ モリネッテ，オス ペダール マジョーレ サン ジョバンニ バッティスタ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）〜（VII ）： 【化１】 〔式中：Ｒ₁ は、３，７−ジメチル−６−オクテニル、
   （β−ロジニル）〔シトロネリル〕；（Ｅ）−３，７−
   ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル〔ゲラニ
   ル〕；３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデ
   カトリエン−１−イル〔ファルネシル〕；３，７，１
   １，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−イル
   〔フィチル〕又は３，７，１１，１５−テトラメチル−
   １−ヘキサデセン−３−イル〔イソフィチル〕を表わ
   し；Ｒ₂ は、水素、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、
   ３，７−ジメチル−６−オクテニル、（Ｅ）−３，７−
   ジメチル−２，６−オクタジエン−１−イル；３，７，
   １１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１
   −イル；３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキ
   サデセン−１−イル又は３，７，１１，１５−テトラメ
   チル−１−ヘキサデセン−３−イルを表わし；ｍは１〜
   １８の数であり；Ｒ₃ は水素又はメチルを表わし；Ｒ₅
   はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル又はア
   ルカポリエン基を表わし；ｎ，ｏ，ｐは１，２，３，４
   又は５の数であり；そしてＲ₄ は下記式： 【化２】 で表わされる基の１つを表わす〕で表わされるビオテン
   シドエステル。
2. 【請求項２】 前記式（Ｉ）〜（VII ）において、Ｒ₁
   がシトロネリル、ゲラニル、ファルネシル、フィチル又
   はイソフィチルを表わし、Ｒ₂ が塩素、メチル、シトロ
   ネリル、ゲラニル、ファルネシル、フィチル又はイソフ
   ィチルを表わし、Ｒ₃ が水素を表わし、Ｒ₅ がＣ₈ 〜Ｃ
   ₂₂アルキル基又はＣ₈ 〜Ｃ₂₂アルケニル及びアルカポリ
   エン基をそれぞれ表わし、ｎ及びｏが１又は２の数であ
   り、ｐは１の数であり、そしてＲ₄ が下記式： 【化３】 で表わされる基の１つを表わす請求項１記載のビオテン
   シドエステル。
3. 【請求項３】 琥珀酸ビス−フィチルエステル；マロン
   酸ビス−フィチルエステル；グルタル酸ビス−フィチル
   エステル；フマル酸ビス−フィチルエステル；アジピン
   酸ビス−フィチルエステル；ピメリン酸ビス−フィチル
   エステル；スベリン酸ビス−フィチルエステル；アゼラ
   イン酸−フィチルエステル；セバシン酸ビス−フィチル
   エステル；グルタル酸ビス−シトロネリルエステル；フ
   マル酸ビス−シトロネリルエステル；アゼライン酸ビス
   −シトロネリルエステル；セバシン酸ビス−シトロネリ
   ルエステル；すべてのトランスレチノイン酸シトロネリ
   ルエステル；すべてのトランスレチノイン酸ゲラニンエ
   ステル；すべてのトランスレチノイン酸ファルネシルエ
   ステル；すべてのトランスレチノイン酸フィチルエステ
   ル；アザフリン−フィチルエステル；クロトニル−フィ
   トレート；バレリル−フィトレート；ピバロイル−フィ
   トレート；カプロイル−フィトレート；ペラルゴニル−
   フィトレート；１０−ウンデセノイル−フィトレート；
   トランス−２−ドデセニル−フィトレート；ラウリル−
   フィトレート；パルミトイルフィトレート；エライジン
   酸フィトレート；リノール酸フィトレート；リノレン酸
   フィトレート；琥珀酸エチル−フィチル−ジエステル；
   琥珀酸メチル−フィチル−ジエステル；グルタル酸メチ
   ル−フィチル−ジエステル；グルタル酸メチル−フィチ
   ル−ジエステル；アゼライン酸メチル−フィチル−ジエ
   ステル；及びセバシン酸メチル−フィチル−ジエステル
   の化合物の１種である請求項２記載のビオテンシドエス
   テル。
4. 【請求項４】 請求項１記載のビオテンシドエステルの
   製造方法であって、塩素化剤又は臭素化剤により、下記
   一般式（ＸＩ）〜（ＸVII ）： 【化４】 〔式中、ｍは１，２，３，４又は５の数であり；Ｒ₃ は
   水素又はメチルを表わし；Ｒ₅ はＣ₁ 〜Ｃ₃₂アルキル又
   はＣ₂ 〜Ｃ₃₂アルケニル又はアルカポリエン基を表わ
   し；ｎ，ｏ及びｐは１，２，３，４又は５の数であり；
   そしてＲ₄ は下記式： 【化５】 で表わされる基の１つを表わす〕で表わされる化合物の
   クロリド又はブロミドを形成し、そして続いて、４０〜
   １２０℃の温度で及び触媒の存在下で、中性溶媒中にお
   いてシトロネロール、ゲラニオール、ファルネソール、
   フィトール又はイソフィトールと反応せしめることを含
   んで成る方法。
5. 【請求項５】 ハイドロトロピック剤又はコエマルゲー
   ターとして、０．００１〜５０重量％の請求項１記載の
   式（Ｉ）〜（VII ）のビオテンシドエステル及びそのよ
   うなエステルの混合物の１種、並びに０．００１〜３０
   重量％の１又は複数の治療剤又は化粧剤、０．００１〜
   ９０重量％の医薬的に許容できるテンシド又はテンシド
   混合物、１０重量％までのビタミン又はプロビタミン、
   １０重量％までの遊離脂肪酸及び／又は従来の賦形剤及
   び／又は希釈を用いることによって配合される自発的分
   散性濃縮物。
6. 【請求項６】 ハイドロピック剤又はコエマルゲーター
   として、１０〜５０重量％の請求項１記載の式（Ｉ）〜
   （VII ）のビオテンシドエステル及びそのようなエステ
   ルの混合物の１種、並びに０．５〜３０重量％の１又は
   複数の治療剤又は化粧剤、４５重量％までのリン酸エス
   テルテンシド又は下記式： 【化６】 〔式中、Ｍｅ〔＋〕は水素、アルカリ及びアルカリ土類
   原子を表わし、そしてＲ _x はＣ₁ 〜Ｃ₃₂のアルキル又は
   Ｃ₂ 〜Ｃ₃₂のアルケニル基を表わす〕で表わされるテン
   シド、又は多官能グルコース誘導体、及び４５重量％ま
   での医療的に許容できる、９〜１０個のオキシエチレン
   基を有するｔｅｒｔ．オクチルフェニルポリオキシエチ
   レンエーテルを用いることによって配合される請求項５
   記載の自発的分散性濃縮物。
7. 【請求項７】 ハイドロピック剤又はコエマルゲーター
   として、２０重量％の請求項１記載の式（Ｉ）〜（VII
   ）のビオテンシドエステル及びそのようなエステルの
   混合物、並びに１０重量％の油状粘稠度の抗腫瘍剤、３
   ５重量％の医療的に許容できる、９〜１０個のオキシエ
   チレン基を有するｔｅｒｔ．オクチルフェニルポリオキ
   シエチレンエーテル及び３５重量％のリン酸エステルテ
   ンシド又は下記式： 【化７】 〔式中、Ｍｅ〔＋〕は水素、アルカリ及びアルカリ土類
   原子を表わし、そしてＲ _x がＣ₁ 〜Ｃ₃₂のアルキル又は
   Ｃ₂ 〜Ｃ₃₂のアルケニル基を表わす〕で表わされる両
   性、無水イミダゾール誘導体、又は多官能価グルコース
   誘導体を用いることによって配合される請求項５記載の
   自発的分散性濃縮物。
8. 【請求項８】 ハイドロトロピック剤又はコエマルゲー
   ターとして、１５重量％の請求項１記載の式（Ｉ）〜
   （VII ）のビオテンシドエステル及びそのようなエステ
   ルの混合物、並びに０．５〜３０重量％の１又は複数の
   治療剤又は化粧剤、４０重量％までの医療的に許容でき
   る、９〜１０個のオキシエチレン基を有するｔｅｒｔ．
   オクチルフェニルポリオキシエチレンエーテル及び４０
   重量％までのリン酸エステルテンシドを用いることによ
   って配合される請求項５記載の自発的分散性濃縮物。
9. 【請求項９】 １〜９５重量％の請求項６記載の自発的
   分散性濃縮物及び１０重量％までの医薬的に許容できる
   賦形剤、溶媒又は安定剤を含み、そしてマイクロペレッ
   ト、顆粒、糖衣錠、坐剤、アンプル又はカプセルとして
   単位用量形で配合される全身性治療用製剤。